難治性哮喘診斷和處理的專家共識

1、 共識的框架結(jié)構(gòu)o 定義和臨床表現(xiàn)類型定義和臨床表現(xiàn)類型p病理和病理生理學(xué)病理和病理生理學(xué)p導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素p診斷和臨床評估診斷和臨床評估p處理處理p新的治療藥物和方法評價新的治療藥物和方法評價p未來研究的方向未來研究的方向oERSERS和和ATSATS的專家共識以及的專家共識以及GINAGINA指南對難治性哮喘的定義，其核指南對難治性哮喘的定義，其核心是強調(diào)心是強調(diào)“難治性難治性”，所以目前的定義是對難治性哮喘臨床治療，所以目前的定義是對難治性哮喘臨床治療反應(yīng)特性的定義反應(yīng)特性的定義o本共識將難治性哮喘定義為：本共識將難治性哮喘定義為： 定義定義 采用包括

2、吸入激素和長效采用包括吸入激素和長效 2激動劑兩種或更激動劑兩種或更多種的控制藥物規(guī)范治療至少多種的控制藥物規(guī)范治療至少6個月仍不能達到個月仍不能達到良好控制的哮喘良好控制的哮喘臨床表現(xiàn)類型臨床表現(xiàn)類型p過去曾有許多與難治性哮喘相關(guān)的術(shù)語，如過去曾有許多與難治性哮喘相關(guān)的術(shù)語，如n難治性哮喘難治性哮喘(difficult-to-treat asthma、difficulttherapy-resistant asthma、difficult asthma 、refractory asthma）n難控制性哮喘（難控制性哮喘（ difficult to control asthma）n激素抵抗或激素

3、依賴性哮喘（激素抵抗或激素依賴性哮喘（steroid-resistant asthma or dependent asthma）n脆性哮喘（脆性哮喘（brittle asthma）n致死性哮喘（致死性哮喘（near fatal asthma）p從這些術(shù)語可以反映出對難治性哮喘的認識和定從這些術(shù)語可以反映出對難治性哮喘的認識和定義還不統(tǒng)一義還不統(tǒng)一,同時也可以看出難治性哮喘雖有同時也可以看出難治性哮喘雖有“難難治治”的共同特征，但也有不同的臨床表現(xiàn)類型的共同特征，但也有不同的臨床表現(xiàn)類型臨床表現(xiàn)類型臨床表現(xiàn)類型p激素依賴性激素依賴性/ /抵抗性哮喘抵抗性哮喘p脆性哮喘脆性哮喘p致死性哮喘致死性哮

4、喘p存在持續(xù)性的氣流受限，氣流受限的可逆性差，而且存在持續(xù)性的氣流受限，氣流受限的可逆性差，而且對激素治療反應(yīng)差，長期依賴大劑量吸入激素，甚至對激素治療反應(yīng)差，長期依賴大劑量吸入激素，甚至口服激素口服激素p實際上，真正對激素治療完全無反應(yīng)的哮喘極為少見實際上，真正對激素治療完全無反應(yīng)的哮喘極為少見p過去認為的過去認為的“激素抵抗性哮喘激素抵抗性哮喘”多數(shù)經(jīng)加大激素劑量多數(shù)經(jīng)加大激素劑量和延長治療時間仍然有治療反應(yīng)。多數(shù)所謂和延長治療時間仍然有治療反應(yīng)。多數(shù)所謂“激素抵激素抵抗哮喘抗哮喘”只是相對性的激素治療只是相對性的激素治療“抵抗抵抗”。而后者又。而后者又被稱為被稱為“激素依賴性哮喘激素依賴

5、性哮喘”激素依賴性激素依賴性/ /抵抗性哮喘抵抗性哮喘脆性哮喘脆性哮喘pI I 型：盡管大劑量吸入激素治療，峰值呼氣流速（型：盡管大劑量吸入激素治療，峰值呼氣流速（PEFPEF） 仍然呈大幅度的波動和反復(fù)哮喘發(fā)作仍然呈大幅度的波動和反復(fù)哮喘發(fā)作pII II型：在哮喘控制良好的情況下，突然發(fā)生致死性的哮型：在哮喘控制良好的情況下，突然發(fā)生致死性的哮喘發(fā)作喘發(fā)作致死性哮喘致死性哮喘 這類患者盡管在使用這類患者盡管在使用“適當(dāng)適當(dāng)”的治療方法，但仍會的治療方法，但仍會發(fā)生致命或瀕死的哮喘發(fā)作。發(fā)作時常伴有高碳酸血癥發(fā)生致命或瀕死的哮喘發(fā)作。發(fā)作時常伴有高碳酸血癥和需要使用機械通氣治療和需要使用機械通

6、氣治療共識的框架結(jié)構(gòu)p定義和臨床表現(xiàn)類型p病理和病理生理學(xué)病理和病理生理學(xué)p導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素p診斷和臨床評估p處理p新的治療藥物和方法評價p未來研究的方向病理和病理生理學(xué)病理和病理生理學(xué)p炎癥機制炎癥機制p氣道重塑氣道重塑p遺傳因素遺傳因素p糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性炎癥機制炎癥機制 存在明顯異質(zhì)性，具有不同的氣道炎癥表型存在明顯異質(zhì)性，具有不同的氣道炎癥表型p嗜酸性粒細胞型嗜酸性粒細胞型p中性粒細胞型中性粒細胞型p少炎癥細胞型（少炎癥細胞型（Pauci-inflammatory phenotypePauci-inflammatory phenotype） 嗜酸性粒細胞型嗜酸性

7、粒細胞型p即使在使用較大劑量全身性糖皮質(zhì)激素治療情況下，仍即使在使用較大劑量全身性糖皮質(zhì)激素治療情況下，仍可見明顯的以嗜酸性粒細胞為主的氣道炎癥可見明顯的以嗜酸性粒細胞為主的氣道炎癥p對激對激素治療不敏感的嗜酸性粒細胞炎癥可能與：素治療不敏感的嗜酸性粒細胞炎癥可能與：p嗜酸粒細胞調(diào)亡功能缺陷嗜酸粒細胞調(diào)亡功能缺陷p大量前炎癥介質(zhì)干擾了糖皮質(zhì)激素抗炎作用大量前炎癥介質(zhì)干擾了糖皮質(zhì)激素抗炎作用p也有學(xué)者認為與糖皮質(zhì)激素治療不足有關(guān)也有學(xué)者認為與糖皮質(zhì)激素治療不足有關(guān)中性粒細胞型中性粒細胞型p表現(xiàn)為以中性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥表現(xiàn)為以中性粒細胞浸潤為主的氣道炎癥p氣道中浸潤的中性粒細胞處于活化狀態(tài)

8、，同時伴有氣道中浸潤的中性粒細胞處于活化狀態(tài)，同時伴有MMP-9MMP-9和和TGF-TGF-表達的增加，加重氣道重塑表達的增加，加重氣道重塑少炎癥細胞型少炎癥細胞型（Pauci-inflammatory phenotypePauci-inflammatory phenotype） 不存在明顯的氣道炎癥，而以氣道平滑肌的異常不存在明顯的氣道炎癥，而以氣道平滑肌的異常增生為主要特征，其發(fā)生機制尚不清楚增生為主要特征，其發(fā)生機制尚不清楚氣道重塑 p氣道重塑涉及多個方面，包括氣道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、膠原、氣道重塑涉及多個方面，包括氣道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、膠原、血管等血管等p氣道重塑的

9、發(fā)生與持續(xù)存在的氣道炎癥和氣道上皮的慢性損傷有關(guān)，伴隨氣道重塑的發(fā)生與持續(xù)存在的氣道炎癥和氣道上皮的慢性損傷有關(guān)，伴隨著一系列生長因子的釋放著一系列生長因子的釋放，如表皮生長因子（，如表皮生長因子（EGFEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGFTGF）、角化生長因子、成纖維細胞生長因子（）、角化生長因子、成纖維細胞生長因子（FGFFGF）、血管內(nèi)皮生長因）、血管內(nèi)皮生長因子（子（VEGFVEGF）等，這些因子可促進氣道上皮間質(zhì)營養(yǎng)單位（）等，這些因子可促進氣道上皮間質(zhì)營養(yǎng)單位（ EMTU EMTU）過度應(yīng)）過度應(yīng)答導(dǎo)致氣道和血管重塑的發(fā)生，包括上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原答導(dǎo)致氣道和

10、血管重塑的發(fā)生，包括上皮下基底膜和平滑肌層增厚、膠原基質(zhì)沉積增加，從而導(dǎo)致氣道壁增厚基質(zhì)沉積增加，從而導(dǎo)致氣道壁增厚p難治性哮喘患者的氣道上皮中杯狀細胞比例增加，氣道黏液分泌增加，小難治性哮喘患者的氣道上皮中杯狀細胞比例增加，氣道黏液分泌增加，小中氣道中形成黏液栓，也可導(dǎo)致氣流受限不完全可逆中氣道中形成黏液栓，也可導(dǎo)致氣流受限不完全可逆遺傳因素遺傳因素 p哮喘是一種具有遺傳傾向的疾病，受多基因調(diào)控，如哮喘是一種具有遺傳傾向的疾病，受多基因調(diào)控，如HLAHLA基因多態(tài)性、染色體基因多態(tài)性、染色體5q5q的多種細胞因子基因、的多種細胞因子基因、IgEIgE受體、受體、22受體及糖皮質(zhì)激素受體等基因

11、多態(tài)性皆與哮喘受體及糖皮質(zhì)激素受體等基因多態(tài)性皆與哮喘發(fā)病及治療反應(yīng)相關(guān)發(fā)病及治療反應(yīng)相關(guān)p 推測難治性哮喘也可能存在遺傳易感性，許多哮喘遺傳推測難治性哮喘也可能存在遺傳易感性，許多哮喘遺傳因素也是難治性哮喘的重要危險因素之一因素也是難治性哮喘的重要危險因素之一p目前對難治性哮喘的遺傳因素研究不多，目前對難治性哮喘的遺傳因素研究不多，多認為與受體多認為與受體基因突變及多態(tài)性有關(guān)基因突變及多態(tài)性有關(guān)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性 p原發(fā)性激素抵抗型哮喘原發(fā)性激素抵抗型哮喘: : 為遺傳因素所致，可能與糖皮質(zhì)激素受體基因或調(diào)為遺傳因素所致，可能與糖皮質(zhì)激素受體基因或調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體功能基因的突變有關(guān)控糖皮質(zhì)激

12、素受體功能基因的突變有關(guān)p繼發(fā)性激素抵抗型哮喘繼發(fā)性激素抵抗型哮喘: : 可能與細胞因子、抗原、感染及炎癥反應(yīng)有關(guān)可能與細胞因子、抗原、感染及炎癥反應(yīng)有關(guān)p在全身應(yīng)用高劑量的糖皮質(zhì)激素時在全身應(yīng)用高劑量的糖皮質(zhì)激素時p繼發(fā)型激素抵抗型哮喘：繼發(fā)型激素抵抗型哮喘：常出現(xiàn)庫欣樣反應(yīng)，并且繼發(fā)型患者上午血常出現(xiàn)庫欣樣反應(yīng)，并且繼發(fā)型患者上午血漿皮質(zhì)醇水平降低漿皮質(zhì)醇水平降低p原發(fā)型激素抵抗型哮喘：原發(fā)型激素抵抗型哮喘：則不出現(xiàn)庫欣樣反應(yīng)，其上午血漿皮質(zhì)醇水則不出現(xiàn)庫欣樣反應(yīng)，其上午血漿皮質(zhì)醇水平正常平正常p繼發(fā)型激素抵抗型哮喘患者繼發(fā)型激素抵抗型哮喘患者: :糖皮質(zhì)激素受體存在可逆性缺陷，受體數(shù)目糖

13、皮質(zhì)激素受體存在可逆性缺陷，受體數(shù)目正常或增加，受體結(jié)合配體與正常或增加，受體結(jié)合配體與DNADNA親合力降低親合力降低p原發(fā)型激素抵抗型哮喘患者原發(fā)型激素抵抗型哮喘患者: :不存在糖皮質(zhì)激素受體可逆性缺陷，受體數(shù)不存在糖皮質(zhì)激素受體可逆性缺陷，受體數(shù)目是減少的，但受體結(jié)合配體與目是減少的，但受體結(jié)合配體與DNADNA親合力正常親合力正常共識的框架結(jié)構(gòu)o 定義和臨床表現(xiàn)類型p病理和病理生理學(xué)p導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素p診斷和臨床評估p處理p新的治療藥物和方法評價p未來研究的方向?qū)е孪y以控制的危險因素導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素p依從性差依從性差p呼吸道感染呼吸道感

14、染p上氣道病變上氣道病變p環(huán)境致喘因素環(huán)境致喘因素p藥源性藥源性p胃食管反流胃食管反流p社會和心理因素社會和心理因素p煙霧暴露煙霧暴露p肥胖肥胖依從性差 p不按書面治療方案的劑量、療程用藥不按書面治療方案的劑量、療程用藥p不能客觀、正確地評估和監(jiān)測自己的病情不能客觀、正確地評估和監(jiān)測自己的病情p不能正確使用藥物吸入裝置不能正確使用藥物吸入裝置p不能定期來醫(yī)院復(fù)診不能定期來醫(yī)院復(fù)診p擅自采用許多所謂能擅自采用許多所謂能“根治根治”哮喘的哮喘的“驗方驗方”呼吸道感染呼吸道感染 p兒童喘息及反復(fù)加重與呼吸道病毒感染有關(guān)兒童喘息及反復(fù)加重與呼吸道病毒感染有關(guān)p在成人，曲霉菌、肺炎支原體和衣原體感染可能

15、起一定在成人，曲霉菌、肺炎支原體和衣原體感染可能起一定作用作用上氣道病變上氣道病變 p過敏性鼻炎過敏性鼻炎p鼻竇炎鼻竇炎p阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHSOSAHS）鼻炎鼻炎/ /鼻竇炎鼻竇炎 其嚴重程度與哮喘氣道炎癥和肺功能異常有關(guān)，治療鼻炎、鼻竇其嚴重程度與哮喘氣道炎癥和肺功能異常有關(guān)，治療鼻炎、鼻竇炎能夠改善哮喘控制炎能夠改善哮喘控制 可能的機制有：可能的機制有：p鼻鼻- -鼻竇鼻竇- -支氣管反射：鼻支氣管反射：鼻- -鼻竇黏膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神鼻竇黏膜上皮受炎性刺激后，經(jīng)過副交感神經(jīng)的鼻經(jīng)的鼻- -支氣管反射，即支氣管反射，即“神

16、經(jīng)放大作用神經(jīng)放大作用”而引起支氣管痙攣而引起支氣管痙攣p 上呼吸道炎性組織釋放的炎癥物質(zhì)進入全身循環(huán)在肺部組織產(chǎn)生生物上呼吸道炎性組織釋放的炎癥物質(zhì)進入全身循環(huán)在肺部組織產(chǎn)生生物學(xué)作用，導(dǎo)致其氣道反應(yīng)性增高學(xué)作用，導(dǎo)致其氣道反應(yīng)性增高p 上呼吸道的炎性產(chǎn)物通過口咽，直接滴流至下呼吸道（即鼻后滴流）上呼吸道的炎性產(chǎn)物通過口咽，直接滴流至下呼吸道（即鼻后滴流）加重氣道炎癥和阻塞加重氣道炎癥和阻塞p 上下氣道炎癥使纖毛清除功能受損，上皮細胞下的上下氣道炎癥使纖毛清除功能受損，上皮細胞下的M-M-膽堿能神經(jīng)受膽堿能神經(jīng)受體暴露體暴露 OSAHSp 呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經(jīng)受體引起支氣管反射性收縮

17、，致呼吸暫停刺激喉、聲門處的神經(jīng)受體引起支氣管反射性收縮，致氣道反應(yīng)性增高甚至誘發(fā)喘息氣道反應(yīng)性增高甚至誘發(fā)喘息p OSAHSOSAHS患者上氣道狹窄使氣道阻力、胸腔負壓、迷走患者上氣道狹窄使氣道阻力、胸腔負壓、迷走 神經(jīng)張力增神經(jīng)張力增高，可導(dǎo)致哮喘發(fā)作高，可導(dǎo)致哮喘發(fā)作p OSAHSOSAHS患者常與胃食道反流性疾病互為伴隨，胸腔負壓、腹內(nèi)壓患者常與胃食道反流性疾病互為伴隨，胸腔負壓、腹內(nèi)壓增高，胸腹壓力差增加，而易于反流，胃酸反流引起喉炎、喉水增高，胸腹壓力差增加，而易于反流，胃酸反流引起喉炎、喉水腫，加重上呼吸道阻塞腫，加重上呼吸道阻塞環(huán)境致喘因素環(huán)境致喘因素 p室內(nèi)外吸入性變應(yīng)原：室

18、內(nèi)外吸入性變應(yīng)原：塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂等昆蟲類、動物塵螨、霉菌、花粉類、蟑螂等昆蟲類、動物皮毛和分泌物、絲織品等皮毛和分泌物、絲織品等p職業(yè)性因素：職業(yè)性因素：動、植物蛋白類、無機化合物類及有機化合物類等，動、植物蛋白類、無機化合物類及有機化合物類等，如鄰苯二甲酸酐、甲苯二異氰酸甲脂。如鄰苯二甲酸酐、甲苯二異氰酸甲脂。9 915%15%的成人哮喘患者與職的成人哮喘患者與職業(yè)有關(guān)，職業(yè)暴露會使哮喘難以控制業(yè)有關(guān)，職業(yè)暴露會使哮喘難以控制p 環(huán)境中刺激物：環(huán)境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性氣溶膠、甲醛和生物污染物如內(nèi)毒素等和生物污染物如內(nèi)

19、毒素等p 交通相關(guān)空氣污染物：交通相關(guān)空氣污染物：如暴露于二氧化氮如暴露于二氧化氮(NO2)(NO2)、顆粒物、顆粒物（PM25PM25）、煙霧）、煙霧藥源性藥源性 包括藥物過敏和藥物反應(yīng)兩種類型包括藥物過敏和藥物反應(yīng)兩種類型p前者指患者對某種藥物產(chǎn)生不耐受或變態(tài)反應(yīng)前者指患者對某種藥物產(chǎn)生不耐受或變態(tài)反應(yīng)，包括阿司匹林、青，包括阿司匹林、青霉素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽食物添加劑等，成人哮喘患者霉素及亞硫酸鹽、酒石酸鹽食物添加劑等，成人哮喘患者3%3%5%5%對阿司匹林過敏對阿司匹林過敏p 后者指某些藥物的藥理機制而引起的哮喘反應(yīng)后者指某些藥物的藥理機制而引起的哮喘反應(yīng)，包括，包括 受體阻滯劑受體

20、阻滯劑（阻滯（阻滯22受體）、抑制前列腺素合成的非甾體類抗炎藥（受體）、抑制前列腺素合成的非甾體類抗炎藥（NSAIDNSAID）、）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIACEI）等）等胃食管反流胃食管反流(GRE)(GRE) GREGRE加重哮喘的可能機制為：加重哮喘的可能機制為：p酸性胃內(nèi)反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通過迷走神經(jīng)反酸性胃內(nèi)反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通過迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管平滑肌痙攣射性地引起支氣管平滑肌痙攣p 微量胃內(nèi)容物誤吸入呼吸道，直接刺激呼吸道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器微量胃內(nèi)容物誤吸入呼吸道，直接刺激呼吸道內(nèi)迷走神經(jīng)感受器而引起氣道收縮

21、而引起氣道收縮p 吸入氣道內(nèi)的酸性胃液刺激，損傷呼吸道而產(chǎn)生化學(xué)性炎癥，導(dǎo)吸入氣道內(nèi)的酸性胃液刺激，損傷呼吸道而產(chǎn)生化學(xué)性炎癥，導(dǎo)致患者氣道反應(yīng)性增高致患者氣道反應(yīng)性增高社會和心理因素社會和心理因素o英國的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，較英國的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，較貧困人群貧困人群哮喘癥狀發(fā)生頻率和嚴重程度均較高；哮喘癥狀發(fā)生頻率和嚴重程度均較高；美國調(diào)查過敏性哮喘患病率的研究發(fā)現(xiàn)，美國調(diào)查過敏性哮喘患病率的研究發(fā)現(xiàn)，低收入低收入哮喘患者住院率、死亡哮喘患者住院率、死亡率更高率更高o情緒因素可以引起哮喘發(fā)作，而哮喘本身亦會引起消極情緒反應(yīng)，不良情緒因素可以引起哮喘發(fā)作，而哮喘本身亦會引起消極情緒反應(yīng)，不良的心理因素

22、是導(dǎo)致哮喘發(fā)病及影響療效的重要因素的心理因素是導(dǎo)致哮喘發(fā)病及影響療效的重要因素。哮喘患者可產(chǎn)生一。哮喘患者可產(chǎn)生一系列緊張、焦慮、悲觀、抑郁等消極情緒，應(yīng)激和抑郁可直接影響難治系列緊張、焦慮、悲觀、抑郁等消極情緒，應(yīng)激和抑郁可直接影響難治性哮喘患者氣道炎癥和病情活動水平性哮喘患者氣道炎癥和病情活動水平o難治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征難治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏戰(zhàn)勝疾病的信心，如缺乏戰(zhàn)勝疾病的信心，無助感增強，更有甚者強烈否認病情，拒絕他人幫助等。這些心理障礙無助感增強，更有甚者強烈否認病情，拒絕他人幫助等。這些心理障礙不僅影響哮喘患者的病情、病程和轉(zhuǎn)歸，還可以涉及到患

23、者的生命質(zhì)量、不僅影響哮喘患者的病情、病程和轉(zhuǎn)歸，還可以涉及到患者的生命質(zhì)量、精神狀態(tài)、人格、家庭和社會精神狀態(tài)、人格、家庭和社會煙霧暴露煙霧暴露p吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是難治哮喘的重要原因吸煙不僅是哮喘的觸發(fā)因素，也是難治哮喘的重要原因p吸煙和被動吸煙哮喘患者比不吸煙哮喘患者癥狀更嚴重，吸煙和被動吸煙哮喘患者比不吸煙哮喘患者癥狀更嚴重，發(fā)作次數(shù)更多、肺功能減退更快發(fā)作次數(shù)更多、肺功能減退更快p吸煙也是導(dǎo)致患者對治療產(chǎn)生抵抗的原因，吸煙也是導(dǎo)致患者對治療產(chǎn)生抵抗的原因，吸煙使哮喘吸煙使哮喘患者對吸入或口服激素反應(yīng)降低患者對吸入或口服激素反應(yīng)降低肥胖 p肥胖導(dǎo)致成人和兒童哮喘患者生命質(zhì)量下

24、降肥胖導(dǎo)致成人和兒童哮喘患者生命質(zhì)量下降p體重指數(shù)增加導(dǎo)致哮喘相關(guān)誤學(xué)天數(shù)、住院時間、急診體重指數(shù)增加導(dǎo)致哮喘相關(guān)誤學(xué)天數(shù)、住院時間、急診就診次數(shù)和活動受限增加就診次數(shù)和活動受限增加p難治性哮喘患者難治性哮喘患者病情嚴重程度隨體重指數(shù)的增加而增加病情嚴重程度隨體重指數(shù)的增加而增加，其中其中70%70%難治哮喘患者超重或肥胖難治哮喘患者超重或肥胖p上調(diào)氣道炎癥：肥胖是以炎性細胞因子、急性炎癥蛋白（瘦素、上調(diào)氣道炎癥：肥胖是以炎性細胞因子、急性炎癥蛋白（瘦素、IL-IL-6 6、TNF-TNF-、CRPCRP）等增加為特征的低度全身性炎癥）等增加為特征的低度全身性炎癥p 機械因素：過多的脂肪在膈肌

25、、胸壁和腹腔內(nèi)沉積，改變氣道力學(xué)，機械因素：過多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔內(nèi)沉積，改變氣道力學(xué)，使肺和胸廓順應(yīng)性下降、膈肌位置上移，功能殘氣量、使肺和胸廓順應(yīng)性下降、膈肌位置上移，功能殘氣量、FEV1FEV1、FVCFVC的下降，引起淺快呼吸，通氣驅(qū)動功能受損。限制性通氣功能障礙的下降，引起淺快呼吸，通氣驅(qū)動功能受損。限制性通氣功能障礙的程度與肥胖程度呈正相關(guān)的程度與肥胖程度呈正相關(guān)p氣道高反應(yīng)性：肥胖者出現(xiàn)睡眠呼吸障礙和胃食管反流者多于非肥氣道高反應(yīng)性：肥胖者出現(xiàn)睡眠呼吸障礙和胃食管反流者多于非肥胖者胖者共識的框架結(jié)構(gòu)o 定義和臨床表現(xiàn)類型p病理和病理生理學(xué)p導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素p診斷和

26、臨床評估診斷和臨床評估p處理p新的治療藥物和方法評價p未來研究的方向診斷和臨床評估診斷和臨床評估p診斷標準診斷標準p鑒別診斷鑒別診斷p臨床評估程序臨床評估程序 診斷標準診斷標準p符合我國哮喘防治指南中哮喘的診斷標準符合我國哮喘防治指南中哮喘的診斷標準p排除患者治療依從性不良，并排除誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素排除患者治療依從性不良，并排除誘發(fā)加重或使哮喘難以控制的因素p按照我國哮喘防治指南，采用第按照我國哮喘防治指南，采用第4 4級治療方案即兩種或以上控制性藥物級治療方案即兩種或以上控制性藥物規(guī)范治療和管理規(guī)范治療和管理6 6個月以上尚不能達到理想控制個月以上尚不能達到理想控制符合以上符合以

27、上3條標準的患者，可診斷為難治性哮喘條標準的患者，可診斷為難治性哮喘p如變應(yīng)性支氣管肺曲菌?。ㄈ缱儜?yīng)性支氣管肺曲菌?。ˋBPAABPA）、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎）、變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（CSSCSS），哮喘僅是其系統(tǒng)性疾病的一個部分，對這部分患者吸），哮喘僅是其系統(tǒng)性疾病的一個部分，對這部分患者吸入激素難以奏效，需要全身激素治療入激素難以奏效，需要全身激素治療p臨床癥狀類似哮喘的疾病如慢性阻塞性肺?。ㄅR床癥狀類似哮喘的疾病如慢性阻塞性肺病（COPDCOPD）、支氣管）、支氣管擴張癥、慢性心功能不全、肺血栓栓塞癥、囊性纖維化、聲帶功擴張癥、慢性心功能不全、肺血栓栓塞癥、囊性纖維化、聲帶功能障礙、能

28、障礙、11抗胰蛋白酶缺乏癥、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、氣管異物和腫抗胰蛋白酶缺乏癥、復(fù)發(fā)性多軟骨炎、氣管異物和腫瘤等和睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥等，臨床上均可出現(xiàn)難以控制瘤等和睡眠呼吸暫停低通氣綜合癥等，臨床上均可出現(xiàn)難以控制的氣急或喘息，應(yīng)仔細鑒別的氣急或喘息，應(yīng)仔細鑒別鑒別診斷鑒別診斷臨床評估程序臨床評估程序 （1 1）判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴重程度；）判斷是否存在可逆性氣流受限及其嚴重程度； （2 2）判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術(shù)的掌握情況；）判斷藥物治療是否充分，用藥的依從性和吸入技術(shù)的掌握情況； （3 3）判斷是否存在未去除的誘發(fā)哮喘加重的危險因素；）判斷是否存在未去除的

29、誘發(fā)哮喘加重的危險因素； （4 4）與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷；）與具有咳嗽、呼吸困難和喘息等癥狀的疾病鑒別診斷； （5 5）進行相關(guān)檢查判斷是否存在相關(guān)或使哮喘加重的合并疾病；）進行相關(guān)檢查判斷是否存在相關(guān)或使哮喘加重的合并疾病； （6 6）反復(fù)評估患者的控制水平和對治療的反應(yīng)。）反復(fù)評估患者的控制水平和對治療的反應(yīng)。共識的框架結(jié)構(gòu)o 定義和臨床表現(xiàn)類型p病理和病理生理學(xué)p導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素p診斷和臨床評估p處理處理p新的治療藥物和方法評價p未來研究的方向處理處理p患者教育與管理患者教育與管理p避免環(huán)境刺激避免環(huán)境刺激p心理治療心理治療p藥物治療藥物治療患者教育與

30、管理患者教育與管理 p提高治療依從性提高治療依從性 p掌握各種吸入裝置的使用方法掌握各種吸入裝置的使用方法p準確評估和監(jiān)測哮喘病情準確評估和監(jiān)測哮喘病情避免環(huán)境刺激p有效避免變應(yīng)原有效避免變應(yīng)原p減少或避免大氣中有害刺激因子減少或避免大氣中有害刺激因子p戒煙戒煙 心理治療心理治療一般心理療法一般心理療法 p認知重建認知重建p疏導(dǎo)療法疏導(dǎo)療法p家庭心理治療家庭心理治療藥物療法藥物療法 p抗抑郁和焦慮藥物抗抑郁和焦慮藥物藥物治療藥物治療p糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素p短效短效22受體激動劑受體激動劑p長效長效22受體激動劑受體激動劑p茶堿類藥物茶堿類藥物p白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑p抗抗IgE單克隆抗體單克

31、隆抗體p免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 難治性哮喘患者往往需要同時給予大劑量難治性哮喘患者往往需要同時給予大劑量ICS和口和口服激素治療服激素治療ICSp常用常用ICS的大劑量是指每日吸入：的大劑量是指每日吸入：p二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松1000g2000gp布地奈德布地奈德800g1600gp丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松500g1000gp 對于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口對于激素依賴性哮喘患者，吸入大劑量激素可減少口服激素維持劑量，從而減少全身激素的副作用服激素維持劑量，從而減少全身激素的副作用需要給予口服激素

32、的情況包括：需要給予口服激素的情況包括：p慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應(yīng)先給予較大劑慢性未控制和急性加重的哮喘患者，應(yīng)先給予較大劑量的潑尼松（龍）口服控制癥狀，再逐漸減少劑量，量的潑尼松（龍）口服控制癥狀，再逐漸減少劑量，用最低劑量維持治療；用最低劑量維持治療；p雖給予大劑量雖給予大劑量ICS維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發(fā)作，維持治療，仍有頻繁間歇哮喘發(fā)作，經(jīng)常需要短時間口服激素治療者；經(jīng)常需要短時間口服激素治療者；p平時需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時需要較大平時需要口服維持劑量的激素，哮喘加重時需要較大劑量的口服激素者劑量的口服激素者口服激素口服激素p常用口服激素及推薦初始劑量：常用口

33、服激素及推薦初始劑量： 潑尼松（龍）片潑尼松（龍）片 每日每日3040mg 甲基潑尼松龍片甲基潑尼松龍片 每日每日2432mgp原則：對于激素依賴性哮喘患者應(yīng)確定最低維持劑量，原則：對于激素依賴性哮喘患者應(yīng)確定最低維持劑量，長期口服治療長期口服治療短效短效 受體激動劑受體激動劑p吸入短效吸入短效 受體激動劑（受體激動劑（SABASABA）可以迅速）可以迅速緩解哮喘癥狀緩解哮喘癥狀p對對SABASABA的需要量是評定哮喘嚴重程度的指標之一的需要量是評定哮喘嚴重程度的指標之一p應(yīng)當(dāng)避免過多使用應(yīng)當(dāng)避免過多使用SABASABA，例如沙丁胺醇氣霧劑每日不應(yīng)超過，例如沙丁胺醇氣霧劑每日不應(yīng)超過10101

34、212噴噴p對于需要較大劑量對于需要較大劑量SABASABA的哮喘患者，提示氣道炎癥未能有效控的哮喘患者，提示氣道炎癥未能有效控制，應(yīng)根據(jù)最新版本指南將每日的控制藥物治療升級制，應(yīng)根據(jù)最新版本指南將每日的控制藥物治療升級p在特殊情況下，在特殊情況下，對于對于II II型脆性哮喘患者需要通過預(yù)先裝好藥的注型脆性哮喘患者需要通過預(yù)先裝好藥的注射器自我注射腎上腺素射器自我注射腎上腺素長效長效 受體激動劑受體激動劑p長效長效 受體激動劑（受體激動劑（LABALABA）和中高劑量吸入激素在）和中高劑量吸入激素在中重度哮喘的治療中具有互補和協(xié)同作用，可以有效改中重度哮喘的治療中具有互補和協(xié)同作用，可以有效

35、改善肺功能、預(yù)防哮喘的急性加重善肺功能、預(yù)防哮喘的急性加重pLABALABA和大劑量和大劑量ICSICS的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必的聯(lián)合治療應(yīng)用于難治性哮喘是必要的要的p不可長期單獨應(yīng)用不可長期單獨應(yīng)用LABALABA，否則不僅不能有效抑制氣道，否則不僅不能有效抑制氣道炎癥，還可能增加哮喘的死亡率炎癥，還可能增加哮喘的死亡率茶堿類藥物茶堿類藥物o 茶堿既有舒張支氣管的作用，也有茶堿既有舒張支氣管的作用，也有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用用o 對于中重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑對于中重度哮喘患者，聯(lián)合應(yīng)用緩釋茶堿和中等劑量的量的ICSICS與給予大劑量與給予大劑量ICSICS組

36、比較，哮喘控制水平相似組比較，哮喘控制水平相似或更好或更好o 對于已經(jīng)給予大劑量對于已經(jīng)給予大劑量ICSICS和口服激素的難治性哮喘，和口服激素的難治性哮喘，加用茶堿是有益的加用茶堿是有益的白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑p加用白三烯調(diào)節(jié)劑對于已經(jīng)吸入激素（無論口服激素與加用白三烯調(diào)節(jié)劑對于已經(jīng)吸入激素（無論口服激素與否）的支氣管哮喘患者，有改善肺功能和減少否）的支氣管哮喘患者，有改善肺功能和減少SABA需要量的效果需要量的效果p聯(lián)合應(yīng)用白三烯調(diào)節(jié)劑和聯(lián)合應(yīng)用白三烯調(diào)節(jié)劑和ICS對于已經(jīng)給予大劑量對于已經(jīng)給予大劑量ICS或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的或口服激素治療無效的難治性哮喘是必要的抗抗I

37、gEIgE單克隆抗體單克隆抗體o 抗抗IgE單克隆抗體具有阻斷游離單克隆抗體具有阻斷游離IgE與與IgE效應(yīng)細胞效應(yīng)細胞（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）表面受體結(jié)合的作用（肥大細胞、嗜堿性粒細胞）表面受體結(jié)合的作用o 使用方法使用方法:為每為每2-4周皮下注射周皮下注射1次，至少次，至少3-6個月個月o 對于血清對于血清IgE明顯增加的重度哮喘患者，治療后可以顯明顯增加的重度哮喘患者，治療后可以顯著地改善哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性加重著地改善哮喘癥狀，減少激素用量，減少哮喘急性加重和住院率和住院率o 2006年起年起GINA推薦將本品作為治療難治性哮喘的治推薦將本品作為治療難治性哮喘的治療

38、方法之一療方法之一 免疫抑制劑、抗代謝藥免疫抑制劑、抗代謝藥和可節(jié)減激素的藥物和可節(jié)減激素的藥物p甲氨蝶呤、環(huán)孢素甲氨蝶呤、環(huán)孢素A可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激可以顯著減少口服激素依賴性哮喘患者口服激素的劑量。應(yīng)在專科醫(yī)生指導(dǎo)下使用素的劑量。應(yīng)在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下使用p其他藥物包括：其他藥物包括：p靜脈注射免疫球蛋白（特別是對兒童哮喘患者）靜脈注射免疫球蛋白（特別是對兒童哮喘患者）p氨苯砜（氨苯砜（dapsone）p秋水仙堿（秋水仙堿（colchicine）p羥氯喹（羥氯喹（hydroxychloroquine） 上述藥物的療效和安全性，由于尚無高級別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，上述藥物的療效和安全性，由于尚無高級別循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，不宜常規(guī)使用不宜常規(guī)使用p小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（克拉霉素等）口服也有助于本病的治小劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（克拉霉素等）口服也有助于本病的治療，可減輕中性粒細胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性療，可減輕中性粒細胞為主的氣道炎癥，降低氣道高反應(yīng)性共識的框架結(jié)構(gòu)o 定義和臨床表現(xiàn)類型p病理和病理生理學(xué)p導(dǎo)致哮喘難以控制的危險因素p診斷和臨床評估p處理p新的治療藥物和方法評價新的治療藥物和方法