氟喹諾酮類藥物的藥動學和藥效學

1、氟喹諾酮類藥物的藥動學和藥效學陳雪華 何禮賢自第一個在1962年應用臨床以來，新的喹諾酮類藥物不斷被開發(fā)和應用于臨床，特別是在C-6位引進氟的氟喹諾酮類藥物諾氟沙星的問世，氟喹諾酮類的抗菌活性和抗菌譜有了很大提高，早期的氟喹諾酮類藥物如環(huán)丙沙星主要對革蘭陰性均有強大的抗菌活性，對陽性球菌則作用較差。但近5年來發(fā)現的新氟喹諾酮類藥物如左氧氟沙星（levofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）顯示出強大的抗革蘭陽性球菌和厭氧菌的活性，對肺炎鏈球菌包括青霉素耐藥肺炎鏈球菌和不典型病原體如肺炎衣原體和肺炎支原

2、體有強大的抗菌作用，同時保持了其良好的抗革蘭陰性菌活性，這些優(yōu)良特性使新氟喹諾酮類幾乎成為呼吸道感染的理想治療藥物?？垢腥净熕幬锏乃巹訉W（pharmacokinetics，PK）和藥效學（pharmacodynamics，PD）研究的深入，認識到預測抗感染藥物的療效已不僅僅單純從既往的藥動學參數和體外細菌的MIC來判斷，而是必須結合藥動學和藥效學的特性綜合判斷。即通過抗菌藥物的PK/PD參數來評價抗菌藥物的體內療效。而且新氟喹諾酮類藥物具有良好的藥動學特性，口服或靜脈給藥在組織中達到很高的濃度甚至超過血清濃度，一系列的研究也顯示新氟喹諾酮類具有很好的PK/PD指標，下面詳細介紹新氟喹諾酮類藥

3、物加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星和老的氟喹諾類藥物環(huán)丙沙星的藥動學和藥效學特點。另外一些老的氟喹諾酮類和有毒性問題的新氟喹諾酮類如克林沙星（clinafloxacin）、格雷沙星（grepafloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、和曲伐沙星（trovafloxacin）不做討論范圍。一、基本概念1. 藥動學和藥效學抗菌藥物的藥物動力學亦稱藥動學，指用動力學（kinetics）的原理與數學模式，定量描述與概括抗菌藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入體內的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和排

4、泄(Elimination)，即研究ADME過程中血藥濃度隨時間動態(tài)變化規(guī)律的學科?？咕幬锏男獎恿W，簡稱藥效學，是研究抗菌藥物的血清濃度和抗菌藥物在感染部位的抗微生物效果之間的關系的學科。2. 常用的藥動學和藥效學參數近十年來，有關抗感染藥物的藥動學和藥效學取得了很大的發(fā)展，有關PK/PD的概念逐漸被人們接受，為了統(tǒng)一概念便于交流，2002年在荷蘭奈梅根(Nijmegen)召開的國際抗感染藥理學會（ internation society of anti-infective pharmacology，ISAP）會議對PK/PD的術語作了統(tǒng)一規(guī)定。藥動學參數（如AUC、峰濃度）和微生物參數

5、（如MIC）之間的定量關系稱之為PK/PD指標。如圖1。1) 生物利用度（bioavailability）：系指藥物從某制劑吸收進全身血循環(huán)的速度和程度。通常通過測定藥物進入全身血循環(huán)的相對量用血藥濃度時間曲線下面積AUC0-或尿中排藥量表示吸收程度。2) 半減期（halflife，T1/2）：即指血藥濃度下降一半所需要的時間。3) MIC：（minimum inhibitory concentration）：最低抑菌濃度，即為能抑制細菌生長的最低的抗菌藥物濃度。4) MIC90：能抑制90%以上細菌生長的抗菌藥物濃度。5) AUC：24h內穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間曲線下的面積。即24hAUC或AUC

6、0-24，或AUC24。6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。7) Peak或Cmax ：血藥峰濃度，給藥后達到的最高血藥濃度。8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌藥物峰濃度和MIC的比值。9) PAE（post antibiotic effect）：抗生素后效應，即在去除抗菌藥物后，能夠抑制細菌生長的時間。10) sub MIC effect：亞抑菌濃度作用，即在抗菌藥物濃度小于MIC時，抗菌藥物對細菌的抑制作用。 圖1：PK/PD參數二、根據PK/PD的抗菌藥物分類根據抗菌藥物的藥效學原理，抗菌藥物分為濃度依賴性抗生素和時間依賴性抗生素。濃度依賴性抗生素其抗菌藥

7、物的作用決定于藥物的峰濃度(peak concentration)，其峰濃度和MIC比值越大，其抗菌作用越強，AUC/MIC和Peak/MIC是其主要的觀察指標，其代表品種有氟喹諾酮類和氨基糖苷類。時間依賴性抗生素其抗菌作用主要依賴于血清濃度超過MIC的時間，超過MIC時間越長，即TMIC越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的血清濃度。其代表類型是內酰胺類、萬古霉素和克林霉素。如表1。表1：抗菌藥物的PK/PD分類 時間依賴的抗菌藥物濃度依賴的抗菌藥物內酰胺類（beta-lactams）氨基糖苷類（aminoglycosides）大環(huán)內酯類(macrolides)氟喹諾酮類(fluoroquin

8、olones)克林霉素(clindamycin) 甲硝唑(metronidazole)糖肽類(glycopeptides) 酮內酯類(ketolides)噁唑烷酮類(oxazolidinones)  甘氨酰環(huán)素(glycylcycines)  三、氟喹諾酮類藥物的藥動學新氟喹諾酮類藥物單一劑量口服的藥動學參數如表2。1.吸收所有新氟喹諾酮類藥物口服吸收好，生物利用度大約在吉米沙星的70%和左氧氟沙星的99%之間?？诜昭杆?，在12h達到峰濃度。與食物一起攝入能使喹諾酮類的吸收延遲，但不影響新氟喹諾酮類的生物利用度和AUC值，因此并不要求要空腹服用。2.分布新氟喹諾酮類的分

9、布容積較大，在1.13.5L/kg之間，蛋白結合率在2060%。新氟喹諾酮類能很好地穿透肺泡巨噬細胞，支氣管粘膜、上皮襯液和唾液。組織和體液濃度常超過血清濃度。3.消除所有新氟喹諾酮類的半減期都超過環(huán)丙沙星，在6.9h12.1h，加替沙星和左氧氟沙星主要在腎臟排泄，在尿中排出原型的75以上。而吉米沙星和莫西沙星通過非腎主要為肝的途徑排泄，在腎功能損害的情況下，加替沙星和左氧氟沙星需調整劑量，在肝功能損傷情況下則不需調整劑量；而吉米沙星只有在腎功能嚴重損害的情況下需調整劑量(肌酐清除率29ml/min)。 大量的資料顯示新氟喹諾酮類的生物利用度和藥動學參數在老年人不受影響。左氧氟沙星在HIV病人

10、其代謝和正常人是相似的。表2 單一口服劑量的藥動學參數藥物劑量生物利用度（）Cmax（g/ml）AUC(mg/h/L)Tmax(h)T1/2(h)PB(%)環(huán)丙沙星500mg702.3010.11.23.530750mg703.0014.01.23.530加替沙星400mg963.8633.81.58.020吉米沙星320mg701.197.31.28.0600640mg702.2915.91.28.060左氧氟沙星500mg995.0848.01.76.9310750mg997.1382.01.76.931莫西沙星200mg861.1615.471.710480400mg863.3433.8

11、1.71048Tmax 為達峰時間，PB為蛋白結合率四、氟喹諾酮類的藥效學氟喹諾酮類的殺菌效果通過濃度依賴的方式和持續(xù)的抗生素后效應來體現。在動物體內和人的研究顯示藥效學24hAUC/ MIC參數和細菌清除率的相關性最好。Cmax/MIC與細菌清除率和預防耐藥性的產生也呈正相關。臨床數據顯示Cmax/MIC比在10:1以上和AUC24/MIC在100125在醫(yī)院獲得性銅綠假單胞菌下呼吸道感染中能達到最大的細菌清除率和預防耐藥。但在肺炎鏈球菌引起的社區(qū)獲得性呼吸道感染如慢性支氣管炎急性發(fā)作和社區(qū)獲得性肺炎的動物模型和臨床數據表明，游離藥物的AUC24/MIC25是細菌清除的界限。表3顯示的是氟喹

12、諾酮類單劑口服對肺炎鏈球菌的藥效學參數，用的是游離的藥物濃度AUC24和Cmax，不包括與蛋白結合的藥物濃度，因為抗菌藥物是通過游離的藥物起作用。所有的新氟喹諾酮類藥物（加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、和莫西沙星）對肺炎鏈球菌的游離AUC24/MIC均25（35133）；但環(huán)丙沙星（500mg BID）的游離AUC24/MIC僅為7（表3）。所有氟喹諾酮類中，包括環(huán)丙沙星對流感嗜血桿菌的游離AUC24/MIC均500(5001600)（表4），對莫他卡拉菌的游離AUC24/MIC250（250800）（表5）。所有新氟喹諾酮類對肺炎鏈球菌的游離Cmax/MIC3.6（3.616.7），但環(huán)丙沙

13、星（500mg BID）的游離Cmax/MIC僅為0.8；所有氟喹諾酮類，包括環(huán)丙沙星對流感嗜血桿菌的游離Cmax/MIC均57(57207)，對莫他卡拉菌的游離Cmax/MIC28（28103）。以上資料顯示新氟喹諾酮類和環(huán)丙沙星對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌有很高的AUC24/MIC(250)和Cmax/MIC（28），表明這些藥物對流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌引起的社區(qū)呼吸道感染有很好的細菌清除作用。但環(huán)丙沙星和新氟喹諾酮類抗生素相比，其對肺炎鏈球菌的作用達不到細菌清除的要求。表3 氟喹諾酮類藥物對肺炎鏈球菌的藥動學和藥效學參數藥物劑量PB（）Cmax（g/ml）AUC24(mg/h/L)MIC

14、90（g/ml）AUC24/MICCmax/MIC環(huán)丙沙星500mg bid301.614270.80750mg bid302.1202101.1加替沙星400mg QD203.1240.5486.2吉米沙星320mg QD600.540.0313316.7左氧氟沙星500mg QD303.6351353.6莫西沙星400mg QD501.7150.25606.8表4. 氟喹諾酮類藥物對流感嗜血桿菌藥動學和藥效學參數藥物MIC90（g/mlAUC24/MICCmax/MIC環(huán)丙沙星0.0081750200加替沙星0.0151600207吉米沙星0.00850063左氧氟沙星0.03116712

15、0莫西沙星 0.0350057表5. 氟喹諾酮類藥物對卡他莫拉菌藥動學和藥效學參數藥物MIC90（g/mlAUC24/MICCmax/MIC環(huán)丙沙星0.0346753加替沙星0.03800103吉米沙星0.015 26733左氧氟沙星0.0658360莫西沙星0.0625028氟喹諾酮類另一個藥效學特性即為抗生素后效應（PAE），所有的抗生素在體外對革蘭陽性菌均具有抗生素后效應，氟喹諾酮類對革蘭陰性桿菌也有很長的PAE，氟喹諾酮類對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的PAE在1.52.5h之間。PAE的存在使抗菌藥物在濃度低于MIC時仍然發(fā)揮較強的抗菌活性，氟喹諾酮類藥物也存在亞抑菌濃度作用（sub MI

16、C effect），事實上，體內PAE包含了亞抑菌濃度作用?？傊?，良好的PK/PD指標不僅有利于快速清除細菌，也是預防耐藥性產生的重要保證，新氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、和卡他莫拉菌良好的藥效學參數，及對不典型病原體作用，使其成為社區(qū)獲得性呼吸道感染的首選藥物之一。參考文獻1. Mouton JW, Dudley MN, Cars O, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs.

17、 Int J Antimicrob Agents. 2002;19:355-82. Radandt JM, Marchbanks CR, Dudley MN. Interactions of fluoroquinolones with other drugs: mechanisms, variability, clinical significance, and management. Clin Infect Dis 1992;14:272-84. 3. Chien SC, Chow AT, Natarajan J, et al. Absence of age and gender effec

18、ts on the pharmacokinetics of a single 500-milligram oral dose of levofloxacin in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:1562-5. 4. Amsden GW, Graci DM, Cabelus LJ, Hejmanowski LG. A randomized, crossover design study of the pharmacology of extended-spectrum fluoroquinolones for pneum

19、ococcal infections. Chest 1999;116:115-19. 5. Lee LJ, Hafkin B, Lee ID, Hoh J, Dix R. Effects of food and sucralfate on a single oral dose of 500 milligrams of levofloxacin in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:2196-200. 6. Trampuz A, Wenk M, Rajacic Z, Zimmerli W. Pharmacokinetic

20、s and pharmacodynamics of levofloxacin against Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in human skin blister fluid. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1352-5. 7. Lubasch A, Keller I, Borner K, Koeppe P, Lode H. Comparative pharmacokinetics of ciprofloxacin, gatifloxacin, grepafloxacin, l

21、evofloxacin, trovafloxacin, and moxifloxacin after single oral administration in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2600-3. 8. Geerdes-Fenge HF, Wiedersich A, Wagner S, Lehr KH, Koeppe P, Lode H. Levofloxacin pharmacokinetics and serum bactericidal activities against five entero

22、bacterial species. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3478-80. 9. Chien SC, Wong FA, Fowler CL, et al. Double-blind evaluation of the safety and pharmacokinetics of multiple oral once-daily 750-milligram and 1-gram doses of levofloxacin in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:885

23、-8. 10. Saito A, Oguchi K, Harada Y, et al. A study of the pharmacokinetics of levofloxacin in patients with renal function impairment. Chemotherapy 1992;40:188-95. 11. Child J, Mortiboy D, Andrews JM, Chow AT, Wise R. Open-label crossover study to determine pharmacokinetics and penetration of two d

24、ose regimens of levofloxacin into inflammatory fluid. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2749-51. 12. Davis R, Byrson HM. Levofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy. Drugs 1994;47:677-700. 13. Fish DN, Chow AT. The clinical pharmacokinetics of le

25、vofloxacin. Clin Pharmacokinet 1997;32:101-19. 14. Langtry HD, Lamb HM. Levofloxacin: its use in infections of the respiratory tract, skin, soft tissues and urinary tract. Drugs 1998;56:487-515. 15. Lee LJ, Sha X, Gotfried MH, Howard JR, Dix RK, Fish DN. Penetration of levofloxacin into lung tissue

26、after oral administration to subjects undergoing lung biopsy or lobectomy. Pharmacotherapy 1998;18:35-41. 16. Andrews JM, Honeybourne D, Jevons G, Brenwald NP, Cunningham B, Wise R. Concentrations of levofloxacin (HR 355) in the respiratory tract following a single oral dose in patients undergoing f

27、ibre-optic bronchoscopy. J Antimicrob Chemother 1997;40:573-7. 17. Gotfried MH, Danziger LH, Rodvold KA. Steady-state plasma and intrapulmonary concentrations of levofloxacin and ciprofloxacin in healthy adult subjects. Chest 2001;119:1114-22. 18. Smith RP, Baltch AL, Franke MA, Michelsen PB, Bopp L

28、H. Levofloxacin penetrates human monocytes and enhances intracellular killing of Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2000;45:483-8. 19. Drusano GL, Preston SL, Van Guilder M, et al. A population pharmacokinetic analysis of the penetration of the prostate by levof

29、loxacin. Antimicrob Agents Chemother 2000;44: 2046-51. 20. Naber CK, Steghafner M, Kinzig-Schippers M, et al. Concentrations of gatifloxacin in plasma and urine and penetration into prostatic and seminal fluid, ejaculate, and sperm cells after single oral administration of 400 milligrams to voluntee

30、rs. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:293-7. 21. Lister PD, Sanders CC. Pharmacodynamics of levofloxacin and ciprofloxacin against Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1999;43:79-86. 22. Lacy MK, Lu W, Xu X, et al. Pharmacodynamic comparisons of levofloxacin, ciprofloxacin, and ampicillin against Streptococcus pneumoniae in an in vitro model of infection. Antimicrob Agents Chemother 1999;43(3):672-7. 23. Schentag JJ. Antimicrobial action and pharmacokinetics/pharmacodynamics: the use of AUIC to improve efficacy and avoid resistance.