脂肪內(nèi)分泌學(xué)

1、關(guān)于脂肪內(nèi)分泌學(xué)第一頁，共122頁幻燈片近百余年來內(nèi)分泌學(xué)的科學(xué)研究大致經(jīng)歷3個階段：n腺體內(nèi)分泌學(xué)，研究內(nèi)分泌腺體功能及其分泌的激素，是經(jīng)典內(nèi)分泌學(xué)研究；n組織內(nèi)分泌學(xué)，60年代以后發(fā)現(xiàn)腦、胃腸、胰島、腎心等組織和惡性腫瘤均可合成分泌激素和生物活性肽，證實(shí)了神經(jīng)內(nèi)分泌相互調(diào)節(jié)的關(guān)系，是非經(jīng)典的彌漫或組織內(nèi)分泌學(xué)研究；n分子內(nèi)分泌學(xué)，研究激素基因的生成、表達(dá)、調(diào)控，激素的合成、釋放，激素受體的結(jié)構(gòu)、功能，激素與受體的結(jié)合及細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)；內(nèi)分泌學(xué)研究的歷史第二頁，共122頁幻燈片內(nèi)分泌組織概念的改變n內(nèi)分泌系統(tǒng)包括傳統(tǒng)的內(nèi)分泌腺（垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺、胰島等），還包括分布在心血管、胃腸、腎、

2、腦等部位的內(nèi)分泌組織和細(xì)胞n只要能分泌作用于不同距離的器官內(nèi)細(xì)胞之間，局部細(xì)胞之間，或細(xì)胞內(nèi)自我調(diào)節(jié)的信號分子的細(xì)胞及組織都是非傳統(tǒng)的內(nèi)分泌細(xì)胞或組織。n非傳統(tǒng)的內(nèi)分泌涵蓋了內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌及胞內(nèi)分泌，大大逾越了傳統(tǒng)內(nèi)分泌的界定范圍。第三頁，共122頁幻燈片n傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為脂肪組織生理功能是儲存能量、保溫。n1994年發(fā)現(xiàn)的瘦素是人們認(rèn)識的第一個主要由脂肪組織分泌的激素，它是調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡的重要激素，因此人們發(fā)現(xiàn)了脂肪組織的內(nèi)分泌功能。隨后更多脂肪細(xì)胞因子如脂肪源性腫瘤壞死因子-(TNF-)、脂聯(lián)素、抵抗素、IL-6和內(nèi)臟脂肪素等的發(fā)現(xiàn)，提示脂肪組織積極參與了機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)和其它生理調(diào)

3、節(jié)、而不僅僅是儲存能量。n在脂肪細(xì)胞所分泌的調(diào)節(jié)因子中，一些因子如瘦素、脂聯(lián)素、PAI-1及抵抗素等進(jìn)入血循環(huán)，作用于遠(yuǎn)處器官，起到經(jīng)典的內(nèi)分泌激素的作用；另一些則作用于鄰近組織或細(xì)胞之間或細(xì)胞內(nèi)起旁分泌或自分泌調(diào)節(jié)作用。n以上事實(shí)充分表明，脂肪組織是一個內(nèi)分泌器官，而且脂肪組織的內(nèi)分泌特性還在不斷地?cái)U(kuò)展、延伸。脂肪組織作為一個內(nèi)分泌器官已成為學(xué)術(shù)界的共識，脂肪內(nèi)分泌學(xué)已成為內(nèi)分泌學(xué)的一個新的領(lǐng)域。脂肪組織與內(nèi)分泌第四頁，共122頁幻燈片n脂肪細(xì)胞通過其所分泌的諸多信號分子，分別和內(nèi)分泌神經(jīng)中樞、腎上腺、胰島、肌、肝、心肌及血管內(nèi)皮等細(xì)胞進(jìn)行脂腦、脂胰、脂肌及脂肝之間的相互作用，形成復(fù)雜的神經(jīng)

4、內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)下丘腦、垂體、腎上腺軸及性腺軸功能，維持糖脂代謝，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能。n其中以脂肪因子介導(dǎo)的IR和炎癥反應(yīng)與T2DM和心血管疾病發(fā)病的關(guān)系，為當(dāng)前研究關(guān)注的焦點(diǎn)。 第五頁，共122頁幻燈片脂肪組織脂肪組織白色脂肪組織白色脂肪組織棕色脂肪組織棕色脂肪組織內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪皮下脂肪皮下脂肪（網(wǎng)膜，腸系膜和腹膜后）（網(wǎng)膜，腸系膜和腹膜后）（肩頸部、腋窩、主動脈旁）（肩頸部、腋窩、主動脈旁）產(chǎn)熱產(chǎn)熱（全身）（全身）儲存能量儲存能量 80)，還存在六聚體(10)和三聚體(10) 形式，高分子量寡聚體由2-6個三聚體裝配。細(xì)胞試驗(yàn)中不同的形式激活的下游信號系統(tǒng)亦有所不同，三聚體可激活A(yù)MPK

5、-，六聚體和HMW則作用于NF-B途徑，提示不同形式的脂聯(lián)素其功能可能有所不同。脂聯(lián)素(adiponectin,APN)第十六頁，共122頁幻燈片n人類Adipo R1基因位于lp36.13-q41，主要在骨骼肌中表達(dá)；而Adipo R2基因位于12p13.31，主要在肝臟表達(dá)。nScatehard斑點(diǎn)分析顯示Adipo R1是球形脂聯(lián)素的高親和受體，但對脂聯(lián)素全長的親和力很低；Adipo R2則對球形和全長脂聯(lián)素有中等的親和力。脂聯(lián)素(adiponectin,APN)第十七頁，共122頁幻燈片脂聯(lián)素(adiponectin，APN)表達(dá)分泌的調(diào)節(jié)：表達(dá)分泌的調(diào)節(jié)：受多種因素的調(diào)節(jié)nTNF-、

6、C反應(yīng)蛋白、IL-1、IL-6、PAI-1、瘦素和抵抗素等在脂肪細(xì)胞中的表達(dá)及血漿水平，均與APN 的表達(dá)及分泌呈負(fù)相關(guān)，其中TNF-可通過強(qiáng)烈抑制APN啟動子的活性而發(fā)揮作用。n與調(diào)節(jié)脂質(zhì)分化和代謝密切相關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體-(PPAR-)及脂肪細(xì)胞決定和分化因子-1甾醇元件結(jié)合蛋白1c轉(zhuǎn)錄因子(ADD1SREBP1c)的調(diào)節(jié) q噻唑烷二酮類(TZDs)藥，可與PPAR-特異性結(jié)合后，作用于APN啟動子處PPAR功能性反應(yīng)元件，從而明顯促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成及分泌APN。血漿APN水平可作為體內(nèi)PPAR活性的指標(biāo) 。qADD1SREBP1c也可作用于APN 啟動子，上調(diào)控APN

7、的mRNA及蛋白表達(dá)。n多種激素影響 ：地塞米松、異丙腎上腺素及雄激素可明顯抑制APN的表達(dá)，而腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑及新型5-羥色胺阻滯劑 沙格雷酯均可升高血漿APN濃度。 第十八頁，共122頁幻燈片脂聯(lián)素(adiponectin，APN)n生理作用：q心血管保護(hù)效應(yīng)q改善胰島素抵抗(insulin resistance，IR)q調(diào)節(jié)血脂q調(diào)節(jié)其他因子分泌第十九頁，共122頁幻燈片n脂聯(lián)素在能量代謝、胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的形成等生理及病理過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用圖1脂聯(lián)素作用的分子機(jī)制第二十頁，共122頁幻燈片1.APN 的心血管保護(hù)效應(yīng)n（1）APN可通過多種途徑影響血管內(nèi)皮細(xì)胞、

8、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的生物活性。n（2）APN可經(jīng)內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性方式，擴(kuò)張血管、改善血管功能，在防止內(nèi)皮損傷致血管重構(gòu)中起重要作用 。n受損的血管內(nèi)膜下、脂紋泡沫細(xì)胞中及心肌梗死區(qū)周邊幸存心肌細(xì)胞旁均存在APN 的浸潤，提示APN可能直接作用于病變部位而發(fā)揮有益的心血管保護(hù)作用。第二十一頁，共122頁幻燈片1.APN 的心血管保護(hù)效應(yīng)(1) APN可通過多種途徑影響血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC)、巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的生物活性。n脂聯(lián)素可以抑制單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、粒細(xì)胞的分化、泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生qAPN 即可強(qiáng)烈抑制TNF-誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞中NF-B的激活及細(xì)胞

9、間粘附分子-1、血管細(xì)胞粘附分子-1和E-選擇素等粘附分子的表達(dá)，從而明顯減少單核細(xì)胞的粘附；q脂聯(lián)素還具有抗炎作用，通過調(diào)節(jié)cAMP依賴的NF-B的信號途徑改變內(nèi)皮細(xì)胞對炎性刺激的反應(yīng)，抑制骨髓粒單前體細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)粒單細(xì)胞的凋亡。q抑制單核祖細(xì)胞分化及巨噬細(xì)胞炎癥因子如TNF-的產(chǎn)生，抑制A型清道夫及膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶-1在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)，減少膽固醇酯的聚集，從而減少氧化密度脂蛋白o(hù)xLDL的攝取及泡沫細(xì)胞形成；第二十二頁，共122頁幻燈片1.APN 的心血管保護(hù)效應(yīng) (2)n可經(jīng)內(nèi)皮依賴性和非內(nèi)皮依賴性方式，擴(kuò)張血管、改善血管功能，在防止內(nèi)皮損傷致血管重構(gòu)中起重要作用 。q脂聯(lián)素可通過

10、PI-3K途徑直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮(NO)，從而促進(jìn)血管舒張 ；q抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而發(fā)揮內(nèi)皮保護(hù)作用；q刺激5-AMP活化蛋白激酶(AMPK)和蛋白激酶B(PKB)信號，促人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分化為毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)，從而調(diào)節(jié)微血管的生成；q抑制多種生長因子誘發(fā)的VSMC中DNA的合成，并通過競爭性結(jié)合血小板源生長因子-BB受體和影響細(xì)胞外信號相關(guān)激酶途徑，抑制VSMC的增殖和遷移；q誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞IL-1O表達(dá)，選擇性增加組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物-1表達(dá)及分泌，但不影響基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，從而減少基質(zhì)降解，穩(wěn)定粥樣斑塊 ；第二十三頁，共122頁幻燈片2.APN顯著改善胰島素抵抗(IR)

11、 n肥胖及T2DM的患者和動物中，循環(huán)APN水平與IR程度、體重及空腹胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，且APN水平下降早于高糖血癥的發(fā)生 。n運(yùn)動療法及外科胃腸分隔術(shù)減肥者，在胰島素敏感性改善同時，血漿APN也升高。n艾滋病晚期患者有明顯脂肪萎縮，伴IR和顯著低APN血癥共存。n0b0b肥胖T2DM小鼠及易發(fā)T2DM的脂肪萎縮小鼠，均存在明顯低APN血癥，而靜注生理劑量APN，可顯著增強(qiáng)其胰島素敏感性。n給雄性正常野生小鼠及T1DM模型小鼠，腹腔內(nèi)注射APN，可引起非胰島素介導(dǎo)的空腹血糖下降。第二十四頁，共122頁幻燈片2.APN顯著改善胰島素抵抗(IR)n改善肝臟IRqAPN可激活A(yù)MPK途徑，下調(diào)糖異

12、生關(guān)鍵酶：磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，并降低CD36的表達(dá)，從而減少肝甘油三酯含量及糖異生。n顯著改善骨骼肌IRqAPN增加CD36表達(dá)，促游離脂肪酸進(jìn)入肌組織；q并調(diào)節(jié)乙?；疌oA氧化酶、激活A(yù)MPK和PPAR-途徑、促肌細(xì)胞脂肪氧化、明顯減少骨骼肌中甘油三酯含量；q激活I(lǐng)RS-1介導(dǎo)的PI3K途徑，增加血糖攝??；第二十五頁，共122頁幻燈片 3.APN 與血脂調(diào)節(jié) n多項(xiàng)研究表明，APN水平與血清甘油三酯、總膽固醇、LDL、小而密的LDL、apoE及動脈硬化指數(shù)等均呈負(fù)相關(guān)，與高密度脂蛋白水平呈正相關(guān)。nAPN可抑制TNF-促脂解作用，減少游離脂肪酸入血，同時又促血中游離脂

13、肪酸進(jìn)入骨骼肌細(xì)胞中氧化，從而顯著減少循環(huán)游離脂肪酸水平，肝和肌肉中貯存的TG減少，與脂肪酸氧化、清除相關(guān)蛋白表達(dá)水平上調(diào),保護(hù)血管內(nèi)皮。第二十六頁，共122頁幻燈片 4.APN 與其他因子的關(guān)系 nAPN的mRNA表達(dá)及血漿水平升高可負(fù)性調(diào)節(jié)脂肪組織中C反應(yīng)蛋白、TNF- 、瘦素和抵抗素的表達(dá)及分泌，并通過不同途經(jīng)抑制后者有害性脂肪因子的作用，從而發(fā)揮增強(qiáng)胰島素敏感性、抗AS的心血管保護(hù)效應(yīng)。 第二十七頁，共122頁幻燈片總結(jié)n脂聯(lián)素是在脂肪組織中特異表達(dá)的脂肪因子。在血漿中，脂聯(lián)素以低分子量多聚體和高分子量多聚體的形式存在。n脂聯(lián)素存在兩種受體：AdipoRl和AdipoR2。這兩種受體在

14、多種組織都有表達(dá)，但主要分布在骨骼肌和肝臟。n血清脂聯(lián)素水平與體脂肪含量、空腹胰島素濃度、血漿甘油三酯水平密切相關(guān)。n過氧化物酶激活物增值受體(PPAR)能夠調(diào)節(jié)脂聯(lián)素基因的轉(zhuǎn)錄活性，PPAR的配體能夠增加脂聯(lián)素的mRNA表達(dá)和血清脂聯(lián)素水平。n脂聯(lián)素通過抑制核因子NF-B的活性和阻滯TNF-a的釋放，誘導(dǎo)抗炎因子產(chǎn)生，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞生成，從而發(fā)揮抗炎作用 。n脂聯(lián)素能夠促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸氧化，降低脂肪細(xì)胞中脂肪酸的產(chǎn)生，防止肝細(xì)胞中甘油三酯聚集，其中高分子量脂聯(lián)素主要發(fā)揮增敏胰島素和抗炎的作用。第二十八頁，共122頁幻燈片脂聯(lián)素的臨床應(yīng)用前景：n血漿脂聯(lián)素水平的檢測對2型糖尿病、代謝綜合征和

15、冠心病危險人群的預(yù)防和監(jiān)控具有重要的意義。q基因掃描將2型糖尿病、代謝綜合征和冠心病的易感基因均定位于3q27，正是脂聯(lián)素基因所在區(qū)域。q流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)證明脂聯(lián)素基因的突變可引起低脂聯(lián)素血癥，并增加2型糖尿病、代謝綜合征和冠心病的患病風(fēng)險。n重組脂聯(lián)素為臨床對肥胖癥、2型糖尿病和動脈粥樣硬化的預(yù)防和治療提供了一個新的思路和手段。與目前的治療藥物相比，它具有以下優(yōu)點(diǎn)：q 可同時發(fā)揮降糖、降脂和抗炎的作用，尤其適于治療代謝綜合征患者。q由于脂聯(lián)素是唯一一個在肥胖患者體內(nèi)水平下調(diào)的脂肪因子，因此不存在抵抗的問題，而這正是瘦素等臨床治療肥胖及其相關(guān)疾病的效果不佳的重要原因之一。n但重組脂聯(lián)素的療效研究還

16、僅停留在動物實(shí)驗(yàn)的水平，尚須將其對人類上述疾病的具體治療作用和不良影響進(jìn)行客觀的評估。第二十九頁，共122頁幻燈片抵抗素(resistin)n抵抗素在嚙齒類動物僅由白色脂肪組織分泌，而在人類則主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；n由114個氨基酸組成；n生理作用：q與胰島素抵抗關(guān)系，相關(guān)還是無關(guān)？q參與炎癥過程q參與內(nèi)皮功能紊亂和動脈粥樣硬化形成q抑制脂肪組織形成第三十頁，共122頁幻燈片1.抵抗素與胰島素抵抗：n動物實(shí)驗(yàn)顯示抵抗素與胰島素抵抗相關(guān)q遺傳性肥胖和胰島素抵抗小鼠血抵抗素水平升高；q正常小鼠注射重組抵抗素可導(dǎo)致胰島素抵抗和糖耐量受損；q高脂喂養(yǎng)小鼠呈現(xiàn)肥胖和胰島素抵抗的同時，抵抗素水平升

17、高，注射抵抗素抗體可以降低抵抗素水平、提高胰島素敏感性；第三十一頁，共122頁幻燈片1.抵抗素與胰島素抵抗：n亦有臨床研究認(rèn)為抵抗素與胰島素抵抗不相關(guān)：q對123例中年女性與120例青少年的橫向研究，發(fā)現(xiàn)血清抵抗素與肥胖和胰島素抵抗并無關(guān)系，健康人、肥胖伴有2型糖尿病或肥胖不伴有2型糖尿病的年輕患者的血清抵抗素?zé)o差異；q觀察111例有糖尿病和98例無糖尿病日本人的血清抵抗素，發(fā)現(xiàn)血清抵抗素和胰島素抵抗、肥胖、血脂無明顯相關(guān) ；q胰島素抵抗和2型糖尿病與抵抗素在人類脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞的表達(dá)是無關(guān)的 ，抵抗素在人類肌肉中不表達(dá)，在離體的脂肪細(xì)胞也不表達(dá)，并且在正常人、胰島素抵抗、2型糖尿病中無差

18、異； 第三十二頁，共122頁幻燈片2.參與炎癥過程：n在嚴(yán)重感染的患者中抵抗素的濃度增加，并與C反應(yīng)蛋白、IL-6、 TNF-等炎癥因子相關(guān)。n與TNF-相比，抵抗素啟動脂肪組織炎性反應(yīng)的作用更強(qiáng)。n低抵抗素水平可以降低神經(jīng)性厭食癥患者的單核-巨噬細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致這些患者抗感染能力減弱。第三十三頁，共122頁幻燈片n3.參與內(nèi)皮功能紊亂和動脈粥樣硬化：q抵抗素對血管內(nèi)皮細(xì)胞具有直接作用，可以促進(jìn)血管細(xì)胞黏附因子-1(VCAM-1)等粘附分子的表達(dá)和炎癥因子的形成，還可通過氧化應(yīng)激和一氧化氮合成酶的下調(diào)引起內(nèi)皮功能紊亂。q臨床研究發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病患者冠心病組與無冠心病組相比較，血清抵抗素在前

19、者明顯升高?；貧w分析表明，抵抗素與冠心病動脈硬化明顯相關(guān)。n4.抑制脂肪組織形成：q體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，抵抗素可抑制前體脂肪細(xì)胞系3T3L1向成熟脂肪細(xì)胞的分化，提示抵抗素是一種抑制脂肪組織形成的反饋信號 。第三十四頁，共122頁幻燈片視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)n白色脂肪組織中強(qiáng)烈表達(dá)RBP基因、mRNA和蛋白，白色脂肪組織分泌的蛋白和肝臟、腎臟分泌的RBP共同構(gòu)成其循環(huán)水平。n視黃醇儲存于白色脂肪組織中。nRBP-4的發(fā)現(xiàn)：q脂肪組織特異性剔除Glut4 (Glut4 -/-)小鼠可發(fā)生肌肉和肝臟繼發(fā)性胰島素抵抗，但是體外試驗(yàn)卻顯示離體脂肪組織的胰島素作用正常提示小鼠血液循環(huán)中存在某種分

20、泌因子導(dǎo)致胰島素抵抗。第三十五頁，共122頁幻燈片nRBP-4參與胰島素抵抗形成：q多種飲食和遺傳誘導(dǎo)的胰島素抵抗小鼠模型中，血清RBP-4水平均升高、而且與進(jìn)食后胰島素水平顯著正相關(guān)；q單純肥胖和肥胖的糖尿病患者血清RBP-4水平較對照組升高1.9倍，但是單純肥胖和肥胖的糖尿病患者之間血清RBP-4水平并無差異血清RBP-4水平升高與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)，與高血糖無關(guān)qRBP-4轉(zhuǎn)基因小鼠呈現(xiàn)餐后高胰島素血癥、胰島素抵抗，而血糖、游離脂肪酸、瘦素、脂聯(lián)素水平與野生型無差異；q正常小鼠每天腹腔注射300ug RBP-4，9-21天后出現(xiàn)胰島素抵抗和糖耐量受損；qRBP-4純合(RBP-4 -/

21、-)和RBP-4雜合(RBP-4 +/-)突變小鼠胰島素敏感性增強(qiáng)；視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)第三十六頁，共122頁幻燈片視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)nRBP-4導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制：qRBP-4轉(zhuǎn)基因小鼠肌肉組織中胰島素刺激的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性下降30%，而RBP-4 -/-和RBP-4 +/-突變小鼠肌肉組織PI3K活性升高80%；q正常小鼠腹腔注射 RBP-4 21天后肌肉組織中胰島素刺激的 PI3K活性下降34%，胰島素受體底物-1(IRS-1)酪氨酸磷酸化降低24%；qRBP-4可直接誘導(dǎo)磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因表達(dá)，增加肝糖輸出；n合成型維甲酸類藥物可增加

22、RBP-4經(jīng)尿液的排泄、降低RBP-4水平，恢復(fù)肌肉組織中IRS-1酪氨酸磷酸化水平，提高胰島素敏感性第三十七頁，共122頁幻燈片視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)n意義：q參與了胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生；qRBP-4與合成型維甲酸類藥物的相互關(guān)系，為胰島素抵抗和2型糖尿病的藥物干預(yù)提供了靶目標(biāo)。第三十八頁，共122頁幻燈片Chemerin nchemerin是一種脂肪因子，其表達(dá)與肥胖、脂肪細(xì)胞的分化、脂解、脂肪細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)相關(guān)。 nchemerin mRNA在包括脂肪組織在內(nèi)的多種組織都有表達(dá)，chemerin R分布廣泛，在單核細(xì)胞分化的未成熟的樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)

23、胞中高表達(dá)，在CD4+ T細(xì)胞、淋巴結(jié)、脾臟、胸腺等參與免疫調(diào)節(jié)的組織及星形膠質(zhì)細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、胎盤、心、肝、肺、甲狀旁腺中也有表達(dá)。n在白色脂肪組織中chemerin和chemerin R的mRNA都有高水平的表達(dá) 。第三十九頁，共122頁幻燈片Chemerinn生物作用：qChemerin-Chemein R系統(tǒng)在炎癥中的作用，促進(jìn)炎癥還是抗炎作用？q促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化；q調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分解代謝；q增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素敏感性；q與肥胖、血壓水平相關(guān)；第四十頁，共122頁幻燈片生物學(xué)功能：n1.Chemerin-Chemein R系統(tǒng)在炎癥中的作用qchemerin-chemerin R系統(tǒng)有趨化

24、抗原呈遞細(xì)胞和NK細(xì)胞等在炎癥或損傷組織的聚集的作用 。與此不一致的是，cash等發(fā)現(xiàn)小鼠活化的chemerin-chemerin R有抗炎特性。q一些炎癥因子和介質(zhì)可以調(diào)節(jié)chemerin R的表達(dá)。促炎癥反應(yīng)因子和TLR配體可以抑制來源于鼠腹膜和人腹水中的巨噬細(xì)胞表達(dá)chemerin R，而TGF-上調(diào)此受體的表達(dá)，炎癥因子中的腫瘤壞死因子(TNF-)和干擾素(IFN-) 可以使單核細(xì)胞chemerin R的表達(dá)水平升高。第四十一頁，共122頁幻燈片n2.促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化q抑制chemerin和chemerin R的表達(dá)，會抑制脂肪細(xì)胞分化的過程，并對已分化成熟的脂肪細(xì)胞的perilipi

25、n、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)(GLuT)4、脂聯(lián)素等參與機(jī)體糖脂代謝的基因表達(dá)產(chǎn)生影響，提示chemerin和chemerin R在脂肪細(xì)胞分化、基因表達(dá)、代謝等過程都起到重要的作用。q棕色脂肪組織向白色脂肪組織轉(zhuǎn)變的過程中 ，chemerin和chemerin R的表達(dá)明顯增加 。n3.對脂肪細(xì)胞分解代謝的調(diào)節(jié)qchemerin與chemerin R結(jié)合可能對異丙腎上腺素刺激的脂解有抑制作用。qchemerin可以激活激素敏感性脂肪酶(HSL)，又有促進(jìn)313-Ll脂肪細(xì)胞分解的作用 。第四十二頁，共122頁幻燈片n4.增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素敏感性：chemerin以自分泌和旁分泌的形式誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的胰島素信

26、號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中IRS-1酪氨酸磷酸化，增加脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性。n5.與肥胖、血壓水平的關(guān)系 ：chemerin水平與體脂及代謝綜合征有關(guān)的指標(biāo)相關(guān)；進(jìn)一步調(diào)整BMI后，血漿chemerin水平與收縮壓、甘油三酯水平相關(guān)，而與胰島素敏感性無明顯相關(guān)性。 第四十三頁，共122頁幻燈片內(nèi)臟脂肪素visfatinn內(nèi)臟脂肪素亦稱前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子，在包括脂肪組織在內(nèi)的多種組織中廣泛表達(dá)，分子量為52kDn生物作用：q對葡萄糖代謝的類胰島素效應(yīng)；q調(diào)節(jié)脂代謝；q參與炎癥反應(yīng),促炎細(xì)胞因子；q內(nèi)脂素與血管硬化；q參與細(xì)胞周期調(diào)控；第四十四頁，共122頁幻燈片內(nèi)臟脂肪素n1.內(nèi)脂素在糖代謝中的作用q內(nèi)

27、脂素的類胰島素效應(yīng) ：內(nèi)脂素具有很好的類胰島素活性，可降低血漿葡萄糖水平，這種作用呈劑量依賴性，且不引起血漿胰島素水平的變化。q內(nèi)脂素的類胰島素樣作用由胰島素受體介導(dǎo)，內(nèi)脂素與胰島素有相似的親和力，但結(jié)合位點(diǎn)不同。因此，內(nèi)脂素的胰島素增敏作用可能與胰島素相加。q但是，內(nèi)脂素的類胰島素效應(yīng), 由于其血漿濃度低,因此可能沒有實(shí)際意義。第四十五頁，共122頁幻燈片內(nèi)臟脂肪素n2.內(nèi)脂素與脂質(zhì)異常 q內(nèi)脂素可以促進(jìn)血糖轉(zhuǎn)化為甘油三酯，促進(jìn)甘油三酯在前脂肪細(xì)胞的積聚，可以通過旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進(jìn)脂肪組織的分化、合成及積聚。q內(nèi)脂素水平與內(nèi)臟脂肪數(shù)量呈正相關(guān)而與皮下脂肪無關(guān)。q內(nèi)脂素水平與高

28、密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)，與總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白無相關(guān)關(guān)系。第四十六頁，共122頁幻燈片內(nèi)臟脂肪素n3.參與炎癥反應(yīng),促炎細(xì)胞因子qvisfatin雖在脂肪細(xì)胞有表達(dá)，但內(nèi)臟白色脂肪組織中，visfatin主要來源于浸潤的巨噬細(xì)胞，而巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)發(fā)生時的主要參與細(xì)胞之一。q免疫系統(tǒng)中的許多細(xì)胞在受到炎性刺激時，visfatin的表達(dá)普遍增加，尤其是中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及上皮和內(nèi)皮細(xì)胞 。第四十七頁，共122頁幻燈片內(nèi)臟脂肪素n4.內(nèi)脂素與血管硬化q不穩(wěn)定粥樣硬化病變中氧化的低密度脂蛋白和炎性因子如TNF-等增加，由此上調(diào)了人單核細(xì)胞中內(nèi)脂素的表達(dá)。q內(nèi)脂素可使單核細(xì)胞T

29、HP-1中的基質(zhì)金屬蛋白酶-9活性增強(qiáng)，并使外周血單核細(xì)胞中的TNF-及IL-8水平升高。當(dāng)胰島素受體信號被阻斷時，此兩種作用均可消失。表明內(nèi)脂素可能是不穩(wěn)定粥樣硬化病變內(nèi)泡沫巨噬細(xì)胞中的一種炎癥介質(zhì)，可能在斑塊不穩(wěn)定過程中產(chǎn)生作用。q增加血管平滑肌的存活力，促進(jìn)血管平滑肌的成熟，形成新生內(nèi)皮下微血管,有助于血管重構(gòu)。 第四十八頁，共122頁幻燈片內(nèi)臟脂肪素n5.參與細(xì)胞周期調(diào)控q對細(xì)胞供能而言，visfatin還發(fā)揮著兩種至關(guān)重要的作用：NAD的生物合成以及在胰島素介導(dǎo)下引起的供能底物的代謝。通過這些作用的綜合，visfatin潛在性地影響了細(xì)胞的生長和其程序性死亡。q在細(xì)胞生長的不同階段，

30、visfatin基因在細(xì)胞內(nèi)的分布是不一樣的，當(dāng)細(xì)胞處于非增殖狀態(tài)時，visfatin主要出現(xiàn)在胞核內(nèi)，處于增殖狀態(tài)時主要分布在胞漿。第四十九頁，共122頁幻燈片內(nèi)臟脂肪素與疾病的關(guān)系: nVisfafin與糖尿病和肥胖q血糖濃度增加時，血漿visfatin濃度也隨之增高。q肥胖時關(guān)于血循環(huán)中visfatin的水平與肥胖的關(guān)系， 目前的報道仍存在爭議nVisfatin與動脈粥樣硬化，冠心病qTNF-和氧化型LDL可以誘導(dǎo)visfatin在細(xì)胞中的表達(dá)；重組visfatin可以提高單核細(xì)胞基質(zhì)中金屬蛋白酶-9(MMP-9)的活性，這意味著在動脈粥樣硬化形成過程中以及粥樣斑塊的去穩(wěn)定化過程中，vi

31、sfatin發(fā)揮著重要作用n Visfafin與敗血癥q從敗血癥患者循環(huán)血中采集的中性粒細(xì)胞其凋亡過程被顯著抑制，并且與呼吸爆發(fā)的能力增強(qiáng)有關(guān)， fisfatin誘導(dǎo)凋亡抑制的機(jī)制尚不清楚nVisfafin在急性肺損傷中的作用q急性肺損傷早期血管通透性的增加可能是由visfatin的表達(dá)引起的。第五十頁，共122頁幻燈片結(jié)束語：作為先天性免疫系統(tǒng)中發(fā)揮整體表達(dá)調(diào)控作用的宿主源蛋白質(zhì)之一，visfatin(或稱PBEF)是與眾不同的新成員，其在進(jìn)化中高度保守且具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)， 生理功能則更加廣泛。對細(xì)胞供能而言，visfatin還發(fā)揮著兩種至關(guān)重要的作用：NAD的生物合成以及在胰島素介導(dǎo)下引起的

32、供能底物的代謝。對于前者，visfatin發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)酶的活性，而后者則作為一種分泌型細(xì)胞因子。通過這些作用的綜合，visfatin潛在性地影響了細(xì)胞的生長和其程序性死亡。 在細(xì)胞生長的不同階段，visfatin基因在細(xì)胞內(nèi)的分布是不一樣的。當(dāng)細(xì)胞處于非增殖狀態(tài)時，visfatin主要出現(xiàn)在胞核內(nèi)，處于增殖狀態(tài)時主要分布在胞漿，說明visfatin在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮不同的作用。 第五十一頁，共122頁幻燈片細(xì)胞因子和生長因子nWAT合成幾種經(jīng)典的細(xì)胞因子和生長因子 TNF- TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子） IL-6第五十二頁，共122頁幻燈片腫瘤壞死因子-(TNF-)n主要來源于單核-巨噬細(xì)胞，脂肪

33、組織也能分泌n正常個體脂肪細(xì)胞分泌的TNF-水平很低，說明其生理狀態(tài)下僅有自分泌或旁分泌作用n肥胖患者和肥胖動物的脂肪組織均過度表達(dá)TNF-，與肥胖相關(guān)的胰島素抵抗發(fā)生有關(guān)。 機(jī)制：q促進(jìn)脂解，導(dǎo)致血游離脂肪酸(FFA)水平升高，抑制胰島素結(jié)合與廓清，促進(jìn)糖異生；q妨礙胰島素受體和IRS-1/IRS-2酪氨酸磷酸化，促進(jìn)其絲氨酸、蘇氨酸磷酸化，從而干擾胰島素受體及其下游的IRS、PI-3K通路的信號傳導(dǎo)；q下調(diào)骨骼肌細(xì)胞Glut4 mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)，以及Glut4 由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位；n抑制NO合成酶活性，減少NO，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。n促進(jìn)TGF-基因表達(dá)和蛋白合成、還流出脂

34、肪組織導(dǎo)致外周血中水平升高，最終導(dǎo)致PAI-1升高、心血管疾病發(fā)生。第五十三頁，共122頁幻燈片轉(zhuǎn)化生長因子- (TGF-)n肥胖動物（db/db、ob/ob）脂肪組織中TGF-基因表達(dá)和mRNA水平升高；nTNF-促進(jìn)其基因表達(dá)和蛋白合成、 還流出脂肪組織導(dǎo)致外周血中水平升高；n生物作用：q可導(dǎo)致PAI-1升高、心血管疾病發(fā)生；q和TNF-一起調(diào)節(jié)脂肪組織分泌的其它物質(zhì)合成，最終影響WAT整體的功能。第五十四頁，共122頁幻燈片白細(xì)胞介素-6(IL-6)nIL-6:主要在肝臟合成，WAT中也有其mRNA和蛋白表達(dá)，其水平高于TNF-，血中IL-6有30是來源于脂肪組織n參與胰島素抵抗：q肥大

35、的脂肪細(xì)胞分泌IL-6增多，肥胖患者分泌IL-6明顯增多，而且IL-6水平與胰島素抵抗的一些指數(shù)密切相關(guān)。q機(jī)制：IL-6可直接或通過下丘腦、垂體、腎上腺促進(jìn)脂解，增加肝臟甘油三酯，從而引起胰島素抵抗。n還參與免疫反應(yīng)，增加急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物(CRP)，促進(jìn)動脈粥樣硬化。第五十五頁，共122頁幻燈片腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）n脂肪組織也能表達(dá)RAS的一些蛋白質(zhì)，如腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶及血管緊張素受體(說明WAT的旁分泌作用)。在體內(nèi)，WAT分泌的血管緊張素量僅次于肝臟。n脂肪組織血管緊張素原基因表達(dá)及蛋白質(zhì)的產(chǎn)生受營養(yǎng)調(diào)節(jié)，空腹時降低、進(jìn)食后升高。n來自于脂肪組織的RAS蛋白能

36、夠作用于遠(yuǎn)處靶組織及血管，影響肥胖患者的血壓及心血管功能 。肥胖時血管緊張素水平升高（導(dǎo)致了血壓的升高），血管緊張素水平反映了脂肪組織的多少。n由脂肪組織產(chǎn)生的血管緊張素能夠調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的生長分化，血管緊張素能夠刺激前列環(huán)素的合成、促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化脂質(zhì)生成(說明WAT的自分泌作用)。第五十六頁，共122頁幻燈片組織因子和纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)nPAI-1：q脂肪組織是產(chǎn)生PAI-1的主要部位，血漿PAI-1水平與BMI相關(guān)，肥胖患者脂肪組織增多導(dǎo)致PAI-1水平升高，最終參與了心血管并發(fā)癥的產(chǎn)生n肥胖患者血漿PAI-1水平升高，并且與體脂總量相關(guān)；n網(wǎng)膜脂肪PAI-1生成量大

37、于皮下脂肪；q脂肪組織自身分泌的TGF-、TNF-也可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分泌PAI-1（旁分泌）n組織因子：q作為細(xì)胞表面的受體激活因子，從而啟動凝血途徑第五十七頁，共122頁幻燈片過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)n過氧化物酶體增殖物激活受體有、三種亞型；nPPAR- ：q主要在脂肪組織中表達(dá)；q參與脂肪細(xì)胞分化，是脂肪細(xì)胞特異性分化轉(zhuǎn)錄因子；q可轉(zhuǎn)錄激活脂肪酸激活蛋白、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶等基因的表達(dá)，與肥胖發(fā)生有關(guān)；第五十八頁，共122頁幻燈片補(bǔ)體D (adipsin)n由脂肪組織合成分泌；n與肥胖有關(guān)：q無論是遺傳性的還是喂養(yǎng)的肥胖小鼠、肥胖大鼠， adipsin水平均顯著降低；q但是

38、人類肥胖患者adipsin水平卻升高，并對進(jìn)食有反應(yīng)，空腹、惡病質(zhì)、脂肪萎縮時adipsin水平也升高；q目前這種差異的原因尚不清楚。n與免疫有關(guān)：q補(bǔ)體C3生成C3a時需要補(bǔ)體B和adipsin參與第五十九頁，共122頁幻燈片酰化刺激蛋白(ASP)n成熟脂肪細(xì)胞可以大量表達(dá)ASP；n參與脂肪代謝：q血漿ASP濃度隨著進(jìn)食升高，并促進(jìn)甘油三酯的合成與儲存；q脂肪萎縮小鼠ASP缺乏，餐后脂肪酸水平升高、甘油三酯合成減少。n參與炎癥反應(yīng)平衡的調(diào)控：qASP受體C5L2與C5a及C5a降解片斷C5a desArg74同樣具有高度親和力，在C5a引發(fā)的炎癥狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞脂解增加，能量重新分配，大量輸

39、送至炎癥細(xì)胞；外周血中性粒細(xì)胞ASP受體C5L2表達(dá)上調(diào) ，炎癥細(xì)胞表面顯著上調(diào)的C5L2與C5a受體(CD88)競爭性結(jié)合C5a，防止炎癥加劇對機(jī)體產(chǎn)生不利影響；q炎癥消退后，炎癥細(xì)胞中C5L2受體表達(dá)下調(diào)，脂肪細(xì)胞合成代謝增加，其C5L2受體大量表達(dá)，參與ASP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞成脂，補(bǔ)充炎癥時的能量消耗并進(jìn)一步增加機(jī)體脂肪儲備。第六十頁，共122頁幻燈片金屬硫蛋白n小分子量應(yīng)激反應(yīng)蛋白和金屬結(jié)合蛋白，主要在肝臟和腎臟生成n但是現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)脂肪組織里也有，棕色脂肪組織和白色脂肪組織都有，而且主要是在脂肪細(xì)胞里而不是間質(zhì)部分n脂肪組織里金屬硫蛋白合成與外周組織不同，饑餓、予以去甲腎上腺素和鋅

40、（可誘導(dǎo)肝臟腎臟合成金屬硫蛋白）沒有影響n纖維狀前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞過程中金屬硫蛋白基因表達(dá)、并先于瘦素分泌n脂肪組織里生理功能可能是抗氧化作用，保護(hù)脂肪酸受氧化性損傷第六十一頁，共122頁幻燈片脂蛋白脂酶LPLn人們最早認(rèn)識的脂肪細(xì)胞分泌的蛋白n作用：將甘油三酯分解成脂肪酸供能n許多因子可影響LPL水平和活性，其中胰島素最重要n其它WAT分泌的調(diào)節(jié)血脂和脂蛋白代謝的酶有膽固醇脂酰轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、載脂蛋白E第六十二頁，共122頁幻燈片脂肪組織內(nèi)分泌作用n參與能量代謝n炎癥n免疫調(diào)節(jié)n血栓形成n創(chuàng)傷修復(fù)第六十三頁，共122頁幻燈片1.調(diào)節(jié)能量代謝瘦素n抑制食欲，降低血糖，促進(jìn)脂肪酸氧化，減輕體重和

41、體脂；脂聯(lián)素n減少FFA入血，并促進(jìn)FFA進(jìn)入骨骼肌氧化，以降低血FFA水平；內(nèi)脂素n對葡萄糖代謝的類胰島素作用，降低血糖；促使葡萄糖轉(zhuǎn)變成甘油三酯，增加體脂；PPAR-n調(diào)節(jié)多種與糖脂代謝有關(guān)基因的表達(dá)；第六十四頁，共122頁幻燈片2.脂肪組織在炎癥發(fā)生中的作用n脂肪組織巨噬細(xì)胞含量及相關(guān)基因表達(dá)水平均與脂肪沉積指標(biāo)如體脂塊大小、脂肪細(xì)胞大小和體重指數(shù)強(qiáng)烈相關(guān)n肥胖癥病人血清炎癥因子水平升高，肥胖狀態(tài)下脂肪組織成為產(chǎn)生腫瘤壞死因子(TNF-)和白介素6(IL-6)等炎癥因子的主要場所，且TNF-與單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)表達(dá)上調(diào)，而脂聯(lián)素表達(dá)則明顯降低n說明脂肪組織尤其是腹部脂肪組織

42、過度積累會導(dǎo)致脂肪因子分泌紊亂，大量促炎因子合成釋放，引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而影響自身及其它臟器組織細(xì)胞的功能，改變組織臟器的微環(huán)境，參與或加速疾病的發(fā)生、發(fā)展 。第六十五頁，共122頁幻燈片n具有抗炎作用的脂肪因子 q脂聯(lián)素及其相似物 qASP及其受體C5L2 n具有促炎作用的代謝產(chǎn)物及脂肪因子q游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA) q瘦素 q抵抗素qVisfatin n脂肪細(xì)胞分泌的參與炎癥的其它非特異性細(xì)胞因子 qTNF- qIL-l5 qCRP q其它，IL-1B、急性時相蛋白如纖溶酶原激活抑制物1(PAI-1)、觸珠蛋白(haptoglobin)、血清淀粉樣蛋白A等以及巨噬

43、細(xì)胞游走抑制因子(MIF)、MCP-1等多種炎癥因子n脂肪組織中炎癥反應(yīng)的細(xì)胞微環(huán)境 第六十六頁，共122頁幻燈片脂聯(lián)素n脂聯(lián)素在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要的負(fù)調(diào)控作用，與其能夠增強(qiáng)胰島素敏感性和抗動脈粥樣硬化等作用相一致。q抑制吞噬細(xì)胞活性、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-，并通過NF-B途徑抑制TNF-介導(dǎo)的黏附分子的表達(dá)；q它還能抑制IL-6的產(chǎn)生；q同時促進(jìn)其白介素1受體拮抗劑和IL-10的表達(dá)； q血漿脂聯(lián)素與C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈負(fù)相關(guān)，且這種負(fù)相關(guān)性即使在肥胖癥和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)得到改善后依然存在； 第六十七頁，共122頁幻燈片ASP及其受體C5L2 nASP由脂肪細(xì)胞分泌，與補(bǔ)體C3a的一個生物

44、學(xué)片斷C3a desArg77同屬一種物質(zhì)，但并不具備補(bǔ)體的生物學(xué)活性，它與胰島素的作用相似又相互疊加，是參與機(jī)體糖、脂代謝平衡調(diào)節(jié)的新型脂源性激素。 nC5L2近些年來被逐步證實(shí)為ASP的功能性受體，能夠介導(dǎo)ASP刺激下的脂肪細(xì)胞成脂作用 ，C5L2還廣泛表達(dá)于心、肝、脾、肺、腎各器官和肺泡巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等免疫活性細(xì)胞中。它與C5a及C5a降解片斷C5a desArg74同樣具有高度親和力 。 nC3a與C5a都是補(bǔ)體活化過程中產(chǎn)生的具有炎癥介質(zhì)作用的活性片斷，又被稱為過敏毒素，它們做為配體與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合，激發(fā)下游信號，引發(fā)急性炎癥反應(yīng)。n在C5a引發(fā)的炎癥狀態(tài)下，外周血中性

45、粒細(xì)胞C5L2與C5aR的表達(dá)均上調(diào) 。炎癥情況下，脂肪細(xì)胞脂解增加，能量重新分配，大量輸送至炎癥細(xì)胞。炎癥細(xì)胞表面顯著上調(diào)的C5L2具有清道夫受體活性，與炎癥細(xì)胞表面C5a受體(CD88)競爭性結(jié)合C5a，防止炎癥加劇對機(jī)體產(chǎn)生不利影響；炎癥消退后，炎癥細(xì)胞中C5L2受體表達(dá)下調(diào)，脂肪細(xì)胞合成代謝增加，其C5L2受體大量表達(dá)，參與ASP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞成脂，補(bǔ)充炎癥時的能量消耗并進(jìn)一步增加機(jī)體脂肪儲備。由此可見，ASP受體C5L2不僅參與機(jī)體糖脂代謝調(diào)節(jié)，還介導(dǎo)炎癥反應(yīng)平衡的調(diào)控。 第六十八頁，共122頁幻燈片游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)nFFA是脂肪組織最特有

46、的產(chǎn)物。n臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肥胖癥、2型糖尿病及冠心病患者血漿FFA水平明顯升高，脂肪組織過度膨大、功能受損均導(dǎo)致大量脂肪酸外溢。n體外實(shí)驗(yàn)證明，F(xiàn)FA能夠誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中TNF-表達(dá)釋放增加，高濃度FFA負(fù)荷對脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素受體及ASP受體C5L2表達(dá)均有明顯的抑制作用。第六十九頁，共122頁幻燈片瘦素n感染和炎癥發(fā)生時，血漿瘦素濃度急劇升高； n瘦素可以上調(diào)單核細(xì)胞激活因子、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性及其炎性因子的表達(dá)；上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)以及促進(jìn)粒細(xì)胞趨化游走、誘發(fā)氧自由基的釋放 。n瘦素可以促進(jìn)骨髓分化、白細(xì)胞生成增多，誘導(dǎo)單核細(xì)胞滲出。第七十頁，共122頁幻燈片抵抗素n在小鼠體內(nèi)主要表達(dá)

47、于脂肪細(xì)胞，但其在人體巨噬細(xì)胞中（血循環(huán)中或是脂肪組織中）表達(dá)量要遠(yuǎn)高于脂肪細(xì)胞 。n抵抗素可以上調(diào)炎性因子IL-6、TNF- 、內(nèi)皮細(xì)胞中MCP-1及黏附分子的表達(dá)。而在內(nèi)毒素和TNF-作用下，外周血單核細(xì)胞及成熟巨噬細(xì)胞中抵抗素合成及分泌量均增加。抵抗素與TNF- 相互誘生，形成正性反饋環(huán)，不斷放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)系統(tǒng)信號。 n抵抗素通過激活NF-B導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化形成。第七十一頁，共122頁幻燈片內(nèi)脂素Visfatin nvisfatin雖在脂肪細(xì)胞有表達(dá)，但內(nèi)臟白色脂肪組織中，visfatin主要來源于浸潤的巨噬細(xì)胞。而巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)發(fā)生時的主要參與細(xì)胞之一，

48、由此有人提出visfatin很可能是一個重要的炎癥活動標(biāo)記因子。 n在IL-1 、 3刺激下粒細(xì)胞中Visfatin表達(dá)上調(diào)，并可延緩粒細(xì)胞的凋亡，提示Visfatin參與炎癥反應(yīng)。另外，經(jīng)典炎癥因子TNF- 、IL-6等都誘導(dǎo)visfatin基因表達(dá)。 第七十二頁，共122頁幻燈片TNF-n是脂肪細(xì)胞中最先鑒定出來的炎癥因子。n它在局部脂肪組織中的表達(dá)與肥胖程度呈現(xiàn)一定的正相關(guān)性 ，并能夠增強(qiáng)IL-6、單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）表達(dá)和抑制脂聯(lián)素分泌。n此外，TNF- 還能夠刺激脂肪細(xì)胞脂解增加，且胰島素不能夠逆轉(zhuǎn)這種脂解效應(yīng)，導(dǎo)致游離脂肪酸大量釋放，從而進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng) 。第七十三頁，

49、共122頁幻燈片IL-6n它可由脂肪組織分泌人血，到達(dá)遠(yuǎn)處靶器官與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用。據(jù)估計(jì)，脂肪組織釋放人血的IL-6，大約占血IL-6總量的30 ，肥胖及有胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)存在的患者，其白色脂肪組織及血中1L-6的水平均顯著升高 。 第七十四頁，共122頁幻燈片CRPnCRP是機(jī)體重要的防御分子，由肝臟產(chǎn)生并分泌，其表達(dá)受其它炎癥因子的調(diào)控，如TNF- 、IL-1 等，其與IL-6的關(guān)系最為密切。n新近研究發(fā)現(xiàn)，在炎癥因子刺激下，肝外某些組織細(xì)胞同樣可以合成并分泌CRP，如脂肪細(xì)胞、冠狀動脈平滑肌細(xì)胞。但是也有研究者認(rèn)為，脂肪細(xì)胞本身對血漿CRP水平貢獻(xiàn)不大，主要是通過合成并分泌IL-6

50、，進(jìn)而刺激肝臟產(chǎn)生CRP并釋放人血，間接導(dǎo)致血中CRP濃度升高 。 第七十五頁，共122頁幻燈片脂肪組織中炎癥反應(yīng)的細(xì)胞微環(huán)境n脂肪組織中除脂肪細(xì)胞外，還有成纖維細(xì)胞和大量巨噬細(xì)胞，它們相互影響，構(gòu)建起炎癥反應(yīng)的微環(huán)境，共同參與炎癥反應(yīng)。n腹部脂肪組織來源的成纖維細(xì)胞可以參與調(diào)控巨噬細(xì)胞的定向分化，并干擾淋巴細(xì)胞的增殖，參與了肥胖相關(guān)的慢性炎癥的發(fā)生。n肥胖癥患者的脂肪組織中存在大量活化的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞激活并釋放炎癥因子反過來影響脂肪細(xì)胞的功能活動，二者相互影響，最終導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。n另外，淋巴細(xì)胞與解剖臨近部位的脂肪細(xì)胞也存在交叉對話，這種現(xiàn)象可能對于機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)的具有調(diào)節(jié)意義。

51、第七十六頁，共122頁幻燈片3.脂肪組織的免疫功能n脂肪組織與免疫反應(yīng)有著密切的聯(lián)系q瘦素信號途徑異常導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞免疫活性減弱 q瘦素能促進(jìn)淋巴細(xì)胞生成q瘦素活化淋巴細(xì)胞，刺激粒細(xì)胞的功能q瘦素和脂聯(lián)素還可刺激脂肪組織本身分泌IL-1、IL-6、TNF-和前列腺素2釋放q免疫細(xì)胞也能影響瘦素的分泌。免疫細(xì)胞受到免疫刺激后，產(chǎn)生細(xì)胞因子(尤其是TNF-)作用于脂肪細(xì)胞，使其分泌瘦素 ，從而達(dá)到使免疫信號擴(kuò)大化的目的。n鑒于脂肪組織與免疫的關(guān)系，免疫失衡可引起免疫相關(guān)性疾病，因此有人提出將瘦素作為免疫治療的一個新靶點(diǎn)。 第七十七頁，共122頁幻燈片4.血栓形成n組織因子啟動凝血途徑，PAI-l作

52、用于纖溶系統(tǒng)造成血栓形成傾向，IL-6促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞間的粘附等。 nWAT增多，促進(jìn)血液凝集的因子水平升高，如促進(jìn)巨嗜細(xì)胞聚集的血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1、細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1和纖維蛋白原等水平升高，二者增加了肥胖時心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。第七十八頁，共122頁幻燈片5.脂肪組織與創(chuàng)傷修復(fù)n全身或局部應(yīng)用瘦素能夠促進(jìn)正常和obob鼠（瘦素缺陷 ）的創(chuàng)面愈合，遺傳性糖尿病大鼠因瘦素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不能激活，使創(chuàng)面愈合明顯延遲 nTNF-、IL-6及IL-8等參與創(chuàng)傷修復(fù)中介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過程。n生長因子類如IGF-1、TGF-B、VEGF等參與肉芽組織的形成。n金屬硫蛋白能促進(jìn)毛囊外根鞘細(xì)胞、基底層角質(zhì)形成細(xì)

53、胞和真皮內(nèi)纖維母細(xì)胞的增生，促進(jìn)膠原的合成，調(diào)節(jié)受損組織NO的釋放，抑制炎癥過程中促炎因子的釋放。 n人體脂肪組織存在一些類似于骨髓基質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞脂肪基質(zhì)細(xì)胞，它們具有定向分化成骨、軟骨、脂肪、肌肉和神經(jīng)細(xì)胞的能力，為骨折的修復(fù)，填補(bǔ)軟組織的大面積缺損，修復(fù)神經(jīng)損傷的開辟了新的途徑。n除了分泌各種因子促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)外，脂肪組織為創(chuàng)面愈合提供營養(yǎng)支持。不同的營養(yǎng)水平將影響代謝和生理過程，營養(yǎng)缺乏可能導(dǎo)致創(chuàng)面局部脂肪酸減少而影響修復(fù)結(jié)局。 第七十九頁，共122頁幻燈片脂肪內(nèi)分泌學(xué)的臨床意義：n肥胖及其并發(fā)癥n胰島素抵抗、糖尿病n心血管疾病n慢性肝病n胃腸道疾病n腫瘤第八十頁，共122頁幻燈片1.肥

54、胖及其并發(fā)癥n肥胖時從脂肪組織尤其是內(nèi)臟脂肪組織中釋放出的代謝產(chǎn)物游離脂肪酸(FFA)自脂肪組織外流至心臟、肝臟、胰島、肌肉以及血管等處并積聚是造成肥胖相關(guān)并發(fā)癥的重要原因。n然而近年來有越來越多的證據(jù)證實(shí)一些脂肪因子如TNF-、抵抗素、IL-6等也從不同方面直接參與了與肥胖相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病：它們或者導(dǎo)致胰島素抵抗，或者是促進(jìn)炎癥反應(yīng)。 nWAT增多時，促進(jìn)血液凝集的因子水平升高，如促進(jìn)巨嗜細(xì)胞聚集的血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1、細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1和纖維蛋白原、PAI-1等水平升高，造成血栓形成傾向，增加了肥胖時心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險。n由于性激素代謝相關(guān)酶的不同，WAT在年輕女性中多為皮下脂肪，

55、而男性和絕經(jīng)后女性多為內(nèi)臟脂肪，增加了后者心血管疾病的發(fā)生。第八十一頁，共122頁幻燈片圖I 肥胖狀態(tài)下通過脂肪細(xì)胞代謝產(chǎn)物、脂肪激素、脂肪因子引起代謝綜合征的分子基礎(chǔ)及其病理效應(yīng)的示意圖FFA：游離脂肪酸；PAI：纖溶酶原激活抑制因子；TNF-：腫瘤壞死因子；NF-B：核因子-B；血管緊張素和TNF-可通過NF-B或直接引起代謝異常，肥胖時脂聯(lián)素的下降也可能是NF-B升高的原因，也可直接促成代謝綜合征的形成。肥胖時脂聯(lián)素反而下降，機(jī)制不明，有可能是TNF- 的反饋抑制。第八十二頁，共122頁幻燈片2.胰島素抵抗、糖尿病n脂聯(lián)素，瘦素，PPAR-等脂肪因子可以增強(qiáng)胰島素敏感性nTNF-，IL-

56、6，視黃醇結(jié)合蛋白-4（RBP-4）等脂肪因子可以降低胰島素敏感性第八十三頁，共122頁幻燈片2.胰島素抵抗、糖尿病n近l0余年來一系列脂肪激素因子的發(fā)現(xiàn)以及它們在機(jī)體能量代謝、炎癥、免疫調(diào)節(jié)中的重要作用，使得研究者們走出了上個世紀(jì)對T2DM 研究一直主要局限于關(guān)注胰島素作用與糖代謝本身的狀況，現(xiàn)已擴(kuò)大到從人的整體能量代謝角度來研究和認(rèn)識生活方式改變帶來的一系列代謝性疾病。nPikup等于1998年提出了T2DM 是一種固有的免疫疾病的觀點(diǎn)(1)。最近美國NIDDK(美國國家糖尿病消化病與腎病研究所)的Tataranni與0rtega提出肥胖與T2DM 均為一種亞臨床炎癥的免疫改變。n長期過度

57、營養(yǎng)對人體是一種慢性應(yīng)激，隨著脂肪堆積引起脂肪因子增加，引起機(jī)體固有的免疫系統(tǒng)慢性活化，使機(jī)體處于亞臨床炎癥狀態(tài)，以致引發(fā)IR和進(jìn)行性糖耐量損害，最終發(fā)生T2DM。n在不同種族人群中進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，前炎性細(xì)胞因子、急性期蛋白和一些間接的炎癥標(biāo)志物可預(yù)測2型糖尿病，炎癥在2型糖尿病的發(fā)展演變過程中起病因?qū)W的作用。 1.Pikup JCCrook MAIs type 2 diabetes mellitus a disease of the innate Immune system ? Diabetolgia，1998，41：12411248 第八十四頁，共122頁幻燈片n越來越多的人類和

58、動物模型研究證實(shí)，炎癥與胰島素抵抗相關(guān)，至少是胰島素抵抗的一部分機(jī)制。炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在交叉。n炎癥因子激活炎癥通路后，可使一些激酶活化q使胰島素受體底物(IRS)絲蘇氨酸磷酸化，干擾IRS正常的酪氨酸磷酸化、導(dǎo)致其與胰島素受體結(jié)合能力下降，并能抑制胰島素受體激酶、干擾胰島素受體的正常磷酸化，從而進(jìn)一步妨礙胰島素受體與IRS的結(jié)合，同時IRS異常磷酸化后自身降解增加。qIRS絲蘇氨酸磷酸化，還能減弱IRS對下游磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的激活效應(yīng)。qPI3K下游信號是胰島素發(fā)揮代謝效應(yīng)的主要途徑，因此胰島素受體IRSPI3K信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，是炎癥引發(fā)胰島素抵

59、抗的分子機(jī)制。第八十五頁，共122頁幻燈片胰島素信號途徑示意圖胰島素信號途徑示意圖胰島素胰島素受體胰島素受體底物RasMAPKPI3KPKB基因表達(dá)細(xì)胞生長、增殖、分化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)糖酵解糖原合成蛋白質(zhì)合成抑制細(xì)胞凋亡第八十六頁，共122頁幻燈片n脂聯(lián)素至少通過以下兩種機(jī)制發(fā)揮對T2DM的保護(hù)作用：q參與炎癥反應(yīng)的終止：脂聯(lián)素可抑制成熟巨噬細(xì)胞的功能，這在急性期炎癥反應(yīng)中起重要作用，抑制粒-單系祖細(xì)胞系的生長，這主要作用于晚期慢性炎癥過程以避免過度的免疫反應(yīng)。 q增強(qiáng)胰島素敏感性：脂聯(lián)素可抑制前炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而抑制炎癥通路中這些激酶的活化，解除對IRS的影響，使胰島

60、素受體IRSPI3K通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通暢。 第八十七頁，共122頁幻燈片3.心血管疾病n動脈粥樣硬化n高血壓n心衰第八十八頁，共122頁幻燈片動脈粥樣硬化1.瘦素n有冠心病的2型糖尿病患者血清瘦素比無冠心病的2型糖尿病患者瘦素明顯升高，提示瘦素與糖尿病動脈粥樣硬化有關(guān)。n瘦素通過引起內(nèi)皮功能紊亂、內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、增加泡沫細(xì)胞形成、促進(jìn)血小板聚集和促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移及增殖等機(jī)制參與動脈粥樣硬化的形成。 第八十九頁，共122頁幻燈片動脈粥樣硬化2.脂聯(lián)素 n脂聯(lián)素可劑量依賴性抑制TNF- 誘導(dǎo)的單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞血管粘附分子-1、E選擇素、人類大血管內(nèi)皮細(xì)胞間粘附分子