藥物開發(fā)過程中的晶型研究

1、藥物開發(fā)過程中的晶型研究藥物開發(fā)過程中的晶型研究杭州領業(yè)醫(yī)杭州領業(yè)醫(yī) 藥藥 科科 技技 有有 限限 公公 司司現代化學藥物的發(fā)展歷程現代化學藥物的發(fā)展歷程天然產物天然產物及粗制劑及粗制劑高純度藥物高純度藥物手性藥物手性藥物添加文字添加文字單體化合物單體化合物制劑制劑晶型藥物晶型藥物晶型藥物晶型藥物晶體藥物晶體藥物1832年俄國科學家烏勒(F.Whler)首次發(fā)現固體化學物質的多晶型現象；(同質異晶)國際上從1980s年開始采取“藥用晶型”專利保護和產品質量控制；(結構專利，晶型專利)我國此項研究起步晚，與國外差距明顯。目前中國藥典僅對2個藥品（甲苯咪唑，棕櫚氯霉素）規(guī)定晶型檢查。藥物晶型研究和

2、藥物固態(tài)研發(fā)在制藥業(yè)的意義藥物晶型研究和藥物固態(tài)研發(fā)在制藥業(yè)的意義目錄目錄多晶型對藥物質量的影響多晶型對藥物質量的影響藥物多晶現象及相關問題藥物多晶現象及相關問題關于質量標準中晶型控制標準關于質量標準中晶型控制標準藥品研發(fā)在多晶型方面的考慮藥品研發(fā)在多晶型方面的考慮非預期的晶型出現和消失可能導致嚴重后果,使產品研發(fā)遲滯, 商業(yè)生產中斷。在制藥工業(yè)中,一種療效好的新晶型可以作為一個附加專利,延長原有藥物的專利壽命。找到優(yōu)勢性的新晶型，可以申請晶型專利保護，打破原研藥公司的專利保護，提早將仿制藥推向市場。藥物晶型研究和藥物固態(tài)研發(fā)在制藥業(yè)的意義藥物晶型研究和藥物固態(tài)研發(fā)在制藥業(yè)的意義非預期的晶型出

3、現導致嚴重后果非預期的晶型出現導致嚴重后果公司：美國雅培藥名：利托那韋（Ritonavir)劑型：膠囊教訓：1998年，晶型發(fā)生變化，藥品退出市場，直接經濟損失上億美元作為一個附加專利作為一個附加專利, ,延長原有藥物的專利壽命延長原有藥物的專利壽命英國葛蘭素公司的抗?jié)兯幚啄崽娑? zantac) ,晶型專利到期后又發(fā)現了目前作為藥物使用的晶型,通過申請新的專利將其保護延長。固固 體體晶體無定形液晶固固 體體外部結構外部結構/ /形態(tài)形態(tài)/ /晶癖晶癖內部結構內部結構大自然中的多晶型現象大自然中的多晶型現象雪花金剛石和石墨日常生活中的多晶現象日常生活中的多晶現象巧克力（可可脂）巧克力（可可脂

4、）什么是藥物多晶型什么是藥物多晶型藥物產生多晶型的因素藥物產生多晶型的因素多晶型形成因素分子的構象、構型結晶溶劑攪拌壓力降溫速度干燥超聲研磨濕度固體化學物質和化學成分構象異構構象異構構象異構（構象異構（conformational isomerismconformational isomerism）是指具有一定構型的有機物）是指具有一定構型的有機物分子由于碳、碳單鍵的旋轉或扭曲（不是把鍵斷開）而使得分子各原分子由于碳、碳單鍵的旋轉或扭曲（不是把鍵斷開）而使得分子各原子或子或原子團原子團在空間產生不同的排列方式的一種在空間產生不同的排列方式的一種立體異構立體異構現象。有的文現象。有的文獻中稱旋轉

5、異構（獻中稱旋轉異構（rotational isomerismrotational isomerism）。）。多晶型的檢測方法多晶型的檢測方法常用的檢測方法固相核磁共振光譜法拉曼光譜熱分析X-射線衍射粉末X-射線衍射單晶X-射線衍射差示掃描量熱熱重分析熱臺顯微鏡紅外光譜多晶型現象影響到的物理性質多晶型現象影響到的物理性質摩爾體積，密度摩爾體積，密度折射率折射率電導率，熱導率電導率，熱導率吸濕性吸濕性熔點，升華溫度熔點，升華溫度熵焓熵焓熱容熱容自由能自由能蒸氣壓蒸氣壓溶解度溶解度電子躍遷電子躍遷振動躍遷振動躍遷 核自旋躍遷核自旋躍遷堆積性質堆積性質熱力學性質熱力學性質光學性質光學性質溶解速率溶解

6、速率固態(tài)反應速率固態(tài)反應速率穩(wěn)定性穩(wěn)定性動力學性質動力學性質表面自由能表面自由能表面張力表面張力晶習晶習/ /晶癖晶癖表面性質表面性質硬度硬度拉伸強度拉伸強度壓縮性壓縮性流動性，混合性流動性，混合性機械性質機械性質多晶型現象對藥物質量的影響多晶型現象對藥物質量的影響影響原料藥及制劑的制備影響原料藥及制劑的穩(wěn)定性影響制劑的溶出度及生物利用度進而影響藥物的制劑處方和加工工藝藥物多晶型現象對藥物性水分的影響藥物多晶型現象對藥物性水分的影響有無水物，一水合物和三水合物三種晶型。藥物多晶型現象對藥物溶解度的影響藥物多晶型現象對藥物溶解度的影響以晶型I為原料的膠囊溶出快于以晶型II為原料的膠囊。藥物多晶型

7、現象對藥物藥效的影響藥物多晶型現象對藥物藥效的影響磺酸二甲嘧啶I型和II型晶體的溶解速度有顯著差異，II型較I型吸收好。藥物多晶型現象對藥物藥效的影響藥物多晶型現象對藥物藥效的影響無味氯霉素共有A，B，C 3種晶型及無定型，其中A型為無效晶型。藥物多晶型現象對藥物穩(wěn)定性的影響藥物多晶型現象對藥物穩(wěn)定性的影響頭孢哌酮鈉有晶態(tài)和無定型之分，以典型的結晶性樣品和無定型樣品各3批，進行加速試驗，結果無定型粉末10d含量下降10，而結晶性樣品則下降5。優(yōu)勢藥物晶型優(yōu)勢藥物晶型 定義：藥在固體化學藥物存在多種晶型狀態(tài)的情況下, 其中穩(wěn)定性符合藥用要求、臨床療效最佳、安全性最高、最適合用于制備藥品的晶型狀態(tài)

8、。優(yōu)勢藥物晶型具體的條件優(yōu)勢藥物晶型具體的條件優(yōu)勢藥物晶型具備優(yōu)勢藥物晶型具備的條件的條件藥物制備工藝可實施性和質量可控制藥物制備工藝可實施性和質量可控制性性良好的生物學活性和臨床治療良好的生物學活性和臨床治療效果效果晶型物質的穩(wěn)定性晶型物質的穩(wěn)定性尼群地平有四種晶型：晶型為優(yōu)勢晶型，生物利用度高且穩(wěn)定，國產品為未進行晶型控制的混合物，以晶型為主。四種晶型：晶型、晶型為有效晶型，晶型和晶型為無效晶型。無定型的特點無定型的特點高分散性高能狀態(tài)無定型藥物的優(yōu)缺點無定型藥物的優(yōu)缺點 在高能態(tài)的無定型狀態(tài)，具有更高的溶出速率，更好的生物吸收，更好的臨床療效。某些無定形粒子的密度較小，表面自由能高，也容

9、易造成凝聚、吸濕性大、流動性差、彈性變形性強以及化學反應度等一系列制劑問題。優(yōu)點優(yōu)點 缺點缺點無定型態(tài)在藥物制劑中的應用無定型態(tài)在藥物制劑中的應用固體藥物溶解性差，機體對藥物的吸收差，血藥濃度不能達到有效血藥濃度，無法實現預期藥效的藥物。需要快迅起效而控制疾病發(fā)展的口服固體藥物劑型。無定型態(tài)在藥物制劑中的應用無定型態(tài)在藥物制劑中的應用關于質量標準中晶型控制標準關于質量標準中晶型控制標準是否需要定性控制標準定量控制標準原料藥的制備過程中是否總是給出一種多晶型原料藥的制備過程中是否總是給出一種多晶型主要依據主要依據關于質量標準中晶型控制標準關于質量標準中晶型控制標準若各種晶型具有相同的表觀溶解度或

10、都易溶，一般不需制定API及制劑的晶型控制標準。按BCS分類系統(tǒng)區(qū)分藥物的溶解性，有至少一種晶型屬于低溶解性時應制定API的晶型控制標準。對于制劑，熱力學最穩(wěn)定晶型一般不需在質量標準中制定晶型控制標準。若為亞穩(wěn)定晶型，需關注制備及貯藏過程中可能發(fā)生的晶型轉化。關于質量標準中晶型控制標準關于質量標準中晶型控制標準制劑中輔料的干擾導致直接測定晶型有難度，一般建立溶出度等制劑質量檢查指標與不同晶型之間的相關關系，間接反映難溶性藥物可能影響制劑BA/BE的晶型比例改變。只有在少數情況下（需控制晶型但難以建立制劑其他指標與晶型之間的關系）才可能需要在制劑質量標準中制定晶型控制標準。關于質量標準中晶型控制

11、標準關于質量標準中晶型控制標準對溶解性差的藥物，藥物制劑的應用性能檢測（如溶出度檢測）通常可以對因多晶型比率改變而對生物利用度/生物等效性的影響提供足夠的控制。只有在罕見情況下，建議確認藥物制劑的多晶型特征。藥品研發(fā)過程中在多晶型方面的考慮藥品研發(fā)過程中在多晶型方面的考慮FDA建議研發(fā)工作中的重點應考慮哪些在原料藥制備、制劑制備、以及原料藥及制劑貯藏過程中可能形成的晶型。原料藥晶型研究應注意的幾個方面原料藥晶型研究應注意的幾個方面難溶性固體藥物，在作為固體口服制劑開發(fā)時，應對原料藥的晶型進行研究。對于全新的藥物，首先應系統(tǒng)全面的研究是否存在多晶型現象。確定化合物是否存在多晶型現象后，應進一步對

12、各晶型的工藝的操作，保證制備工藝中結晶條件的穩(wěn)定。原料藥晶型研究應注意的幾個方面原料藥晶型研究應注意的幾個方面采用該化合物目標晶型進行后續(xù)的藥理毒理及臨床試驗。如果開發(fā)研制已有國家標準藥品和國外已上市的藥品，首先要對文獻和專利進行充分的調研，取得有關晶型方面的信息。通過比較自制品和已上市產品的理化性質，確保自制晶型與被仿制品晶型一致。原料藥晶型研究應注意的幾個方面原料藥晶型研究應注意的幾個方面如果不明確該產品上市晶型及是否存在晶型的選擇性，一般可暫不考慮晶型問題。但應固定其制備工藝，保證自制品晶型穩(wěn)定一致。對有多晶型現象而沒有晶型選擇性的藥物，一般不需要針對晶型進行質量研究。對于有多晶型現象且

13、有晶型選擇性的藥物，應進行晶型方面的質量研究，并在質量標準中增加晶型鑒別或純度檢查項目。原料藥晶型研究應注意的幾個方面原料藥晶型研究應注意的幾個方面根據化合物的自身特點，選擇適宜的、具有專屬性的晶型檢測方法。對有晶型選擇性的藥物，在穩(wěn)定性的試驗中也應設置晶型考察指標。對防止尚不明確上市晶型及晶型選擇性的藥物，如果自制品的臨床研究結果顯示治療不等效或生物不等效。在排除其它因素影響后應考慮是否晶型的影響。制劑中原料藥晶型研究應注意的幾個方面制劑中原料藥晶型研究應注意的幾個方面僅在技術可行的條件下開展下列針對制劑中原料藥的晶型的研究。僅在原料藥的晶型影響固體藥物制劑的質量（通?？疾橹苿┑娜艹龆?、穩(wěn)定

14、性等）有影響時才可能開展藥物制劑中原料藥的晶型研究。通常制劑的性能測試（如溶出度測試）能夠反映制劑中的原料藥的晶型變化（如果溶出度沒有變化，通常認為晶型沒有發(fā)生變化）。制劑過程中的相變制劑過程中的相變粉碎粉碎干燥干燥原料藥原料藥制劑制劑壓片壓片制粒制粒包衣包衣制劑過程中如何預測與避免相變的發(fā)生制劑過程中如何預測與避免相變的發(fā)生對API和輔料的晶型和無定型，及其相互轉化機制和過程有個充分的認識。選擇API晶型時，綜合考慮其理化性質、生物藥劑學性質和工藝性質。允許的條件下，盡量選擇多晶型少的API。不能忽略結晶型輔料的相變及其對產品性質的影響。根據處方前評估數據，預測是否會發(fā)生工藝誘導的相變。仿制

15、藥的活性成份必需與原研藥相同123仿制藥生物等效性及穩(wěn)定性得到充分的試驗研究證實，主藥的晶型也可以和原研不同仿制藥應當有足夠的穩(wěn)定性并與原研藥生物等效仿制藥研發(fā)在多晶型方面的考慮仿制藥研發(fā)在多晶型方面的考慮FDAFDA批準上市的晶型與原研不同的藥品批準上市的晶型與原研不同的藥品對制備工藝的影響對制備工藝的影響對對BA/BEBA/BE的影響的影響對穩(wěn)定性的影響對穩(wěn)定性的影響新晶型新晶型規(guī)避專利等原因開發(fā)新晶型需要研究的內容規(guī)避專利等原因開發(fā)新晶型需要研究的內容藥物多晶型研究規(guī)范藥物多晶型研究規(guī)范多晶型研究規(guī)范共晶指導原則ICH-Q6AFDA-ANDA多晶型研究指導原則FDA對固體晶型藥物是按照簡

16、化新藥申請( abbreviated new drug app lication,ANDA)的申請程序進行管理.ANDA 是將新藥申請(ANDA)中的動物實驗、臨床試驗及生物利用度三項資料縮減為一項,一般僅提交生物等效性研究資料。FDA對一般的簡化新藥申請,要求必須提供相應的資料,以證明該藥與其原創(chuàng)藥或參照藥物(RLD)是藥學等效和生物等效,以保證藥物的治療效果等同于RLD。另外,還需證實說明書內容適當,且生產符合現行藥品生產質量管理規(guī)范( GMP)要求。FDA對申報新藥的分類辦法及資料要求對申報新藥的分類辦法及資料要求FDA對醫(yī)藥生產企業(yè)的指導性意見對醫(yī)藥生產企業(yè)的指導性意見固體藥物多晶型與

17、“同一種”物質的問題FDA的法規(guī)要求,對于簡化申請的藥物,申請人無需證明研究的晶型藥物和RLD的活性成分表現同樣的物理特征,也無需證明藥物的固態(tài)形式未發(fā)生改變。注：申報的藥物和對照藥物的物理性質可以是不同的,其固態(tài)形式可以是改變的。證明新晶型藥物與RLD具有生物等效性,一旦申請人證明研究的新晶型藥物與RLD生物等效,具有足夠的穩(wěn)定性,使用說明適當,能夠按照GMP要求生產,新晶型的藥物就會被批準。ANDA關于固體藥物多晶型的一般原則關于固體藥物多晶型的一般原則多晶型對溶解度、溶出度和生物利用度/生物等效性的影響：多晶型對BA或BE的潛在影響。多晶型對藥品可制造性的影響：提交的藥品能夠可重復性生產。多晶型對穩(wěn)定性的影響：證明提交的藥品具有足夠的化學穩(wěn)定性。ANDA關于固體藥物晶型研究的指導意見關于固體藥物晶型研究的指導意見原料藥和藥品多晶型的監(jiān)控藥物的質量,必須充分掌握關于原料藥多晶型的知識,以便更好的控制藥品的研發(fā)、制劑和制造過程,實現預期的藥品性能和質量特征?；贕MP方面的考慮申請AN