小兒惡性實(shí)體腫瘤化療的臨床毒副作用

1、    小兒惡性實(shí)體腫瘤化療的臨床毒副作用董巋然 高解春 200032 上海醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)院外科 摘要 目的: 分析化療方案、腫瘤臨床分期對(duì)化療毒副作用的影響。方法: 各類(lèi)小兒 惡性實(shí)體腫瘤85例, 化療方案為改良CCSG、OPEC、L、DD、CYVADIC、VAC、PVB、PCV、 VAD、IRS-、ICE+A及Rosen方案等。以美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)毒性分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行 毒性分析。結(jié)果: 81例出現(xiàn)了毒性反應(yīng), 占95.3%, 其中出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)27例, 占31.8%; 毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間平均為17.9±17.3周; 含有阿霉素、博萊

2、霉素的方案以及長(zhǎng)期化療,較 易引起重度毒性反應(yīng); 臨床分期對(duì)化療的毒性耐受亦有影響; 血液系統(tǒng)與消化系統(tǒng)最常 受累。 結(jié)論: 化療以達(dá)到3度以下的毒性反應(yīng)為好, 應(yīng)根據(jù)患兒的反應(yīng)調(diào)整劑量, 做到 化療的個(gè)體化?；煴O(jiān)測(cè)可以血常規(guī)和消化道反應(yīng)為指標(biāo)。 關(guān)鍵詞 抗腫瘤藥, 多劑聯(lián)用 抗腫瘤藥/副作用 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 Adverse Effects of Chemotherapy in Children with Malignant Solid Tumo rs Dong Kuiran, Gao Jiechun. Dept. of Pediat. Surgery, Childrens Ho spital

3、 of Shanghai Medical University, Shanghai 200032 Abstract Objective: To study the adverse-effects of chemotherap y in children with malignant tumors. Methods: According to the ECOG sta ndard, 85 children with various malignant tumors received chemothera py including CCSG, OPEC, L, DD, CYVADIC, VAC,

4、PVB, PCV, VAD, IRS-, ICE+ A and Rosen schemes were studied. Results: Twenty-seven of the 81 cases w ith side-effects were serious. The adverse effects appeared in 17.9±1 7.3 weeks after the beginning of chemotherapy. The effects were differ ent to the schemes and clinical stage. The hemological

5、 and digestive di sorders were remarkable during chemotherapy. A regime of Adriamycin p lus Bleomycin, and long-term treatment led to severe reactions. Conclu sions: The dosage of antineoplastic agents should be adjusted and indi vidualized according to the effects of blood system and digestive syst

6、 em. The side-effects should be controlled under grade 3. Key words Antineoplastic agents, combined Antineoplastic ag ents/adverse effects Neuroblastoma 化療是小兒惡性實(shí)體瘤綜合治療的重要組成部分, 近年隨著化療藥物的發(fā)展, 化療 方案的完善及化療劑量的探索, 療效顯著提高, 但對(duì)化療的毒副作用缺乏大宗病例的臨 床觀察和系統(tǒng)分析。 本研究按美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)方法回顧性分析我院1990 1996年85例化療病例的毒性反應(yīng), 重點(diǎn)分析化

7、療方案、臨床分期對(duì)3、4度毒性反應(yīng)的影 響, 并探討處理措施和化療應(yīng)用原則。 臨 床 資 料 1. 病例: 19901996年因患惡性實(shí)體腫瘤接受化療病例共85例。年齡2個(gè)月12歲, 男女=4936。腫瘤類(lèi)型為神經(jīng)母細(xì)胞瘤33例、腎母細(xì)胞瘤16例、橫紋肌肉瘤18例、 胚胎性癌5例、肝母細(xì)胞瘤3例、惡性畸胎瘤4例、平滑肌肉瘤4例、 骨肉瘤2例。85例共 接受91個(gè)化療方案化療,平均化療時(shí)間5.22±4.05個(gè)月。 2. 化療: 改良CCSG 19例、OPEC 12例、L 7例、DD 4例、CYVADIC 13例、VAC 16 例、 PVB 5例、 PCV 1例、 VAD 2例、 IRS

8、- 1例、 ICE+A 3例、 Rosen方案2例及 其他化療方案。所有化療均經(jīng)靜脈給藥。 主要方案配伍如下。 改良CCSG: CTX 150 mg/m2, 第15天, 第2226天; DDP 90 mg/m2, 第6天; 阿 霉素35 mg/m2, 第8天; Vp16 150 mg·(m2)-1·24h-1, 第2830天。 OPEC: VCR 1.5 mg/m2, 第1天; CTX 600 mg/m2, 第1天; DDP 60 mg/m2, 第2天; 替尼鉑甙150 mg/m2, 第4天。 3周重復(fù)。 L方案: VCR 1.52.0 mg/m2, 每周1次, 共10次;

9、 更生霉素400 mg/m2, 每天1次, 共5次。 DD方案: VCR 1.52.0 mg/m2, 每周1次, 共10次; 更生霉素400 mg/m2, 每天1次, 共5次,第1、 14、 27、 40、 53、 66周; 阿霉素20 mg/m2, 每天1次, 共3次, 第7、 20、 33、 46、54周。 VAC方案: VCR 2 mg/m2, 每周1次, 共12次, 第16、 20、 2452周(每周2次); CTX 10 mg/m2, 每天1次, 共3次, 第1、16、20、24、2852周; 更生霉素15 g/kg, 每天1次, 共5次, 第1、 16、 20、 24、 2852周

10、。 CYVADIC方案: CTX 500 mg/m2, 第1天; VCR 1 mg/m2, 第1、5天; 阿霉素50 mg/m2, 第1天; 氮烯咪胺25 mg/m2, 第15天。 每34周重復(fù)。 PVB方案: VCR 1.52.0 mg/m2, 第1天; 長(zhǎng)春花堿46 mg/m2, 第1、2天; 博萊霉 素30 mg/m2, 第2、 9、 16天。 統(tǒng)計(jì)化療后血液學(xué)、 腎功能、 肝功能、 胃腸道反應(yīng)、 EKG、 肺功能及發(fā)熱反應(yīng)等 變化, 并按ECOG毒性分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行毒性分度(附表)。 統(tǒng)計(jì)分析毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、 臨床 分期、 不同組織器官、 化療藥物對(duì)3、 4度毒性反應(yīng)影響。 附表 美國(guó)東

11、部腫瘤協(xié)作組化療毒性分度標(biāo)準(zhǔn) 分 度 0 1 2 3 4 5 WBC (×10/L) >4.5 >3.0 >2.0 >1.0 >1.0 死亡 Hb(g/L) >100 >95 >95 BUN (mmol/L) >7 714 1521 >21 尿毒癥 ALT (mmol.s-1) >25.00 >33.34 >83.35 >83.35 膽紅素 正常 正常 正常 正常 嘔 吐 無(wú) 惡心 可控制 難控制 口腔炎 無(wú) 痛 潰瘍 脫 發(fā) 無(wú) 輕 重 肺纖維化 無(wú) 輕 中 重 結(jié) 果 85例受化療病例, 81例出

12、現(xiàn)程度不等的毒性反應(yīng), 占95.3%。 按ECOG臨床分度, 0度4 例, 1度20例, 2度28例, 3度24例, 4度7例, 5度2例。 其中出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)(3、 4度) 31例, 占36.5%, 死亡2例。毒性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間最短為化療當(dāng)天, 最長(zhǎng)在反復(fù)化療至22周出 現(xiàn)。平均為17.9±17.3周。 各類(lèi)方案中以含有阿霉素、博萊霉素的方案以及長(zhǎng)期化療, 較易引起3、4度的毒性反應(yīng), 其中PVB方案因含有博萊霉素, 引起嚴(yán)重的肺纖維化而導(dǎo)致2例患兒死亡。各化療方案所引起 的毒性反應(yīng)程度無(wú)明顯差異。 臨床分期對(duì)化療的毒性耐受亦有影響。臨床分期早(、期), 反應(yīng)小(1、2度), 晚期

13、 、)則耐受差(3、 4度)。 統(tǒng)計(jì)各系統(tǒng)的毒性反應(yīng), 可見(jiàn)血液系統(tǒng)(72例)與消化系統(tǒng)(40例)最常受累, 幾乎所有的 化療都引起不同程度的白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降和惡心嘔吐, 嚴(yán)重者出現(xiàn)造血"三系"減少、 口腔潰 瘍及上消化道出血。 肝、 腎功能雖有受累, 但大多不嚴(yán)重(共28例)。其他心肌損害(1例)、 大出血(3例)、 肺纖維化(2例)雖較少, 卻可引起嚴(yán)重后果, 甚至導(dǎo)致死亡。 討 論 化療藥物的細(xì)胞毒性常是治療惡性腫瘤的理論基礎(chǔ), 毒性反應(yīng)是治療效果的一個(gè)重要部 分, 因此采用這種特殊治療應(yīng)權(quán)衡療效和可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)?；熥鳛閻盒阅[瘤尤其是晚 期病例的重要治療手段, 但

14、嚴(yán)重的毒副作用常使已獲得的療效失去意義。目前已出現(xiàn)了一些 超大劑量的化療方法, 如超大劑量化療結(jié)合骨髓移植術(shù)治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤等, 但是其毒性反 應(yīng)所帶來(lái)的危害也不能忽略。 小兒化療特點(diǎn)包括: 生長(zhǎng)發(fā)育延遲、早期化療療效明顯、常需長(zhǎng)療程、化療劑量難以掌 握等1。 本組病例, 95.3%的患兒化療出現(xiàn)毒性反應(yīng), 嚴(yán)重者占31.8%, 其中有2例用PVB 方案的患兒, 因肺纖維化而導(dǎo)致死亡。 部分3、 4度患兒則暫?；? 并予輸血、 G-CSF等 藥物, 臨床癥狀改善后, 再繼續(xù)化療。 因此, 我們認(rèn)為化療以達(dá)到3度以下的毒性反應(yīng)為好, 應(yīng)根據(jù)患兒的反應(yīng)調(diào)整劑量, 做到化療的個(gè)體化。 對(duì)于化療毒性

15、反應(yīng)的處理應(yīng)從方案的選擇開(kāi)始, 考慮其毒性反應(yīng)是否能為患兒耐受, 并 在化療時(shí)嚴(yán)密觀察。 本組資料提示毒性反應(yīng)出現(xiàn)最早、 最多的為血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng), 尤 其白細(xì)胞計(jì)數(shù)為敏感指標(biāo)。 一般可每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)2次, 每2周監(jiān)測(cè)肝、 腎功能1次。 化療 血象警戒線: 白細(xì)胞計(jì)數(shù)?×109/L, 血紅蛋白? g/L, 血小板?×109/L。低于警戒線則常需停 藥。 對(duì)于惡液質(zhì)明顯的患兒則應(yīng)積極輸血和營(yíng)養(yǎng)支持以提高對(duì)化療的耐受。 對(duì)于含阿霉素、 博萊霉素等藥物的方案, 應(yīng)注意該兩種藥物的累積量和總量。同時(shí)可用表阿霉素、平陽(yáng)霉素 替代, 以降低毒性反應(yīng)。 腫瘤患兒臨床分期常影響其毒性反應(yīng)

16、。晚期患兒大多出現(xiàn)惡液質(zhì)狀態(tài), 全身器官功能低 下, 常不能耐受大劑量的化療, 毒性反應(yīng)也較重, 常出現(xiàn)3、 4度反應(yīng)2。 本組、期 患兒的3、 4度反應(yīng)發(fā)生率明顯高于、期患兒。 因此, 正確評(píng)價(jià)患兒的臨床分期和營(yíng)養(yǎng) 狀況尤為重要, 一般對(duì)于期患兒化療劑量應(yīng)予對(duì)折或8折, 以期降低毒性反應(yīng)。 綜上所述, 化療藥物的毒性是化療過(guò)程中不可忽略的部分, 它在產(chǎn)生腫瘤治療效果的同 時(shí), 又可影響化療療效。 重視化療的毒性反應(yīng), 選擇毒性小、 抗腫瘤療效好的藥物, 并通 過(guò)腫瘤敏感試驗(yàn)來(lái)篩選用藥, 從而達(dá)到個(gè)體化化療, 可減輕化療毒性反應(yīng), 提高生存質(zhì)量。 同時(shí)對(duì)探索分化誘導(dǎo)方法治療惡性實(shí)體瘤的新治療途徑具有重要意義。 參考文獻(xiàn) 1 Jones CA, Shaw PJ, Stevens MM. Use of granulocyte colony stimulating facotr to reduce the toxicity of sup