中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)在老年性癡呆發(fā)病機制中的作用

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)在老年性癡呆發(fā)病機制中的作用【關鍵詞】 中樞神經(jīng) 1989年Khachaturian1提出老年性癡呆和腦老化的胞內(nèi)鈣（Ca 2+ i）平衡自體失衡假說，認為神經(jīng)細胞內(nèi)的生理鈣濃度是維持其正常功能所必須的，但Ca2+i的持續(xù)升高會導致神經(jīng)元損害，為老年性癡呆的退行性變提供了最后共同通路（Final common pathway），近年來這方面的研究正成為熱點。1 Ca2+ 的生理功能和Ca2+i穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)鈣離子參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的損傷、修復和神經(jīng)元的興奮性，還與神經(jīng)元的代謝活動有關，神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+的水平受到配體門控鈣通道和電壓門控性鈣通道、能量依賴型鈣泵、鈣結(jié)合蛋白、線粒

2、體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫以及3Na + /Ca2+交換系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。細胞內(nèi)鈣離子濃度的持續(xù)升高會導致（1）激活鈣依賴性中性蛋白酶，如降解神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的Calpain;（2）激活磷脂酶A2，引起脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生氧自由基，造成細胞膜完整性的破壞;（3）激活Ca2+-CaM依賴性蛋白激酶，使突觸前突觸蛋白磷酸化，引起興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放;（4）激活核酸內(nèi)切酶，引起DNA降解，導致細胞的凋亡;（5）抑制線粒體的呼吸作用，導致能量代謝的障礙;（6）鈣的代謝失衡直接或間接的影響神經(jīng)長時辰突觸增強（LTP）使神經(jīng)元的可塑性降低，出現(xiàn)記憶障礙2，3。2 老年性癡呆、神經(jīng)細胞鈣超載與谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒作用衰老是老年性

3、癡呆發(fā)生的一個主要危險因素，老年性癡呆的發(fā)病率與年齡呈明顯的正相關。腦老化伴隨著神經(jīng)細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的失調(diào)和鈣調(diào)節(jié)能力的降低，隨著年齡的增加Ca2+i呈漸進性增加3。葡萄糖的轉(zhuǎn)運和利用以及線粒體的結(jié)構(gòu)成分和代謝隨著年齡的增長而降低，在老年性癡呆患者中降低更顯著。老年性癡呆患者大腦顳葉、頂葉和額葉相應皮層的區(qū)域性血流量和葡萄糖代謝降低。在無癥狀的家族性老年性癡呆譜系的高危人群中也發(fā)現(xiàn)了葡萄糖代謝的障礙，這表明葡萄糖代謝障礙是可能老年性癡呆的早期信號3，4。谷氨酸能激活神經(jīng)組織的蛋白激酶C（PKC），而皮層之間的聯(lián)絡纖維和海馬的主要投射纖維（均屬谷氨酸能神經(jīng)元）則是老年性癡呆患者腦內(nèi)的易損部位，老年性

4、癡呆患者的神經(jīng)細胞的變性過程與其對谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性的敏感性增加有關。谷氨酸還可通過受體門控通道或激活磷酸肌醇環(huán)路，促進鈣離子內(nèi)流，進而激活鈣依賴性的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，使 Tau蛋白產(chǎn)生類似老年性癡呆中 NFTs的聚合物。雖然老年性癡呆患者腦內(nèi)，谷氨酸水平明顯降低，但輕型老年性癡呆患者腦脊液中谷氨酸則明顯升高，這提示谷氨酸升高可能是引起早期老年性癡呆的誘因之一，而后期腦內(nèi)谷氨酸水平的降低可能是谷氨酸能神經(jīng)元繼發(fā)性損害的結(jié)果。3 -淀粉樣蛋白與Ca2+ i神經(jīng)元是腦中主要的表達淀粉樣蛋白前體（APP）的部位，APP基因經(jīng)不同的剪接可有不同的產(chǎn)物，在人體內(nèi)主要表達hApp695和hApp751，其

5、功能是內(nèi)源性的神經(jīng)興奮保護劑，Masliah5等報道hAPP可以部分通過蛋白激酶A和PKC的介導增加膠質(zhì)細胞對谷氨酸/精氨酸的再攝取，從而在防止興奮性氨基酸毒性和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等方面起重要的作用。正常情況下，APP經(jīng)-分泌酶作用而釋放分泌型（sAPP），sAPP具有降低Ca2+ i，調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進突觸的生長和保護神經(jīng)細胞的功能，F(xiàn)urukawa6的研究表明sAPP可以通過蛋白源程序酶G對NMDA受體的磷酸化作用來調(diào)節(jié)NMDA受體活性。Barger等7的報道將ApoE3與sAPP共同培養(yǎng)后，可以降低培養(yǎng)的海馬神經(jīng)細胞的靜息Ca2+ i水平，其機制主要是二者形成了異源復合體。此外，A可以使毒

6、蕈堿受體與G蛋白脫偶聯(lián)，導致磷脂酰肌醇的積聚和細胞內(nèi)鈣的釋放，自由基清除劑及其他可降低Ca2+ i的因素降低A的毒性，氧化作用可促進A的聚合，在ApoE4的作用下A可發(fā)生淀粉樣沉積8。4 細胞內(nèi)超載激活 Calpain破壞細胞結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)Calpain是鈣離子激活的鈣離子依賴性半胱氨酸中性蛋白酶（Ca2+-activated neural protease，CANP）。在細胞內(nèi)以無活性的形式存在，有鈣離子時釋放部分肽段而活化。在生理條件下，Calpain通過作用于膜-細胞骨架而調(diào)控重要的信號通路;在異常高的鈣離子水平時Calpain則具有強烈的破壞作用，可將細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)迅速水解。在老年性癡呆患

7、者的額葉新皮質(zhì)中Calpain的活性是對照組（Huntingtons?。┑?倍，提示Calpain的蛋白水解活性可能與老年性癡呆早期的特征病理改變皮層突觸連接的減少有關。Calpastation是一種內(nèi)源性鈣蛋白酶抑制蛋白，它可以抑制Calpain的活性。在免疫定量分析發(fā)現(xiàn)老年性癡呆患 者額葉的皮層的Calpain活性顯著增加，在神經(jīng)纖維纏結(jié)中的Calpain增高，而大腦皮層中的Calpastation水平則明顯下降，表明Calpain的活性變化與老年性癡呆的病理改變密切相關。5 鈣超載對老年性癡呆中細胞凋亡的調(diào)控細胞凋亡是一種程序性的細胞死亡過程，鈣離子可通過活化核酸內(nèi)切酶、激活Ca2+-C

8、aM依賴性蛋白激酶，參與多種凋亡基因的調(diào)控，老年性癡呆神經(jīng)元的喪失可能與凋亡有關，A則通過促進線粒體活性氧的產(chǎn)生和線粒體膜的去極化誘發(fā)凋亡9。老年性癡呆的神經(jīng)細胞的凋亡中抑制凋亡的基因主要是Bcl-2、Bcl-x基因，而誘導凋亡的基因主要有Bsx、Bak、Fas等。參考文獻1 Akase-E，Alkon-DL，Disterhoft-JF.hippocampal lesions impair memory of short-delay condi- tioned eye blink in rabbits.Behav-Neurosci，1989，103（5）:935-943.3 Wallace-D

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