瘦素與急性胰腺炎的研究進展(一)

1、瘦素與急性胰腺炎的研究進展 一 【關鍵詞】瘦素急性胰腺炎瘦素是肥胖基因ob基因的表達產物，由脂肪細胞等合成后分泌入血，與特異的運輸?shù)鞍捉Y合，通過血腦屏障作用于下丘腦的瘦素受體,或直接作用于靶細胞的瘦素受體而發(fā)揮作用。瘦素具有廣泛的生物學效應 ，近年研究顯示瘦素水平與胰腺疾病關系密切，國外研究說明，胰腺存在瘦素受體，瘦素可能在急性胰腺炎AP中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)就瘦素、胰腺瘦素受體與AP關系綜述如下。1 瘦素Friedman等1在1994年首次定位克隆了小鼠第六對染色體上的ob基因并由DNA順序合成了 ob蛋白-被命名為瘦素;ob基因也被稱為瘦素基因，ob基因的結構和序列改變可以導致病態(tài) 肥胖。人類

2、和小鼠瘦素基因的編碼序列同源性高達84%，基因的同源性提示 ob 基因及其表達產物功能的高度保守性。 瘦素主要是由脂肪細胞分泌的含有 167 個氨基酸的蛋白質， 在體 內主要調節(jié)能量代謝、攝食行為和體重平衡，同時還參與了免疫反響、胰島素分泌等作用。同其它激素一樣，瘦素必須同它的受體結合才能發(fā)揮其生物學效應；瘦素受體ob-R屬于I類細胞因子受體，為一跨細胞膜的蛋白結構，包括長型受體ob-Rb和短型受體ob-Ra。長型受體為信號傳遞的功能受體，其信號傳遞系統(tǒng)為JAK-STAT途徑，激活后調控瘦素的基因轉錄；短型受體激活的信號途徑是通過磷脂酶3-激酶，但是短型受體的作用還不完全清楚，而且短型受體在體

3、內分布廣泛，包括肝臟、胃、腸道、胰腺等。因而，隨著瘦素基因及 其受體在消化系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，提示瘦素可能同消化系統(tǒng)疾病有著密切的關系。2 肥胖與急性胰腺炎有研究證實肥胖是急性胰腺炎的獨立危險因素 ，合并肥胖的急性胰腺炎患者有發(fā)生重型胰腺 炎的傾向。以體重指數(shù)作為診斷肥胖的指標，肥胖或者超重的急性胰腺炎患者發(fā)生局部或全身并發(fā)癥的比例要高于正常體重者 ，同時胰腺炎的嚴重程度及病死率也較高。丁曉凌等 2分 析 215例急性胰腺炎患者 其中重型胰腺炎 98例，輕型胰腺炎 107例發(fā)現(xiàn)，肥胖組重型胰腺炎 比例高于超重組和體重正常組 ，重型胰腺炎患者體重指數(shù)和血三酰甘油濃度高于超重組和體 重正常組。Mery等3

4、觀察88例AP患者發(fā)現(xiàn)，以腰臀比增大為特征的男性肥胖患者與急性胰 腺炎也有顯著的正相關。腰臀比超標者發(fā)生重癥胰腺炎SAP的絕對危險程度為 9.23可信區(qū)間為1.6751.07。腰圍大于理想曲線的急性胰腺炎患者較腰圍正常者更易發(fā)生并發(fā)癥 P=-0.006。前者發(fā)生重型胰腺炎的可能性是后者的13.41倍可信區(qū)間為2.4373.97。但肥胖度及皮褶厚度與胰腺炎的嚴重程度那么不相關 ，提示脂肪的分布異?？赡茌^單純肥胖程度與 急性胰腺炎的預后關系更為密切。肥胖在急性胰腺炎發(fā)病中作用的機制尚未完全說明。已有的研究顯示其可能的原因有:1脂肪的分布異常 :男性梨型肥胖常意味著腹部和腹腔臟器有大量脂肪堆積，而胰

5、腺周圍的脂肪沉積為胰腺出血、 壞死和皂化反響提供了充足的原料3;2脂肪的分解釋放出大量游離脂肪酸，可直接或間接損傷胰腺微循環(huán) ;3肥胖患者常伴有代謝改變 ，如脂質代謝紊亂、 胰島素抵抗等 ， 它們與肥胖患者體內的慢性炎病癥態(tài)有關，可增加胰腺炎患者對致炎因素的敏感性;4近年研究報道 ，75%肥胖者存在高瘦素血癥 ，但由于瘦素抵抗的存在 ，可能影響了肥胖癥急性胰腺炎 患者的預后。此外脂肪組織是一種能量儲存的形式，也是一種內分泌器官 ，可以分泌多種細胞因子，如瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素及腫瘤壞死因子-a TNF-a等，與AP的炎癥程度密切相關 4。 因此 ，盡管肥胖與急性胰腺炎嚴重度增加確實切機制還不十分

6、清楚，但目前許多研究顯示 ，肥胖是急性胰腺炎的危險因素，可作為急性胰腺炎病人病情嚴重度評價指標之一。瘦素作為一種重要的調節(jié)脂肪沉積和能量代謝的細胞因子 ，其與急性胰腺炎的關系引起了許多學者的關 注。3 胰腺中的瘦素及其受體KonturekPC等5通過RT-PCR觀察到完整胰腺組織表達少量瘦素mRNA,相反來自于用蛙皮素誘導的CIP大鼠胰腺組織瘦素 mRNA表達顯著增加；用免疫組織化學法觀察，完整胰腺有少量的瘦素 mRNA 表達并大多限于胰島細胞。當用蛙皮素誘導胰腺炎后，免疫組織化學染 色逐漸增加，在 24小時到達了頂峰。Konturek等6證實了胰腺組織瘦素 mRNA的存在，即 完整胰腺組織表

7、達瘦素 mRNA,皮下注射不同劑量的蛙皮素，瘦素mRNA的表達在胰腺炎組 織中呈現(xiàn)出劑量依賴性增加。4 瘦素影響胰腺功能4.1 瘦素影響胰腺的內分泌功能研究發(fā)現(xiàn),交感神經活動影響根底胰島素分泌7和葡萄糖刺激的胰島素分泌 8,瘦素通過刺激胰腺內分泌細胞周圍交感神經末梢來調節(jié)胰腺內分泌功 能9。在胰腺b細胞中顯示瘦素受體 mRNA，說明瘦素參與胰腺內分泌功能的生理學調節(jié) 10。正常情況下,給予瘦素抑制胰島素分泌11,相反長期用瘦素治療瘦素缺乏的大鼠可改善胰島素釋放 12 。4.2瘦素影響胰腺的外分泌功能近來，在胰腺AR42J細胞中檢測到瘦素受體，并且在腺泡中顯示表達的瘦素受體基因, 說明該激素與胰

8、腺外分泌的調節(jié)有關 13-14。 Konturek 等 6證明 瘦素能夠直接作用于離體的新鮮胰腺腺泡, 減少由蛙皮素刺激的胰腺酶分泌, 瘦素對胰腺腺 泡的抑制效應可能與細胞內鈣或其它因子的改變有關，因為在AR42J細胞中，瘦素不影響膽囊收縮素CCK與它的受體結合13。然而，瘦素不影響正常胰腺腺泡分泌出的淀粉酶15。JaworekJ 等 16也進一步證明瘦素能夠抑制飯后胰腺分泌的各個期,瘦素對胰腺的分泌效應 通過感覺神經的失活或迷走神經切斷術而被逆轉 15。瘦素能夠直接作用胰腺腺泡影響其酶分泌, 此外也可通過迷走神經的腸胰吻合反射來發(fā)揮它 的間接作用。瘦素最初被認為是肥胖基因產物,但近來研究發(fā)現(xiàn)

9、胰腺中存在瘦素及其受體, 且通過CCK胃泌素和日常的攝食來釋放瘦素6。5 瘦素與急性胰腺炎5.1急性胰腺炎時血漿瘦素水平的變化KonturekPC等5用放射免疫RIA檢測血漿瘦素水平觀察到蛙皮素誘導的 CIP大鼠血漿瘦素值顯著升高，從正常平均值 0.140.030.3ng/L升 高到0.560.23.2ng/L;急性胰腺炎病人血漿瘦素水平亦明顯升高，急性胰腺炎病人瘦素平 均值為7.54.318.4ng/L,而健康對照組為 2.11.011.8ng/L。上述結果說明，CIP大鼠和急 性胰腺炎病人血漿瘦素水平均明顯升高,局部炎癥反響誘導瘦素轉錄水平上調。TukiainenE等17用酶聯(lián)免疫ELSI

10、A測定急性胰腺炎病人血漿瘦素水平結果顯示，其與病情程度無關；而KeremM 等 18做動物實驗發(fā)現(xiàn) ,血漿瘦素水平與急性胰腺炎嚴重程度相關。5.2外源性瘦素對急性胰腺炎的影響Jaworek等19對蛙皮素誘導的CIP大鼠進行瘦素預處理，發(fā)現(xiàn)預處理組血漿瘦素水平高于未預處理組,呈劑量依賴關系。注射蛙皮素后,胰腺瘦素 mRNA表達呈劑量依賴性增高，與蛙皮素呈量效關系，且瘦素預處理組胰腺組織瘦素受體表達明顯增高，胰腺重量顯著減少，血漿TNF-a水平下降，胰腺組織的iNOSmRNA表達下降，同時組織細胞學也有明顯改善，提示外源性瘦素可阻止疾病的進程。Warzecha等20對缺血性胰腺炎進行瘦素預處理還發(fā)

11、現(xiàn), 外源性瘦素可使急性胰腺炎模型大鼠血清脂肪酶、 淀粉酶 下降，血清IL-1 3減少，而且可引起胰腺血流和胰腺DNA合成增加，但不影響血清IL-10水平,由此得出結論,瘦素減少缺血性胰腺炎引起的胰腺損害,加速胰腺組織的修復。瘦素對蛙皮素誘導的CIP大鼠的保護作用與抑制促炎癥介質腫瘤壞死因子a TNFa白細胞介素13 IL1 3等釋放、激活一氧化氮NO途徑，以及改善胰腺血流量、促進胰腺細胞生 長等有關 4, 5, 20。路琴等 21研究發(fā)現(xiàn),瘦素可降低重型胰腺炎大鼠24小時、 48小時血清TNF-a水平，抑制細胞因子瀑布式釋放，降低胰腺炎嚴重程度發(fā)揮保護作用，對血清IL-10無明顯影響。但有研

12、究報道，重型胰腺炎血清IL-10的升高繼發(fā)于TNF-a、IL-1 3的激活，瘦素可降低胰腺炎 TNF-a、 IL-13 水平,但未引起 IL-10 水平降低,說明瘦素可間接增加 IL-10水平，但仍需進一步研究證實20 。Jaworek等19研究發(fā)現(xiàn)，瘦素預處理 CIP大鼠使胰腺損傷減輕，胰腺組織ob-R表達明顯增高，ob-R的激活參與瘦素對 AP的保護。應用巢式 PCR比擬各組胰腺ob-R的表達，結果發(fā) 現(xiàn),模型組24小時胰腺ob-R高表達，瘦素組 24小時、48小時表達較模型組高，模型組24小時 ob-R 表達增高可能為局部炎癥反響、應激高胰島素誘導；42、 72 小時炎癥加重，胰島結構破壞，胰島素分泌銳減， ob-R 表達下降；瘦素組較模型組高，可能為外源性瘦素及瘦 素刺激的胰島素誘導，外源性瘦素與胰腺表達增高活化 ob-R 結合發(fā)揮保護作用，降低血清 TNF-a、淀粉酶、脂肪酶和血糖，抑制胰腺局部炎癥反響，減少胰腺結構破壞，但其受體后 機制尚不清楚 21。胰腺組織存在瘦素 mRNA,給予CCK-8后瘦素基因表達增加 22-23，這種局部瘦素的釋放可 能是應用CCK-8之后所觀察到的胃腸保護原因。用大劑量辣椒素將感覺傳入神經失活