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文檔簡介

1、磺胺醋酰鈉藥物的合成工藝研究(一) 已有的合成路線或相關(guān)合成路線12改進(jìn)后磺胺醋酰鈉合成工藝. 反應(yīng)中保持pH 12 13, 必要時需補(bǔ)加堿液。滴加醋酐的方法對反應(yīng)影響較大, 慢滴快加攪拌是操作的關(guān)鍵, 有兩種方法有利于磺胺醋酰的生成, 一是將交替滴加醋酐的時間由原來每次5 m in 延長至10 m in左右( 9 13 m in) , 或?qū)⒃瓉斫惶娴渭哟佐? 次(每次2m l)改為交替滴加4次(每次2. 5m l), 并保持每次滴加醋酐的時間為10 m in。將反應(yīng)溫度提高到60 65 . , 或延長反應(yīng)時間至40 60 m in, 均可提高磺胺醋酰的產(chǎn)率。3. 將以上所得的磺胺醋酰投入50

2、ml燒杯中,滴加少量水潤濕(<0.5ml)(附注1)。于水浴上加熱至90 ,滴加40氫氧化鈉至恰好溶解,溶液pH為78,趁熱抽濾,濾液轉(zhuǎn)至小燒杯中放冷析出結(jié)晶(附注2),抽濾,干燥,得磺胺醋酰鈉9g。(二)確定合成路線及步驟1、磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫度計的100 mL三頸瓶中,加入磺胺17.2 g,22.5%氫氧化鈉22 mL,開動攪拌,于水浴上加熱至50左右。待磺胺溶解后,滴加醋酐3.6 mL,77% 氫氧化鈉2.5 mL(首先,加入醋酐3.6 mL,77% 氫氧化鈉2.5 mL;隨后,每次間隔5 min,將剩余的77% 氫氧化鈉和醋酐分5次交替加入,每次2 ml)。加料期間反

3、應(yīng)溫度維持在5055及pH1213;加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30 min。反應(yīng)完畢,停止攪拌,將反應(yīng)液傾入100mL燒杯中,加水20 mL稀釋。用36% 鹽酸調(diào)至pH 7,于冰水浴中放置30 min,并不時攪拌析出固體,抽濾固體,用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)至pH 45,抽濾,得白色粉末。用3倍量(3 mL / g)10% 鹽酸溶解得到的白色粉末,放置30min,不時攪拌,盡量使單乙酰物成鹽酸鹽溶解,抽濾除不溶物。濾液加少量活性碳室溫脫色10 min,抽濾。濾液用40% 氫氧化鈉調(diào)至pH 5,析出磺胺醋酰,抽濾,壓干。干燥,測熔點(diǎn)(mp.179184)。若產(chǎn)品不合格,可用熱水(

4、1:15)精制。2、磺胺醋酰鈉的制備將磺胺醋酰置于50 mL燒杯中,于90熱水浴上滴加計算量的20%氫氧化鈉至固體恰好溶解,溶液pH為7,趁熱抽濾,濾液轉(zhuǎn)至小燒杯中冷卻,析出結(jié)晶,抽濾(用丙酮轉(zhuǎn)移),壓干,干燥,稱重并計算收率。(三)所用到的原料、試劑等的理化性質(zhì)和MSDS藥品分子量外觀與性狀熔點(diǎn)()沸點(diǎn)()溶解性氫氧化鈉40.01無色至青白色棒狀、片狀、粒狀、固塊或液體,易潮解。318.41390易溶于水、乙醇、甘油,不溶于丙酮。鹽酸36.45無色或微黃色易揮發(fā)性液體,有刺鼻的氣味。-114.8(純)108.6(20%)與水混溶,溶于堿液。無水乙醇46.07色、味、態(tài):無色透明,具有特殊香味

5、的液體。-114.578.32.能與水以任意比互溶醋酐102.09無色透明的液體、具有刺激辛辣的嗅味-74.13138.6乙醚中可以任何比例互溶磺胺醋酰214.24182184微溶于水(150:1);溶于無水乙醇(15:1);磺胺172.21溶于氫氧化鈉水溶液(四)上述路線所用到的反應(yīng)技術(shù)及反應(yīng)原理1. 反應(yīng)原理(五)明確各步操作原理1.為什么會生成雙醋酰胺?答:因?yàn)?-N電子云密度大于1-N電子云密度,1位弱酸性+強(qiáng)堿鹽,使得一位電子云密度增大。2、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酐和氫氧化鈉交替滴加?答:磺胺和乙酐反應(yīng)生成主產(chǎn)物是我們需要的,該反應(yīng)為放熱反應(yīng),多次少量加入是為了便于控制溫度;加入

6、氫氧化鈉是為了保持pH值,因?yàn)閴A性環(huán)鏡下副產(chǎn)物少主產(chǎn)物多。3. ?;禾幚淼倪^程中,pH 7時析出的固體是什么?pH 5時析出的固體是什么?10% 鹽酸中的不溶物是什么?答:pH=7時候析出的固體是未反應(yīng)的磺胺;5的時候析出的是磺胺醋酰。10%鹽酸中不溶物是雜質(zhì)和未反應(yīng)的磺胺。4、為什么在10% 鹽酸中有不溶物析出?答:因?yàn)樵?0鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解,而雙乙?;前酚捎诮Y(jié)構(gòu)中無游離的芳伯胺基,不能和鹽酸成鹽故析出。5、磺胺醋酰鈉的合成為什么調(diào)PH 78?答:滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH78時可見溶液澄明,顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉,若有微量不溶物,可能是未除盡的副產(chǎn)物。氫氧化鈉溶

7、液切勿過量,因磺胺醋酰鈉在強(qiáng)堿性溶液中和受熱情況下,易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降。6、反應(yīng)堿性過強(qiáng)其結(jié)果磺胺較多,磺胺醋酰次之,雙乙酰物較少;堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多,磺胺醋酰次之,磺胺較少,為什么?答:因堿度過大磺胺雙醋酰易水解成磺胺,且易引起磺胺醋酰水解成磺胺;而因堿度過小時,反應(yīng)過程中易生成較多的N乙?;前罚一前冯p醋酰分子結(jié)構(gòu)中的N乙酰基不易水解下來,所以該反應(yīng)必須控制好pH 值。7、將磺胺醋酰制成鈉鹽時,為什么要嚴(yán)格控制22.5NaOH溶液的用量?答:將磺胺醋酰制成鈉鹽時,必須要嚴(yán)格控制22.5NaOH溶液的用量。因磺胺醋酰鈉水溶性大,由磺胺醋酰制備其鈉鹽時若22.5 NaOH的量

8、多,則損失很大。必要時可加少量丙酮,使磺胺醋酰鈉析出。9、如何利用磺胺類藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行產(chǎn)品純化?答:利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的解離常數(shù)不同,在不同pH條件下分別令主產(chǎn)物溶于溶劑而副產(chǎn)物不溶,過濾后棄去固體;或者主產(chǎn)物不溶而副產(chǎn)物溶,過濾后棄去溶液。(六)實(shí)驗(yàn)室所需的儀器和藥品、裝置圖 1. 儀器100ml三口燒瓶1個 調(diào)速攪拌器1個100溫度計1個 球形冷凝管1個100ml抽濾瓶1個 自動電熱套1個100ml燒杯1個 鐵架臺1個100ml吸濾瓶1個 布氏漏斗1個表面皿1個 b型熔點(diǎn)測定管1個100ml量筒,5ml量筒,抽濾泵,水浴鍋,PH試紙,250ml燒杯,蒸發(fā)皿,酒精燈,玻璃棒,小燒杯。 2. 藥品磺胺、醋酐、氫氧化鈉溶液、濃鹽酸、蒸餾水、活性炭,無水乙醇, (七)工藝流程方框圖(1)、磺胺醋酰的制備(2)、磺胺醋酰鈉的制備 (八)參考文獻(xiàn) 1. 尤啟冬,王亞樓,李志裕. 藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)M.b北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2000:111-112.2. 葛淑蘭,張玉祥,王瑋瑛.藥物化學(xué)M.北京:人民衛(wèi)生出版社,2009,1:135.3. 何黎琴,完茂林. 磺胺醋酰鈉合成路線改進(jìn)J.

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