化學(xué)制藥鹵化反應(yīng)合成理論

1、 鹵化反應(yīng)鹵化反應(yīng)：在有機(jī)化合物分子中引入鹵原子建立碳鹵鍵的反應(yīng)稱為鹵化反應(yīng)。主要應(yīng)用：（1）制備不同生理活性的含鹵素藥物。 （2）在官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中，鹵化物常常是一類重要的中間體。 （3）為了提高反應(yīng)的選擇性，鹵原子可作為保護(hù)基、阻斷基等。鹵化反應(yīng)分為氟化、氯化、溴化和碘化反應(yīng)。氯化和溴化較為常用，氟化和碘化由于技術(shù)和經(jīng)濟(jì)等方面的原因，應(yīng)用范圍受到限制。鹵化反應(yīng)分為加成反應(yīng)、取代反應(yīng)和置換反應(yīng)。第一節(jié) 不飽和烴的鹵加成反應(yīng)烯烴與炔烴中含有不穩(wěn)定的鍵，它們?nèi)菀妆挥H電試劑加成（特殊情況下也可用自由基引發(fā)劑）。 常用的鹵化試劑：鹵素、次鹵酸、N-鹵代酰胺、鹵化氫等。一、烯烴與鹵素的加成 氟與烯烴反應(yīng)非

2、常激烈。氟加成的同時(shí)，易發(fā)生取代、聚合等副反應(yīng)，且由于C-F鍵比C-H鍵還穩(wěn)定，有機(jī)氟化物不宜作為中間體使用。 碘和烯烴加成大多屬于光引發(fā)下的自由基反應(yīng)，由于生成的C-I鍵不穩(wěn)定，碘加成反應(yīng)是一個(gè)可逆反應(yīng)，多余的碘自由基又可催化碘分子的消除，該類反應(yīng)很難得到產(chǎn)物，應(yīng)用也很少。 氯或溴素對(duì)烯烴加成反應(yīng)容易進(jìn)行，有機(jī)氯或溴化物也是常用的有機(jī)合成中間體。1反應(yīng)機(jī)理 這類反應(yīng)屬于親電加成機(jī)理。2產(chǎn)物構(gòu)型 氯和溴與烯烴的加成產(chǎn)物主要是對(duì)向加成物。但隨著作用物的結(jié)構(gòu)、試劑和反應(yīng)條件的不同，同向加成物的比例有所變化。如：氯加成反應(yīng)中，因氯的原子半徑比溴小，形成橋氯正離子的機(jī)會(huì)減少，同向加成產(chǎn)物比例增多。3主

3、要影響因素 （1）烯烴 烯烴的反應(yīng)能力主要取決于中間體碳正離子的穩(wěn)定性。當(dāng)雙鍵碳原子上含有給電子基時(shí)，反應(yīng)容易進(jìn)行；當(dāng)雙鍵碳原子上含有吸電子基時(shí)，反應(yīng)不易進(jìn)行?；钚源涡蛉缦拢海?）溶劑 反應(yīng)常用四氯化碳、氯仿、二氯化碳、二硫化碳等惰性溶劑。當(dāng)在親核性溶劑（如H2O、RCO2H、ROH等）中進(jìn)行時(shí)，將得到1，2-二鹵化物和其它加成物的混合物。若在反應(yīng)中填加無機(jī)鹵化物，可提高1，2-二鹵化物的比例。如：（3）催化劑 當(dāng)雙鍵碳原子上連有吸電子基時(shí)，鹵素加成的活性下降，可加入少量Lewis酸或叔胺等進(jìn)行催化。 （4）溫度 鹵素加成反應(yīng)的溫度不宜太高，?？刂圃谳^低的溫度下進(jìn)行。二、烯烴與次鹵酸（酯）、N

4、-鹵代酰胺的加成 1. 次鹵酸及其酯為鹵化劑 烯烴與次鹵酸（HOX）加成，生成-鹵醇，其反應(yīng)機(jī)理與鹵素的加成反應(yīng)相同。定位規(guī)律符合馬氏規(guī)則。 次鹵酸本身為氧化劑，需新鮮制備后立即使用。次氯酸和次溴酸常用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應(yīng)而生成。在實(shí)驗(yàn)室則可直接采用次氯酸鹽在中性或弱酸性條件下反應(yīng)。如：在氧化汞或碘酸鹽的存在下，碘與烯烴反應(yīng)，可制得-碘代醇。 次鹵酸酯（ROX）作為鹵化劑，其機(jī)理相同于次鹵酸的反應(yīng)，可在水溶液或非水溶液中進(jìn)行。根據(jù)溶劑的親核基團(tuán)不同，可生成相應(yīng)的-鹵醇衍生物。如：2N-鹵代酰胺為鹵化劑 N-鹵代酰胺，N-溴（氯）代乙酰胺（NBA、NCA）、N-溴（氯）代丁二

5、酰亞胺（NBS、NCS）為普遍使用的鹵化劑。N-鹵代酰胺和烯烴在酸催化下于不同親核性溶劑中反應(yīng)，生成-鹵醇或其衍生物。如： 水溶性差的烯烴可在有機(jī)溶劑中與N -鹵代酰胺成為均相，制得-鹵醇。三、烯烴與鹵化氫的加成 活性次序：HIHBrHClHF。 氫鹵酸的刺激性與腐蝕性都比較強(qiáng)，使用時(shí)需加強(qiáng)勞動(dòng)防護(hù)。 鹵化氫對(duì)烯烴加成有兩種形式：即親電加成與自由基加成。 1. 鹵化氫對(duì)烯烴的親電加成 氟化氫、氯化氫、碘化氫與烯烴加成，以及在隔絕氧氣和避光的條件下，溴化氫與烯烴的加成，均屬于離子型親電加成。鹵化氫對(duì)烯烴加成反應(yīng)的速度，主要取決于烯烴的結(jié)構(gòu)和鹵化氫的活性。HF由于其鍵能大活性低不常使用，其它的鹵化

6、氫反應(yīng)時(shí)，可采用鹵化氫氣體或其飽和的有機(jī)溶劑，或用濃的鹵化氫水溶液。若反應(yīng)困難，可加Lewis酸催化，或采用封管加熱。2. 鹵化氫對(duì)烯烴的自由基加成 在光照或過氧化物存在下，溴化氫與不對(duì)稱的烯烴加成得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物，這種由于過氧化物的存在引起加成取向的逆轉(zhuǎn)，稱為過氧化物效應(yīng)。該條件下的反應(yīng)是自由基歷程。 第二節(jié) 鹵取代反應(yīng)鹵取代反應(yīng)：有機(jī)物分子中的H原子被鹵素所取代的反應(yīng)。一、芳烴側(cè)鏈-位、烯丙位的鹵取代芳烴側(cè)鏈-位、烯丙位的鹵取代反應(yīng)為自由基歷程。1引發(fā)條件 反應(yīng)需在較高溫度、光照或自由基引發(fā)劑存在下進(jìn)行，反應(yīng)的快慢取決于引發(fā)條件。光照引發(fā)以紫外光照射最有利，。高溫引發(fā)，具體的反應(yīng)溫度根

7、據(jù)反應(yīng)活性而定，提高溫度有利于鹵化試劑均裂成自由基。 常用的自由基引發(fā)劑有兩大類：一類是過氧化物，另一類是對(duì)稱的偶氮化合物，引發(fā)劑用量一般為510%。在具體的反應(yīng)過程中，三種引發(fā)條件常常同時(shí)使用，得到最佳反應(yīng)條件。 2、催化劑及雜質(zhì) 金屬鹵化物存在對(duì)自由基反應(yīng)不利。反應(yīng)不能用普通鋼設(shè)備，需要用襯玻璃、搪瓷或石墨反應(yīng)器，原料中也不能含雜質(zhì)鐵。其他雜質(zhì)，如氧氣、水分等也不利于自由基反應(yīng)，反應(yīng)要用干燥的、不含氧的鹵化試劑，并在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。3、鹵化試劑與溶劑 常用的鹵化試劑：鹵素、N-鹵代酰胺（NBS、 NCS）、次鹵酸酯、硫酰氯、鹵化銅等。反應(yīng)多采用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等非極 性惰性溶劑。

8、4、作用物結(jié)構(gòu) 反應(yīng)為自由基歷程，中間自由基的穩(wěn)定性程度影響了取代反應(yīng)的難易與區(qū)域選擇性。若芐位或烯丙位上有鹵素等吸電子取代基，需提高鹵化劑濃度、反應(yīng)溫度或選用活性更大的鹵化試劑才能進(jìn)行。若芐位、烯丙位上有給電子基，使鹵取代反應(yīng)容易進(jìn)行。如：二、芳環(huán)上的鹵取主要反應(yīng)條件:（1）親電試劑 在反應(yīng)中被極化的鹵素分子；在催化劑作用下極化的鹵素分子；由鹵化劑提供的鹵素正離子；其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）。某些鹵化劑活性次序是：Cl2BrClBr2IClI2。（2）催化劑 常用Lewis酸有：AlCl3、FeCl3、FeBr3、SbCl5、SnCl4、TiCl4、ZnCl2等。（3）溶劑 常用

9、稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴等。1、氯取代 用氯分子直接對(duì)芳烴進(jìn)行鹵取代，若用Lewis酸催化則反應(yīng)更快。如驅(qū)蟲藥氯硝柳胺中間體（13）、精神振奮藥甲氯芬酯中間體（14）等的制備。次氯酸、硫化氯、硫酰氯、次氯酸叔丁酯等，均可釋放氯正離子作為親電試劑。2、溴取代 用溴分子的取代反應(yīng)，通常在醋酸中進(jìn)行，若在反應(yīng)介質(zhì)中加入碘，因I2Br比Br3容易生成，可以提高反應(yīng)速度。如： 其他溴化試劑：NBS、HOBr、?；武逅狒ˋcOBr、CF3CO2Br等） 選擇不同的鹵化試劑、用量及條件，可影響單或多鹵代以及位置異構(gòu)體的比例。如：3、碘取代 碘取代反應(yīng)常使用一些特殊的方法。如在反應(yīng)介質(zhì)中加入氧化劑

10、，還可用堿性緩沖溶液，或某些能和HI形成難溶于水的碘化物的金屬氧化物（如氧化汞、氧化鎂等）來除去生成的HI，或者采用強(qiáng)的碘化試劑來提高反應(yīng)中碘正離子的濃度。如：三、羰基化合物的-位鹵取代1酮的-鹵取代常用的鹵化試劑有鹵素、硫酰氯、N-鹵代酰胺、次鹵酸等。常用的溶劑有四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等。（1）反應(yīng)機(jī)理 （2）催化劑 酸催化常用的催化劑是質(zhì)子酸或Lewis酸，堿催化常用NaOH、Ca（OH）2等無機(jī)堿，也可用有機(jī)堿 （3）羰基化合物-碳上取代基的影響 在酸催化下，不對(duì)稱酮的-鹵代主要發(fā)生在與給電子基相連的-碳原子上。羰基-碳原子上連有鹵素等吸電子取代基時(shí)，反應(yīng)受阻，制備單鹵代產(chǎn)物。堿催化

11、則相反，-鹵代易發(fā)生在與吸電子取代基相連的-碳上。若在過量鹵素存在下，所有的-H原子都被取代。 （4）新型鹵化試劑與選擇性鹵取代四溴環(huán)己二烯酮（19）、5，5-二溴代-2，2二甲基-4，6二羰基-1，3-二惡烷（20）及其類似物5，5-二溴代丙二酰脲（21）、三氯氰尿酸（TCC，22）等為新型的、選擇性的鹵化試劑。鹵化試劑（19）用于對(duì)，-不飽和酮的-鹵取代反應(yīng)中，能夠減少雙鍵加成副反應(yīng)。鹵化試劑（20）和（21）的特點(diǎn)是親電活性大，不需要任何催化劑，反應(yīng)條件溫和，只得到單溴代物，且在反應(yīng)中不生成鹵素分子和鹵化氫，特別適用于對(duì)酸、堿敏感的酮。鹵化試劑（22）可在溫和條件下對(duì)羰基位及芐位、烯丙位

12、進(jìn)行氯代反應(yīng)2醛的-鹵取代 在酸或堿催化下，醛的-H都可以被鹵原子所取代，但容易發(fā)生縮合副反應(yīng)。最經(jīng)典的方法是將醛轉(zhuǎn)化成烯醇酯，然后再與鹵素反應(yīng)。第三節(jié) 鹵置換反應(yīng)鹵原子能夠置換有機(jī)物分子中與碳原子相連的羥基、烷氧基、羧羥基及其他鹵原子等多種官能團(tuán)，得到鹵代烴。一、醇羥基的鹵置換常用的鹵化試劑有鹵化氫、含硫鹵化物以及含磷鹵化物。反應(yīng)機(jī)理多數(shù)為鹵素負(fù)離子對(duì)醇羥基的親核取代機(jī)理。1醇和鹵化氫或氫鹵酸反應(yīng)醇和HX的反應(yīng)如下:醇和HX的反應(yīng)是可逆的平衡反應(yīng)，常采用增加反應(yīng)物醇或HX的濃度，并不斷將產(chǎn)物或生成的水從平衡混合物中移走的方法，以加速反應(yīng)并提高收率。反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，各種醇的反應(yīng)活性為：芐醇

13、、烯丙醇叔醇仲醇伯醇；鹵化氫的活性為HIHBrHCl。（1） 碘置換 醇的碘置換反應(yīng)很快，但生成的碘代烴易被HI還原，反應(yīng)中需及時(shí)將生成的碘代烴蒸餾移出反應(yīng)體系，碘化劑采用碘化鉀和95%的磷酸或多聚磷酸。如:（2）溴置換 溴置換反應(yīng)可加入濃硫酸作催化劑?？蓪O2通入溴水中制成氫溴酸的硫酸溶液，再與醇反應(yīng)；也可將濃硫慢慢滴入溴化鈉和醇的水溶液中進(jìn)行反應(yīng)；也可加入添加劑（如LiBr）。（2） 氯置換 活性大的叔醇、芐醇等可直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，而伯醇常用Lucas試劑（濃鹽酸-氯化鋅）進(jìn)行氯置換反應(yīng)。如:2醇和氯化亞砜反應(yīng)反應(yīng)式如下:優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)活性較高。產(chǎn)物容易分離純化，且異構(gòu)化等副反應(yīng)少，

14、收率較高。選用不同溶劑，可得到指定構(gòu)型的產(chǎn)物。可以與其他試劑合用增強(qiáng)其選擇性等。缺點(diǎn)：反應(yīng)中大量的HCl和SO2氣體逸出會(huì)污染環(huán)境。氯化亞砜易水解，需在無水條件下反應(yīng)醇和氯化亞砜置換反應(yīng)機(jī)理：（如圖）反應(yīng)中若加入有機(jī)堿（如吡啶等）作為催化劑，或醇本身分子內(nèi)存在氨基等堿性基團(tuán)，有利于提高反應(yīng)速率。 如抗精神病藥氯丙嗪中間體（32）等的制備。3醇和含磷鹵化物反應(yīng)（1）醇和無機(jī)磷鹵化物反應(yīng) 三鹵化磷和五氯化磷對(duì)醇羥基作親核取代可得鹵代烴，反應(yīng)如下：該類鹵化試劑活性比鹵化氫大，且活性PX5PX3。（2）醇和有機(jī)磷鹵化物的反應(yīng)三苯膦鹵化物，如Ph3PX2、Ph3P+CX3X以及亞磷酸三苯酯鹵化物(PhO

15、)3PX2、(PhO)3P+RX。反應(yīng)如下：該類鹵化試劑具有活性大，反應(yīng)條件溫和、不易發(fā)生由鹵化氫引起的副反應(yīng)。二、羧羥基的鹵置換常用的試劑：五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷和氯化亞砜等。不同結(jié)構(gòu)羧酸的鹵置換活性是：脂肪酸芳酸；芳環(huán)上含給電子基的芳酸無取代的芳酸芳環(huán)上含吸電子取代基的芳酸。1.五氯化磷為鹵化試劑五氯化磷的活性最大，主要用于活性小的羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯。使用五氯化磷注意兩點(diǎn)：一是生成酰氯的沸點(diǎn)應(yīng)與POCl3的沸點(diǎn)有較大差距，以便將反應(yīng)生成的POCl3蒸餾除去；二是羧酸分子中不應(yīng)含有羥基、醛基、酮基或烷氧基等敏感官能團(tuán)，以免發(fā)生氯置換反應(yīng)。2.三氯（溴）化磷為鹵化劑三氯（溴）化磷的活性

16、比五氯化磷小，適用于脂肪羧酸的鹵置換反應(yīng)。如: 3.氯化亞砜為鹵化試劑氯化亞砜適用于各種羧酸（芳環(huán)上含有強(qiáng)吸電子取代基的芳酸除外）的酰氯的制備，也可與酸酐反應(yīng)得到酰氯。優(yōu)點(diǎn)：（1）產(chǎn)物純（2）對(duì)其他官能團(tuán)影響小 （3）操作簡單 （4）反應(yīng)速度快 。 三、醚的鹵置換醚類化合物對(duì)堿、氧化劑、還原劑比較穩(wěn)定，但酸可以使醚健斷裂。醚健的斷裂存在如下的規(guī)律：對(duì)于不對(duì)稱的脂肪醚，則首先是較小的烴基得鹵代烴（RX），較大的烴基得醇（ROH）；對(duì)于芳香脂肪醚，則生成鹵代烴與酚。鹵化試劑:濃的氫碘酸或濃氫溴酸, Lewis酸和有機(jī)磷鹵化物也能使醚鍵斷裂.醚類鹵置換反應(yīng)的應(yīng)用：一是在官能團(tuán)保護(hù)中脫去醚類保護(hù)基；二是制備鹵代烴及酚類化合物。如產(chǎn)物（38）是抗高血壓藥甲基多巴（Methyldo