經(jīng)顱超聲溶栓療法研究進展

1、經(jīng)顱超聲溶栓療法研究進展    缺血性腦血管疾病亦稱缺血性腦卒中(ischemic stroke)或腦梗死(cerebralinfarction)，占腦卒中的85主要病因有動脈粥樣硬化血栓形成(atherothrombosis，占50)，心源性栓塞(cardiceIIrbdism，占25)和微細血管硬化(microatheroma)或脂透明膜病(1ipohyalinosis)等因素所致的血管阻塞(占25)，其本質(zhì)是血栓形成    抗血栓治療包括抗血小板療法，抗凝療法和溶栓療法，溶栓療法通過靜脈注射或介入方法給予溶栓藥物，是臨床上常用治

2、療手段，利用超聲波以溶解血栓或加強溶栓藥物的作用，經(jīng)過多年的研究，已取得可喜成果，可望成為腦血管疾患溶栓療法中的新方法。讓臨床醫(yī)生有更多的選擇    1979年Stumpff等報告【1】，以頻率2025kHz和強度高達20 w/cm2的超聲，通過導(dǎo)線振動可使血塊機械性溶解1989年Kudo報告【2】以犬股動脈血栓模型進行實驗研究。經(jīng)皮在血栓局部給予超聲(200kHz)，同時注射重組組織型纖溶酶原活化素(rt-PA)，結(jié)果，股動脈恢復(fù)血液再灌注時間明顯縮短，說明超聲能穿透皮膚，增強rt-PA的溶栓作用    20世紀90年代以來，研究工

3、作者對超聲的應(yīng)用，從不同角度進行了探索，如超聲如何溶解血栓?超聲能否穿透顱骨？治療性超聲頻率和強度該用多大才算合適?超聲對人體組織有哪些危害等等本文擬就這些問題的研究進展進行綜述1、超聲溶栓機制    1990年Hong等【4】實驗證實超聲能使血塊溶解作用機制除機械效應(yīng)和空化作用外，還與纖溶作用有關(guān)，他們的實驗結(jié)果表明超聲加鏈激酶能使D二聚體增加816倍1998年。Akiyama等【5】實驗證明，超聲能使纖維蛋白分解產(chǎn)物-D二聚體增加，即可引起纖溶作用增強1990年。Rosenschein等【6】實驗證實超聲可以消除動脈粥樣斑塊和血栓，作用機制可能與超聲的機械作用

4、和空化作用有關(guān)：1997年他們又認為超聲能選擇性溶解血栓中纖維蛋白【7】1993年Blinc等【8】認為超聲有增強溶栓藥物的作用，是由于超聲的空化作用加速了溶栓藥物傳運2000年E-verbach等【9】實驗證實超聲溶栓機制與空化作用有關(guān)最新的研究報告中，Nedemann等(2002) 【11】實驗證明，低頻超聲有溶栓作用，即非酶性溶栓作用(nonenz'ymatic thrombolysis)，亦有加強rt-PA的溶栓作用。他們認為超聲與rt-PA是相加作用而不是協(xié)同作用。    超聲波能溶解血塊(血栓)的作用機制為何?尚未完全闡明，一直是學(xué)者們研究的焦

5、點，有的論點已經(jīng)肯定，有的尚有爭議可歸納為以下幾點【3-11，23，24】：空化作用(cavitation)；微流作用(microstreamiIlg)；機械效應(yīng)：熱效應(yīng)：聲化學(xué)反應(yīng)(sonochemicalreaction)；超聲透入作用(sonophresis)；增強纖溶活性或增強纖溶藥物效應(yīng)：縮短血流再灌注時間和逆轉(zhuǎn)酸中毒2、超聲能穿透顱骨進入腦組織    以往的研究認為：超聲不能穿透顱骨，若要進行腦部超聲治療，必須先摘除一片顱骨，使超聲探頭直接接觸腦組織，超聲才能進入腦組織，因此限制了治療性超聲對腦部疾病的應(yīng)用近年來的研究否定了這一概念認為超聲可穿透顱骨進

6、入腦組織    1998年，Hynynen等【12】以0.559MHz超聲對動物(兔)進行的實驗證實，超聲能穿透完整的顱骨，他們認為經(jīng)顱骨進行超聲治療是可行的。不需要摘除一片顱骨Akiyama等引利用尸檢取下的人顳骨作實驗。實驗在去空氣的水中進行，在距顳骨5.5cm處放置超聲功率測量儀，測定超聲穿透顳骨的情況，結(jié)果，證實低頻超聲能穿透顱骨，比高頻超聲增強4倍，增強鏈激酶溶栓作用，比單用鏈激酶者增加l 40。    2000年。SPcngos等【13】在流動式模型中以1 MHz、0.5 w/cm2超聲進行實驗，脈沖超聲通過一塊人顳骨，向

7、盛有人血栓的聚乙烯管道發(fā)射，整個實驗系統(tǒng)置于0.05 M Tris，0.1 M NaCI，0.005MEDTA緩沖液中，溫度37，壓力40cm H2O，超聲發(fā)生器距離血栓40mm。結(jié)果超聲能加速再灌注，縮短管道再通時間，30min內(nèi)，rt-PA加超聲者再通率為90l00，而單用rt-PA者只有30作者指出。超聲能穿透顱骨，增強rt-PA的溶栓作用，有助于急性腦卒中的溶栓治療。    2002年。Ishlbashi等【22】報告，以家兔股動脈血栓形成作為動物模型進行研究，觀察超聲能否增加血管再通后血流以凝血酶使股動脈形成穩(wěn)定的血栓以后，靜脈注射rt-PA，再通過一片

8、顳骨向血栓部位照射超聲(490kHz，0.13 w/cm2，n=9，結(jié)果，血管再通率66.7，單用tPA組(n=12)為16.7，加用超聲的血管再通率明顯高于對照組(P=0.03)。表明低頻低強度超聲能穿透顱骨，使血管再通，血流增加。3、關(guān)于超聲頻率和強度    文獻報道：有溶栓作用的超聲頻率是20kHz7.5 MHz，而產(chǎn)生負聲壓(negative acoustic pressure)和空化作用的超聲頻率范圍是20200kHz早年的研究報告，超聲頻率都在500kHz以上，但其穿透性很小。產(chǎn)熱卻很高，因此難以應(yīng)用于臨床近年來的研究認為。低頻超聲因其組織吸收超聲的熱

9、效應(yīng)小、能較好地穿透骨與組織。有利于超聲外用經(jīng)顱骨進行溶栓治療    1993年HarPaz等【14】實驗證實，0.5MHz、8 w/cm2的超聲持續(xù)波有增強rt-PA誘導(dǎo)的溶栓作用和加速再灌注的作用。    1994年Clsson等【3】實驗證實，超聲能使血栓所致的血管阻塞實驗?zāi)Ｐ偷脑俟嘧r間縮短：l MHz(1 w/cm2)超聲縮短49，170kHz(0.5 w/cm2)縮短65，表明超聲增強溶栓作用，低頻低強度超聲明顯高于高頻高強度超聲。   1998年suchkova等【15】報告，超聲頻率40kHz的溶栓

10、作用比1MHz大。同時產(chǎn)熱少而穿透性好2000年，該作者【18】以超聲40kHz 、0.75 w/cm2一對家兔股動脈血栓模型進行實驗，結(jié)果，加用超聲顯示其明顯改善血流再灌注和逆轉(zhuǎn)酸中毒的作用；而骨表面因熱效應(yīng)溫度升高<2，不足以引起不良的臨床后果，對血管內(nèi)皮的影響也是可逆的再次證明低頻低強度超聲增強溶栓效果大而副作用小。顳骨時低頻超聲(33.3kHz)減弱最?。杭佑贸暤娜芩ㄗ饔妹黠@強于單用rt-PA，作者認為低額超聲能經(jīng)顱骨照射，可望增強中風(fēng)患者溶栓療法的效果    2000年。Dhond等【18】以20KHz、36 w/cm2的超聲照射生理鹽水中的新鮮

11、人血凝塊6min，結(jié)果，血栓溶解率：生理鹽水：18.5±4：單用超聲：22.2±5：單用鏈激酶：219±4；鏈激酶加超聲：32.2±8從而證實，低頻超聲有明顯的溶栓作用。單用超聲的效果強于單用鏈繳酶，也表明超聲能增強鏈激酶的溶栓作用。目前。為減少超聲治療所致的不良反應(yīng)，有關(guān)研究多采用低頻和低強度超聲。2002年，Nedelmann等【11】觀察低頻(20kHz)超聲持續(xù)波在不同強度(0.151.2 w/cm2)和不同作用時間(5 min、10 min、20 min)對新形成的人血血塊的溶栓作用，同時觀察并用rt-PA時對溶栓作用的影響，實驗在流動式模型中

12、進行，該模型置于去空氣的37磷酸鈉緩沖液中，超聲探頭與血塊的距離為3cm不論超聲作用時間長短，血塊在各組實驗中留置的時間為20min結(jié)果，與對照組相比，單用超聲組的溶栓作用明顯增強，0.15 w/cm2，10min時，增強作用有統(tǒng)計學(xué)意義(P=002)。血塊失重與超聲強度和作用時間有明顯的相關(guān)關(guān)系1.2 w/cm2時1 0個血塊中有8個在1 0min內(nèi)完全溶解與單用rt-PA或超聲相比，超聲并用rt-PA者溶栓作用增強最顯著(P=00001)，對新鮮血栓的作用更強作者認為單用低頻超聲不加溶栓藥物即可產(chǎn)生溶栓作用；本研究未發(fā)現(xiàn)在流動裝置中溫度升高。只在停止流動時，血栓在20kHz 0.5 w/c

13、m2超聲中暴露10min，溫度才升高1.7當(dāng)腦血流灌注時，可認為是附加的冷卻效應(yīng)，體內(nèi)的溫度升高是不明顯的。    2002年，Suchkova等【19】通過動物實驗證明，溶栓效果最好而產(chǎn)熱副反應(yīng)最小的超聲頻率是，27100kHz(聲強為I w/cm2同時穿透性較好，作者認為超聲溶栓用于臨床是有用的。4、超聲治療的不良反應(yīng)4.1  熱效應(yīng)所致組織損傷：超聲的熱效應(yīng)與其頻率大小成正比，即頻率越高產(chǎn)熱越多但由于應(yīng)用低頻、低強度超聲，產(chǎn)熱量低，加上局部恢復(fù)血流后的降溫作用，不必擔(dān)心這一副反應(yīng)的危害性【11】4.2  溶解的血塊碎片所致的不良后果199

14、3年Drobinski等【20】以19kHz超聲通過導(dǎo)線照射試管中的血凝塊，其中8個為無細胞性凝塊，8個為全血凝塊，凝塊年齡為1、3、7和15d，兩組凝塊中4個接受鏈激酶加超聲處理，4個單用超聲，結(jié)果，全部凝塊均在6min以內(nèi)(3min 15 SeC±1 min 35 see)溶解，96的裂塊直徑<10m。1以下的裂塊直徑>100m；大的裂塊只見于細胞性血凝塊中，都是易碎的HarPaz等【14】在實驗中，未發(fā)現(xiàn)肉眼可見到的碎片，光學(xué)顯微鏡檢查，亦未發(fā)現(xiàn)凝塊碎片、紅細胞堆積塊和纖維蛋白碎片4.3經(jīng)皮外用超聲對皮膚和軟組織的損傷  1998年Luo等【21】以動物模

15、型觀察超聲的溶栓作用和不良反應(yīng)新西蘭白兔15只，以電刺激使骼股動脈形成血栓，靜脈注射鏈激酶(20000Ukg)，再給予超聲照射超聲發(fā)生器附有制冷裝置，頻率37kHz，聲強可達160w距血栓部位4cm，每次照射15min：對照組不用超聲超聲照射1 5min后，若阻塞的血管未通。即再給照射，連續(xù)應(yīng)用4個15 min為止結(jié)果，皮膚溫度保持在2533，局部皮膚欺組織和動脈血管的組織學(xué)切片檢查未見損傷征象無肌酸激酶、乳酸脫氫酶增加和紅細胞、血小板減少表明無肌肉組織損傷和溶血經(jīng)反復(fù)血管造影檢查，未發(fā)現(xiàn)遠端血管栓溶征象，表明無血塊溶解碎片所致的不良后果Ishibashi等【22】的動物實驗發(fā)現(xiàn)，超聲照射再通

16、的血管壁無損傷，血栓周圍肌肉的溫度升高<35、 臨床應(yīng)用前景與展望已有的研究成果令人鼓舞，無論是實驗室或是動物模型研究；均已證明超聲應(yīng)用安全而有效，超聲溶栓療法的可行性是無可置疑的。    I 999年Gaul【23】認為：超聲溶栓療法可在以下幾個方面應(yīng)用：體外應(yīng)用超聲可支持藥物溶栓療法；血管內(nèi)應(yīng)用超聲可增強藥物溶栓作用；血管內(nèi)應(yīng)用超聲可溶解血管內(nèi)血凝塊；血管內(nèi)應(yīng)用超聲可清除動脈壁硬化斑塊，使管壁光滑。促進再通    Alcxandrov等【23】。2000年報告以rt-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中患者50例，其中大腦中動脈阻塞

17、30例頸內(nèi)動脈阻塞11例，基底動脈阻塞3例，多個動脈阻塞7例治療在經(jīng)顱Doppler超聲(TCD、頻率：2MHz儀監(jiān)護進行，rt-PA靜脈注射后45±20min的結(jié)果是血管完全再通者12例(30)，部分再通者16例(40)；早期迅速恢復(fù)者2024h的病情好轉(zhuǎn)，按NIHSS計分1 0分者40(未用TCD單用rt-PA者為27，給安慰劑者為12%)4分者62.5。作者認為療效是顯著的，療效的取得與超聲使rt-PA更多地接觸血塊表面促進其溶解有關(guān)2002年Alexandrov【25】報告，I期臨床試驗的結(jié)果是，近端大腦中動脈阻塞者，完全再通率為36，早期迅速恢復(fù)者為24，認為rt-PA與超聲有協(xié)同作用值得進一步研究    此外，心血管疾病采用超聲治療，不論是血管內(nèi)用或經(jīng)皮外用，已取得成