分析方法的驗證和確認與轉移

1、GMP學習之 分析方法的驗證、確認與轉移KarenHUEmail:主要內(nèi)容分析方法的驗證Validation分析方法的確認Verification分析方法的轉移Transfer方法驗證、方法確認和方法轉移的文件管理分析方法的驗證內(nèi)容法規(guī)要求法規(guī)要求分析方法驗證、確認與轉移相關指南USP 39 Transfer of Analytical MethodUSP 39 Verification of Compendial ProcedureUSP 39 Validation of Compendial ProcedureUSP 39 Chromatography ICH Q2 (R1) Valida

2、tion of Analytical Procedure中國藥典 9101 藥品質量標準分析方法驗證指導原則藥品GMP指南（2010年版）驗證的定義確認的定義轉移的定義分析方法驗證、確認和轉移的區(qū)別與聯(lián)系目的目的適用范圍適用范圍內(nèi)容內(nèi)容發(fā)起時機發(fā)起時機負責方負責方驗證證明方法適用于擬定用途， 被測樣品質量可控1采用新的檢驗方法；2檢驗方法需要變更的；3采用CP及其他法定標準未收載的方法；4法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的方法按照方法的用途， 對方法學驗證參數(shù)進行全部或部分驗證1.建立質量標準時；2.在藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑組分變更、原分析方法修訂時方法建立實驗室確認證明藥典方法或法定方法適用于被測樣品

3、的質量控制;證明檢驗人員有能力正確操作藥典方法或法定方法1不需要進行驗證的檢驗方法；2藥典方法和其他法定方法根據(jù)方法的用途和方法的復雜程度， 選擇性地選擇對檢測結果影響最大的關鍵方法學參數(shù)進行考察實驗室批準使用該方法前方法使用實驗室轉移證明方法接收實驗室能夠成功的操作方法建立實驗室建立的經(jīng)過驗證的方法分析方法由A實驗室轉移到B實驗室選擇典型批次的樣品，A、B實驗室對檢測結果進行 比 對 B實驗室批準使用該方法前方法接收實驗室背景介紹方法驗證的內(nèi)容準確度 Accuracy精密度 Precision專屬 Specificity檢測限Limit of Detection; LOD定量限 Limit

4、of Quantitation; LOQ線性 Linearity范圍 Range耐用性 Robustness 方法驗證準確性Accuracy -CP2015 定義定義方法驗證準確性Accuracy方法驗證準確性Accuracy測試測試方法與報告要求方法與報告要求-CP2015方法驗證準確性Accuracy數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)要求：要求：-CP2015方法驗證精密度Precision定義定義精密度與準確度的關系精密度與準確度的關系u 精密度是保證準確度的先決條件；精精密度是保證準確度的先決條件；精密度不符合要求，所測試的結果不可密度不符合要求，所測試的結果不可靠，失去衡量準確度的前提。靠，失去衡量準確度的前

5、提。u 精密度高不能保證準確度高。精密度高不能保證準確度高。方法驗證精密度Precision驗證方法驗證方法方法驗證精密度Precision數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求-CP2015方法驗證專屬性Specificity定義定義-CP2015方法驗證專屬性Specificity驗證方法與數(shù)據(jù)要求驗證方法與數(shù)據(jù)要求-CP2015方法驗證檢測限 Limit of Detection; LOD定義定義驗證方法驗證方法數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求-CP2015連續(xù)進6針，報告每一針的信噪比，對準確性和精密性無要求方法驗證定量限 Limit of Quantitation; LOQ定義定義驗證方法驗證方法數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求-CP2

6、015連續(xù)進6針，報告每一針的信噪比，對準確性和精密性有要求LOQ RL方法驗證線性Linearity定義定義驗證方法驗證方法方法驗證線性Linearity驗證方法舉例驗證方法舉例數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求雜質的定量：50120% USP39方法驗證范圍 Range定義定義方法驗證耐用性Robustness 定義定義-CP2015方法驗證耐用性Robustness示例示例方法驗證在做耐用性的研究時，每一種變化條件均應考察系統(tǒng)適用性。系統(tǒng)適用性的系統(tǒng)適用性的RSD%RSD%需要驗證的檢驗項目分類USP39類別類別描述描述第一類對成藥中原料藥或活性成分（包括防腐劑）的主要組分進行定量測定的分析規(guī)程第二類對成

7、藥中原料藥或降解物中雜質進行測定的分析規(guī)程。這些規(guī)程包括定量測定和限度測定第三類對工作特性（如溶出度、藥物釋放）進行測定的分析規(guī)程第四類鑒別測試各類方法需要驗證的項目USP39各類方法需要驗證的項目CP2015 方法驗證舉例某公司某制劑的有關物質測試分析方法驗證方案目錄方法驗證舉例某公司某制劑的溶出度測定分析方法驗證方案目錄方法驗證舉例某公司某制劑的含量測定分析方法驗證方案目錄方法確認 Method Verification-USP39確認要求應建立在對方法和方法應用的產(chǎn)品的復雜性評估基礎上。盡管不需要對一個藥典方法進行全面再驗證來確認方法在實際使用條件下適用，但是章節(jié)表2列出的一些分析性能參

8、數(shù)可以用于確認目的。僅需要評價那些被認為是適合于方法確認的性能參數(shù)。確認過程的程度和范圍可能取決于使用者的培訓情況和經(jīng)驗水平、方法的類型和相關設備或儀器、具體的操作步驟以及被檢測的產(chǎn)品。方法確認 Method Verification-USP39舉例，專屬性評價是確認藥典方法是否適用于評價原料藥和制劑產(chǎn)品的關鍵參數(shù)。例如，色譜法可接受的專屬性可以通過符合系統(tǒng)適用性分離度要求（如果方法中有規(guī)定）來確認。但是不同供應商的原料藥會有不同的藥典檢測方法沒有提到的雜質譜。類似的情況，制劑產(chǎn)品中的輔料會因生產(chǎn)商不同而差別很大，可能會直接干擾方法或產(chǎn)生藥典檢測方法中沒有提到的雜質。此外，含有不同輔料、抗氧化

9、劑、緩沖劑或包裝浸出物的制劑產(chǎn)品可能會對藥典方法產(chǎn)生潛在干擾。在這些情況下，需要進行更加詳盡的評價，證明方法適用于特定的原料藥或制劑產(chǎn)品。其它分析性能參數(shù)，比如雜質方法的檢測限/定量限和精密性評價，對證明藥典方法在實際使用條件下適用非常有用。分析方法轉移程序（TPA）分析程序轉移（TPA），通常也被稱作分析方法轉移，是指當一個實驗室（接受方）在使用由另一個實驗室（轉移方，也稱作轉出方）所開發(fā)的分析方法前，確保接受方實驗室具有系統(tǒng)的知識和能力來轉移該方法資格的一系列文件記錄過程。分析方法轉移的類型包括對比測試、再驗證或者部分再驗證、轉移豁免。分析方法轉移程序的類型-USP39序號序號種類名稱種類

10、名稱適用范圍適用范圍方法方法1對比試驗普遍轉出方和接收方同時對同一批次的樣品進行檢驗2共同驗證兩個實驗室或多個實驗室間接收方作為驗證小組的成員參與方法的全部或部分驗證（重現(xiàn)性）3再驗證不常使用接收方進行部分或全驗證4轉移豁免1.新產(chǎn)品的成分與已有的品種的成分類似或濃度類似，并且對于使用的分析方法，接收方有經(jīng)驗；2.檢驗方法與已使用的方法相同或非常接近；3.負責方法開發(fā)、驗證或產(chǎn)品日常檢驗的人員由轉出方調(diào)到接收方。4.待轉移的方法出自藥典，并且沒有改變，這種情況下只需做方法確認。如果有資格轉移豁免，接收方應以適當?shù)睦碛蓪⑵溆涗浵聛矸椒ㄞD移方式選擇流程圖方法轉移已驗證？有接收方嗎？共同驗證能豁免嗎

11、？能使用對比測試嗎？重驗證轉移免除對比測試NOYESYESNONOYESYES方法轉移的步驟-USP39階段階段負責人負責人工作工作轉移方案批準前轉移方1.負責提供分析方法、對照品、驗證報告，必要的文件，提供必要的培訓。接收方1.確保具有適當資質的人員；2.對人員進行適當?shù)呐嘤枺M行的培訓應記錄；3.確保儀器設備經(jīng)過校驗和確認；4.確認實驗室體系符合相應的法規(guī)；5.在轉移方案簽字前接收方使用一下轉移方的方法并確認存在哪些問題。雙方1轉移方和接收方間應預先開個轉移會議，這樣便于雙方就方法轉移過程爭議的地方可以講清楚，并解答轉讓過程中的任何問題。如有全驗證或部分驗證的數(shù)據(jù)，接收方應獲得這些數(shù)據(jù)，包

12、括檢驗過程中應注意的技術細節(jié)。在一些情況下，參與研發(fā)或驗證的人員在方法轉移的過程中應在場，這樣會很有幫助。預先批準的方案經(jīng)過討論并獲得各方一致同意1.方案應包括目的、范圍、轉出方和接收方的職責、使用的儀器和試劑，轉移中應包括分析方法、實驗設計和對所有測試和可接受標準。2.根據(jù)驗證數(shù)據(jù)和檢驗方法，在轉移方案中規(guī)定需對哪些分析項目進行確認以及評估方法轉移可接受結果。3.對使用的物料、對照品、樣品、儀器和儀器參數(shù)應說明。4.轉移方案的文件部分應包括報告的格式，以確保可以持續(xù)地記錄檢驗結果并提高不同實驗室間的一致性。該部份還應包含結果及其他附帶信息，例如：樣品的色譜圖和光譜圖；5方案中還應說明如果與可

13、接收的標準發(fā)生偏差的話應采取哪些措施。當出現(xiàn)不符合標準規(guī)定的情況，對轉移方案發(fā)生的任何變更，必須在獲得其他額外的數(shù)據(jù)前獲得批準。方法轉移的步驟-USP39階段階段負責人負責人工作工作分析方法接收方1.分析方法應起草成書面文件，其中應對細節(jié)詳細說明并有明確指示，以便經(jīng)過培訓的人員可以順利的進行檢驗。2.如果使用的是液相或氣相進行檢驗，那么進樣的數(shù)量以及進樣的順序應明確規(guī)定；如果是溶出試驗，進行溶出試驗的樣品數(shù)量也應明確規(guī)定。轉移報告接收方1.當分析方法轉移順利完成后，分析人員應起草分析方法轉移報告，其中應描述轉移的結果，是否有符合標準規(guī)定，并應有結論確定接收方是可以使用轉移的分析方法。2.發(fā)生的任何偏差應記錄完整并說明理由。3.如果符合標準規(guī)定，則進行的分析方法轉移是成功的，接收方可以使用轉移方法。否則就不能認為分析方法完成轉移，應采取有效的補救措施使其符合標準規(guī)定。4.進行的調(diào)查可為將要采取的補救措施以及需要完成的程度提供指導，根據(jù)不同的情況，采取的補救措施包括進一步培訓和進一步闡明更復雜的檢驗方法等。方