TB淋巴細(xì)胞課件

1、TB淋巴細(xì)胞1TB淋巴細(xì)胞2TB淋巴細(xì)胞3 T淋巴細(xì)胞，是淋巴干細(xì)胞在胸腺中發(fā)淋巴細(xì)胞，是淋巴干細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟，故又稱胸腺依賴性淋巴細(xì)胞育成熟，故又稱胸腺依賴性淋巴細(xì)胞（ thymus- dependent lymphocyte） ，簡稱簡稱T細(xì)胞。細(xì)胞。 T細(xì)胞在特異性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，細(xì)胞在特異性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用，不僅負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫，對細(xì)胞參與的體液免不僅負(fù)責(zé)細(xì)胞免疫，對細(xì)胞參與的體液免疫也起輔助和調(diào)節(jié)作用。疫也起輔助和調(diào)節(jié)作用。 外周血：約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的外周血：約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的70%80%。 胸導(dǎo)管：高達(dá)胸導(dǎo)管：高達(dá)95%以上。以上。TB淋巴細(xì)胞4TB淋巴細(xì)胞5TB淋巴細(xì)

2、胞6TCR：CD3：傳遞傳遞T細(xì)胞活化信號(hào)細(xì)胞活化信號(hào)TB淋巴細(xì)胞7TB淋巴細(xì)胞8 TB淋巴細(xì)胞9（二）（二）T T細(xì)胞的其他膜表面標(biāo)志細(xì)胞的其他膜表面標(biāo)志1.CD4/CD81.CD4/CD8分子分子 分別出現(xiàn)在不同的成熟分別出現(xiàn)在不同的成熟T T細(xì)胞表面細(xì)胞表面（1 1）是）是TCR-CD3TCR-CD3的輔助受體，輔助的輔助受體，輔助TCRTCR識(shí)別識(shí)別MHC-MHC-抗原肽分子，又幫助抗原肽分子，又幫助TCRTCR的信號(hào)傳遞。的信號(hào)傳遞。 （2 2）依此，）依此，T T細(xì)胞可分成兩大亞群：細(xì)胞可分成兩大亞群： CD4+TCD4+T細(xì)胞和細(xì)胞和CD8+TCD8+T細(xì)胞，前者具有輔助細(xì)胞，前

3、者具有輔助性性T T（ThTh）細(xì)胞的功能，后者具有細(xì)胞毒性）細(xì)胞的功能，后者具有細(xì)胞毒性T T（CTLCTL或或TcTc）細(xì)胞的活性。）細(xì)胞的活性。TB淋巴細(xì)胞10TB淋巴細(xì)胞11TB淋巴細(xì)胞12功能功能TB淋巴細(xì)胞13 TB淋巴細(xì)胞14T T細(xì)胞活化的第一信號(hào)：細(xì)胞活化的第一信號(hào)： 由由TCR-CD3TCR-CD3復(fù)合物識(shí)別并結(jié)合抗原性多肽復(fù)合物識(shí)別并結(jié)合抗原性多肽傳遞抗原信號(hào)；傳遞抗原信號(hào)；CD4CD4、CD8CD8分別識(shí)別分別識(shí)別MHC IIMHC II和和MHC IMHC I分子共同完成。分子共同完成。TB淋巴細(xì)胞15TB淋巴細(xì)胞16TB淋巴細(xì)胞17 CTLA-4分子表達(dá)在活化的分子

4、表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面，細(xì)胞表面，其配體亦是其配體亦是B7分子，但與分子，但與B7分子的親和分子的親和力顯著高于力顯著高于CD28。與。與CD28 相反，相反，CTLA-4分子同分子同B7分子結(jié)合提供抑制信分子結(jié)合提供抑制信號(hào)給化號(hào)給化T細(xì)胞，阻止細(xì)胞，阻止T細(xì)胞的增殖，限制細(xì)胞的增殖，限制T細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌IL-2。TB淋巴細(xì)胞18TB淋巴細(xì)胞19TB淋巴細(xì)胞20TB淋巴細(xì)胞21TB淋巴細(xì)胞22TB淋巴細(xì)胞23TB淋巴細(xì)胞24TB淋巴細(xì)胞25TB淋巴細(xì)胞26TB淋巴細(xì)胞27TB淋巴細(xì)胞28TB淋巴細(xì)胞29TB淋巴細(xì)胞30大劑量（亞致大劑量（亞致死量）死量）X X射線射線導(dǎo)致導(dǎo)致T T、B B

5、淋巴淋巴細(xì)胞被殺死細(xì)胞被殺死植入植入T T細(xì)胞細(xì)胞（Th2Th2）無抗體產(chǎn)生無抗體產(chǎn)生植入植入B B細(xì)胞細(xì)胞少量抗體產(chǎn)生少量抗體產(chǎn)生植入植入T T、B B細(xì)胞細(xì)胞大量抗體產(chǎn)生大量抗體產(chǎn)生TB淋巴細(xì)胞31功能：細(xì)胞毒作用，免疫調(diào)節(jié)功能：細(xì)胞毒作用，免疫調(diào)節(jié)機(jī)制機(jī)制Fas/FasL途徑途徑釋放細(xì)胞毒性蛋白：穿孔素釋放細(xì)胞毒性蛋白：穿孔素 顆粒酶顆粒酶TB淋巴細(xì)胞32特異性介導(dǎo)靶細(xì)胞裂解或凋亡的機(jī)制為特異性介導(dǎo)靶細(xì)胞裂解或凋亡的機(jī)制為 1.1.釋放穿孔素，致靶細(xì)胞裂解、死亡；釋放穿孔素，致靶細(xì)胞裂解、死亡； 2.2.釋放顆粒酶，借助穿孔素的孔道進(jìn)入釋放顆粒酶，借助穿孔素的孔道進(jìn)入 靶細(xì)胞，靶細(xì)胞凋亡

6、；靶細(xì)胞，靶細(xì)胞凋亡； 3. CTL3. CTL高表達(dá)高表達(dá)FasLFasL，通過，通過Fas/FasLFas/FasL途徑途徑 導(dǎo)致靶細(xì)胞（表達(dá)導(dǎo)致靶細(xì)胞（表達(dá)FasFas）凋亡。）凋亡。 TB淋巴細(xì)胞33TB淋巴細(xì)胞34TB淋巴細(xì)胞35TB淋巴細(xì)胞36TB淋巴細(xì)胞37TB淋巴細(xì)胞38TCR細(xì)胞，又稱細(xì)胞，又稱TCR1 T細(xì)胞細(xì)胞 少數(shù)成熟少數(shù)成熟T細(xì)胞的細(xì)胞的TCR分子是由分子是由鏈和鏈和鏈組成的異二聚體分子，結(jié)構(gòu)與鏈組成的異二聚體分子，結(jié)構(gòu)與TCR相似，相似，也稱也稱TCR-1。 TCR細(xì)胞多數(shù)為細(xì)胞多數(shù)為CD4-CD8-雙陰性雙陰性T細(xì)胞，細(xì)胞， 表面的抗原識(shí)別受體缺乏多樣性，表面的抗

7、原識(shí)別受體缺乏多樣性，抗原識(shí)別譜狹窄，它可直接識(shí)別抗原抗原識(shí)別譜狹窄，它可直接識(shí)別抗原(多肽、多肽、類脂分子類脂分子)，不必與，不必與MHC結(jié)合。主要為：結(jié)合。主要為：HSP、CD1復(fù)合物、病毒蛋白及復(fù)合物、病毒蛋白及CD1提呈的提呈的脂類和糖脂類抗原。脂類和糖脂類抗原。 TB淋巴細(xì)胞39 TCR細(xì)胞主要存在于小腸粘膜上皮和細(xì)胞主要存在于小腸粘膜上皮和表皮，而外周血中僅占成熟表皮，而外周血中僅占成熟T細(xì)胞的細(xì)胞的1%5%。因此因此TCR細(xì)胞是皮膚粘膜局部抗病毒感染細(xì)胞是皮膚粘膜局部抗病毒感染的重要效應(yīng)細(xì)胞；同時(shí)還具有抗腫瘤作用及的重要效應(yīng)細(xì)胞；同時(shí)還具有抗腫瘤作用及分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)。分

8、泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)。 TCR細(xì)胞識(shí)別病原體表面抗原分子后，細(xì)胞識(shí)別病原體表面抗原分子后，增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，殺傷靶增殖分化為效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，殺傷靶細(xì)胞的機(jī)制與細(xì)胞的機(jī)制與NK細(xì)胞和細(xì)胞和CD8+CTL細(xì)胞相似。細(xì)胞相似。 TB淋巴細(xì)胞40T 細(xì)細(xì) 胞胞T細(xì)胞細(xì)胞T細(xì)胞細(xì)胞TCR不同CD8+ T細(xì)胞細(xì)胞CD4+T細(xì)胞細(xì)胞Th2細(xì)胞細(xì)胞Th1（TD）細(xì)胞細(xì)胞CTL細(xì)胞細(xì)胞Ts細(xì)胞細(xì)胞效應(yīng)性效應(yīng)性T細(xì)胞細(xì)胞調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞細(xì)胞CD4/CD8不同功能不同功能不同TB淋巴細(xì)胞41TB淋巴細(xì)胞42TB淋巴細(xì)胞43TB淋巴細(xì)胞44TB淋巴細(xì)胞45 胸腺基質(zhì)細(xì)胞與胸腺細(xì)胞的相互作用構(gòu)胸

9、腺基質(zhì)細(xì)胞與胸腺細(xì)胞的相互作用構(gòu)成了決定成了決定T T細(xì)胞分化、增殖和選擇性發(fā)育的胸細(xì)胞分化、增殖和選擇性發(fā)育的胸腺微環(huán)境。腺微環(huán)境。TB淋巴細(xì)胞46胸腺細(xì)胞（未成熟的胸腺細(xì)胞（未成熟的T細(xì)胞）細(xì)胞）在胸腺微環(huán)境中，循被膜下在胸腺微環(huán)境中，循被膜下皮質(zhì)皮質(zhì)髓質(zhì)移行成熟髓質(zhì)移行成熟在移行過程中，胸腺細(xì)胞表在移行過程中，胸腺細(xì)胞表面分子發(fā)生變化：在被膜下面分子發(fā)生變化：在被膜下為為CD4-CD8-雙陰性（雙陰性（DN）細(xì)）細(xì)胞；在皮質(zhì)為胞；在皮質(zhì)為CD4+CD8+雙陽雙陽性（性（DP）細(xì)胞；在髓質(zhì)為）細(xì)胞；在髓質(zhì)為CD4+或或CD8+單陽性（單陽性（SP）細(xì)胞。細(xì)胞。TB淋巴細(xì)胞47TB淋巴細(xì)胞4

10、8TB淋巴細(xì)胞49T細(xì)胞發(fā)育的陽性選擇（細(xì)胞發(fā)育的陽性選擇（positive selection）CD4+CD8+T細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞（表面細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞（表面MHC分子）分子）如果與如果與MHC-I結(jié)結(jié)合，最終分化為合，最終分化為CD8+T細(xì)胞細(xì)胞如果與如果與MHC-II結(jié)合則最終分化結(jié)合則最終分化為為CD4+T細(xì)胞細(xì)胞如果與如果與MHC分子不分子不結(jié)合或親和力過高則結(jié)合或親和力過高則在胸腺皮質(zhì)中凋亡在胸腺皮質(zhì)中凋亡胸腺細(xì)胞經(jīng)陽性選擇賦予成熟胸腺細(xì)胞經(jīng)陽性選擇賦予成熟T細(xì)胞在識(shí)細(xì)胞在識(shí)別抗原時(shí)具有自身別抗原時(shí)具有自身MHC限制性限制性TB淋巴細(xì)胞50TB淋巴細(xì)胞51TB淋巴細(xì)胞52TB淋巴細(xì)

11、胞53皮質(zhì)皮質(zhì)皮髓交界皮髓交界髓質(zhì)髓質(zhì)皮質(zhì)上皮細(xì)胞皮質(zhì)上皮細(xì)胞DC髓質(zhì)上皮細(xì)胞髓質(zhì)上皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞雙陰性期雙陰性期雙陽性期雙陽性期單陽性期單陽性期TB淋巴細(xì)胞54 T T細(xì)胞發(fā)育過程：三個(gè)階段細(xì)胞發(fā)育過程：三個(gè)階段 三個(gè)重要事件三個(gè)重要事件 雙陰性細(xì)胞（雙陰性細(xì)胞（DN,CD4DN,CD4- -CD8CD8- -） TCRTCR基因重排（獲得功能性與多樣性的基因重排（獲得功能性與多樣性的TCRTCR ） 雙陽性細(xì)胞（雙陽性細(xì)胞（DPDP，TCRTCR+ +CD4CD4+ +CD8CD8+ +） 陽性選擇（獲得陽性選擇（獲得MHCMHC限制性）限制性） 單陽性細(xì)胞單陽性細(xì)胞(SP(SP，

12、 CD4CD4+ +或或CD8CD8+ +T T細(xì)胞）細(xì)胞） 陰性選擇（獲得自身耐受）陰性選擇（獲得自身耐受） 成熟的單陽性細(xì)胞成熟的單陽性細(xì)胞TB淋巴細(xì)胞55TB淋巴細(xì)胞56TB淋巴細(xì)胞57TB淋巴細(xì)胞58 BCR復(fù)合物復(fù)合物 BCR復(fù)合物：復(fù)合物：mIg-Ig/Ig 不成熟不成熟B細(xì)胞：細(xì)胞：mIgM 成熟成熟B細(xì)胞：細(xì)胞：mIgM+mIgD TB淋巴細(xì)胞59 BCR識(shí)別抗原的特點(diǎn)及意義識(shí)別抗原的特點(diǎn)及意義 BCR識(shí)別的抗原無須識(shí)別的抗原無須APC細(xì)胞進(jìn)行加細(xì)胞進(jìn)行加工處理，也無工處理，也無MHC限制性。限制性。 mIg-Ig/Ig產(chǎn)生刺激產(chǎn)生刺激B細(xì)胞活化的第細(xì)胞活化的第一信號(hào)一信號(hào) T

13、B淋巴細(xì)胞60 TB淋巴細(xì)胞61TB淋巴細(xì)胞62TB淋巴細(xì)胞63TB淋巴細(xì)胞64TB淋巴細(xì)胞65B B細(xì)胞活化的模型細(xì)胞活化的模型活性封閉活性封閉沒有沒有ThTh細(xì)胞的幫助細(xì)胞的幫助第第1 1信號(hào)信號(hào)BIL-4 , IL-5, IL-10第第2 2信號(hào)信號(hào)ThB第第1 1信號(hào)信號(hào)CD40 CD40LCD40TB淋巴細(xì)胞66TB淋巴細(xì)胞674.4.絲裂原受體絲裂原受體 如如LPS受體，與受體，與LPS結(jié)合后，直接誘結(jié)合后，直接誘導(dǎo)靜息導(dǎo)靜息B細(xì)胞活化，增殖與分化。細(xì)胞活化，增殖與分化。5.5.細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體 如如IL-2R,IL-4R,IL-6R,IL-10RIL-2R,IL-4R,I

14、L-6R,IL-10R等等TB淋巴細(xì)胞68TB淋巴細(xì)胞69分類分類TB淋巴細(xì)胞70TB淋巴細(xì)胞71TB淋巴細(xì)胞72TB淋巴細(xì)胞73骨髓骨髓造血組織，各類免疫細(xì)胞的發(fā)生場所。造血組織，各類免疫細(xì)胞的發(fā)生場所。骨髓骨髓紅骨髓紅骨髓黃骨髓黃骨髓造血組織造血組織血血 竇竇造血造血細(xì)胞：細(xì)胞：基質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞：細(xì)胞：分泌多種細(xì)胞因子分泌多種細(xì)胞因子促造血干細(xì)胞分化促造血干細(xì)胞分化發(fā)育發(fā)育骨髓微環(huán)境骨髓微環(huán)境骨髓中的原始細(xì)胞、骨髓中的原始細(xì)胞、具有多種分化潛能的具有多種分化潛能的各種血細(xì)胞各種血細(xì)胞TB淋巴細(xì)胞74TB淋巴細(xì)胞75TB淋巴細(xì)胞76TB淋巴細(xì)胞77TB淋巴細(xì)胞78 緩慢持久地產(chǎn)生抗體，血清抗體的

15、主緩慢持久地產(chǎn)生抗體，血清抗體的主要來源。要來源。 外周免疫器官？外周免疫器官？TB淋巴細(xì)胞79Ag（二）抗原依賴期（二）抗原依賴期 ( (外周免疫器官外周免疫器官) ) 成熟成熟B B細(xì)胞細(xì)胞 漿細(xì)胞漿細(xì)胞 抗原抗原TB淋巴細(xì)胞80TB淋巴細(xì)胞81TB淋巴細(xì)胞82淋巴細(xì)胞如何識(shí)別天文數(shù)字的抗原淋巴細(xì)胞如何識(shí)別天文數(shù)字的抗原NK受體種類少，受體種類少，“粗線條粗線條”識(shí)識(shí)別別 TCRTBBCR一個(gè)克隆，一個(gè)受體一個(gè)克隆，一個(gè)受體識(shí)別受體的充分多樣性（識(shí)別受體的充分多樣性（diversity） TB淋巴細(xì)胞83TB淋巴細(xì)胞84NoImage（一）遺傳學(xué)基礎(chǔ)（一）遺傳學(xué)基礎(chǔ) 發(fā)育早期的發(fā)育早期的T

16、 T、B B細(xì)胞基因?yàn)檎椎?、呈?xì)胞基因?yàn)檎椎摹⒊史指魻顟B(tài)的胚系基因片段。分隔狀態(tài)的胚系基因片段。 分化成熟過程中，淋巴細(xì)胞的胚系基因分化成熟過程中，淋巴細(xì)胞的胚系基因片段發(fā)生不同的重排及重組，導(dǎo)致產(chǎn)生數(shù)量片段發(fā)生不同的重排及重組，導(dǎo)致產(chǎn)生數(shù)量巨大、識(shí)別抗原特異性各異的巨大、識(shí)別抗原特異性各異的TCRTCR、BCRBCR。TB淋巴細(xì)胞85TB淋巴細(xì)胞86TB淋巴細(xì)胞87TB淋巴細(xì)胞88TB淋巴細(xì)胞892. BCR 2. BCR 、TCRTCR的基因重排及機(jī)制的基因重排及機(jī)制重鏈重鏈：VH-DH-JH-CH 65 27 6 9輕鏈輕鏈： VL-JL-CL 40 5 1 30 4 4TB淋巴細(xì)胞

17、90V VH H=65=6527276=105306=10530V V=40=405=2005=200V V=30=304=1204=120V VH H V V=10530=10530200=2.1200=2.110106 6 V VH H V V =10530 =10530120=1.3120=1.310106 6 理論上理論上BCR VBCR V區(qū)基因片段的組合區(qū)基因片段的組合=2.1=2.110106 6+1.3+1.310106 6=3.4=3.410106 6BCRBCR的基因重排中組合的種類的基因重排中組合的種類TB淋巴細(xì)胞91TB淋巴細(xì)胞923.3.等位基因排斥和同種型排斥等位基

18、因排斥和同種型排斥 一個(gè)一個(gè)B B細(xì)胞克隆只表達(dá)一種細(xì)胞克隆只表達(dá)一種BCRBCR，只分泌，只分泌一種抗體。一種抗體。（1 1）等位基因排斥：）等位基因排斥： 在在B B細(xì)胞發(fā)育分化過程中重鏈基因首先重細(xì)胞發(fā)育分化過程中重鏈基因首先重排，在一條染色體上進(jìn)行排，在一條染色體上進(jìn)行VH-DH-JHVH-DH-JH重排時(shí)，另重排時(shí)，另一條染色體上的一條染色體上的VH-DH-JHVH-DH-JH重排即被抑制。若第重排即被抑制。若第一條染色體的一條染色體的V V區(qū)基因重排失敗，則在進(jìn)行第區(qū)基因重排失敗，則在進(jìn)行第二條染色體的二條染色體的V V區(qū)基因重排。這樣就能保證只區(qū)基因重排。這樣就能保證只有一條染色

19、體上的有一條染色體上的V V區(qū)基因得到表達(dá)。區(qū)基因得到表達(dá)。TB淋巴細(xì)胞93（2 2）同種型排斥：）同種型排斥： 重鏈重鏈V V區(qū)重排成功后，輕鏈區(qū)重排成功后，輕鏈V V區(qū)重排。區(qū)重排。兩種輕鏈基因的表達(dá)相互抑制，先是兩種輕鏈基因的表達(dá)相互抑制，先是k k輕鏈輕鏈重排，重組失敗后才有重排，重組失敗后才有基因重排，保證基因重排，保證了了BCRBCR分子兩條輕鏈的一致性。分子兩條輕鏈的一致性。 因此，每個(gè)成熟的因此，每個(gè)成熟的B B細(xì)胞只含有一種功細(xì)胞只含有一種功能性能性VHVH和和VL(VL(或或)，其細(xì)胞膜表面表達(dá)，其細(xì)胞膜表面表達(dá)mIgmIg只能與一種抗原表位相互作用。只能與一種抗原表位相互作用。TB淋巴細(xì)胞94NONO 2222號(hào)染色體號(hào)染色體肽肽同種型排斥同種型排斥NONOV1V1V1V1肽肽 2 2號(hào)染色體號(hào)染色體等位基因排斥等位基因排斥V1V1 14 14號(hào)染色體號(hào)染色體TB淋巴細(xì)胞95（二