淺談重癥潰瘍性結(jié)腸炎的處理策略與技巧

1、    【關(guān)鍵詞】  重癥潰瘍性結(jié)腸炎；處理策略；處理技巧 近20年來，潰瘍性結(jié)腸炎（UC）在我國的發(fā)病率逐漸增高。2004年全國20家醫(yī)院調(diào)查推測的UC患病率為11.6/105，香港報(bào)告的發(fā)病率為1.2/105。全國IBD協(xié)作組調(diào)查的3 100例住院病例中，重癥病例為21.7%。我院近10年住院病例中，重癥UC超過30%。由此帶來紛繁復(fù)雜的臨床問題，引起專業(yè)醫(yī)生的高度重視。借鑒國外對疾病發(fā)病機(jī)制的研究直接用于治療的經(jīng)驗(yàn)和不斷更新的IBD處理指南，國內(nèi)同行也在UC診治方面進(jìn)行了不懈的探索，并取得了一定的進(jìn)展。    

2、; 1  UC的分級標(biāo)準(zhǔn)     截至目前為止，有11種分級標(biāo)準(zhǔn)供臨床使用，以Truelove和Witts標(biāo)準(zhǔn)（表1）應(yīng)用最為廣泛且簡單實(shí)用。2004年蒙特利爾世界胃腸病學(xué)大會上倡導(dǎo)的UC嚴(yán)重度分級與此差別不大，其缺點(diǎn)是不能量化評分。Mayo標(biāo)準(zhǔn)（表2）結(jié)合了內(nèi)鏡的表現(xiàn)和臨床分期（活動期與緩解期），進(jìn)行量化評分，臨床實(shí)用性較大。其評分標(biāo)準(zhǔn)為：總分之和10.5×106/L，低蛋白血癥。實(shí)際上，暴發(fā)型UC即是突然發(fā)作的重度或極重度UC。     3  UC的處理     在我國IBD處理共

3、識意見中，我們強(qiáng)調(diào)以下處理原則，這對重癥UC的處理仍然是適用的。     1）確定UC 的診斷。從國情出發(fā)，強(qiáng)調(diào)認(rèn)真排除各種“有因可查”的結(jié)腸炎；對疑診病例可按本病治療，進(jìn)一步隨診。     2）掌握分級、分期、分段治療的原則?；顒悠诘闹委熌繕?biāo)是盡快控制炎癥，緩解癥狀；緩解期應(yīng)維持治療，預(yù)防復(fù)發(fā)。     3）根據(jù)病程和過去治療情況確定治療藥物、方法及療程， 盡早控制發(fā)作，防止復(fù)發(fā)。多數(shù)重癥UC病史中存在不正規(guī)用藥、對激素抵抗或依賴，故應(yīng)特別注意搜尋。     4）注意疾病并發(fā)癥，以便估計(jì)預(yù)后，確定治療終點(diǎn)及選擇內(nèi)

4、、外科治療方法。注意藥物治療過程中的不良反應(yīng)，隨時調(diào)整治療。     5）判斷全身情況，以便評估預(yù)后及生活質(zhì)量。     6）綜合性、個體化處理原則。它包括營養(yǎng)、支持、心理及對癥處理；內(nèi)、外科醫(yī)師共同會診，以確定內(nèi)科治療的限度和進(jìn)一步處理方法。  4  重癥UC的處理策略    4.1  重癥UC的治療措施    4.1.1  英美IBD處理指南簡介  英國2004年處理指南規(guī)定了重度UC的主要治療并含有推薦級別：對

5、美沙拉秦和/或激素?zé)o反應(yīng)者，可靜脈滴注激素，如氫化可的松400 mg/d或甲基潑尼松龍60 mg/d，其給藥時間超過710 d者并無益處（B級），更大劑量激素不增加療效（A級）；皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危險(xiǎn)性（B級）；如有中毒性巨結(jié)腸證據(jù)應(yīng)立即外科治療，病情惡化應(yīng)立即手術(shù)；強(qiáng)化治療3 d，若糞便8 次/d以上，C反應(yīng)蛋白>45 mg/L，85%的患者需要手術(shù)1（B級）；最初3 d治療無改善，可考慮結(jié)腸切除或靜脈應(yīng)用環(huán)孢素（CsA）2mg/kg/d，誘導(dǎo)緩解（B級）。    美國2004年修訂的UC實(shí)踐指南與以上處理要旨一致。強(qiáng)調(diào)約40%重癥UC內(nèi)科治療無效，應(yīng)考

6、慮外科治療。靜脈CsA 2 mg/d與4 mg/d作用相仿，口服CsA聯(lián)合硫唑嘌呤與6MP能增強(qiáng)藥效。推崇回腸肛門吻合術(shù)（IPAA）2，但術(shù)后約50%患者發(fā)生貯袋炎。    4.1.2  我國IBD的治療  我國IBD診治共識意見中對重度UC的處理描述最為詳盡，因其病變范圍較廣，病情發(fā)展變化較快，故特別強(qiáng)調(diào)處理要及時，用藥要足量，治療方法如下: 如患者尚未用過口服糖皮質(zhì)激素（GCS）， 可口服潑尼松或潑尼松龍4060 mg/ d，觀察710 d，亦可直接靜脈給藥，已使用糖皮質(zhì)激素者，應(yīng)靜脈滴注氫化考的松300400 mg/ d 或甲基

7、潑尼松龍4860 mg/d。腸外應(yīng)用廣譜抗生素控制腸道繼發(fā)感染。臥床休息，適當(dāng)輸液、補(bǔ)充電解質(zhì)，以防水鹽平衡紊亂。便血量大、Hb12次/d，55%將要切除；入院第3 d，血便>8次/d，85%將要切除；入院第3 d，血便>4次/d，CRP>25 mg/l，75%將要切除；入院時T>38，ESR>75 mm/h，第5 d便次下降5.5 cm，75%將要切除，3個以上腸袢擴(kuò)張，73%將要切除；結(jié)腸鏡見深潰瘍，86%的患者將要結(jié)腸切除。以上說明對重癥患者密切觀察、積極治療、早期確定手術(shù)指征的重要性。英國Oxford經(jīng)驗(yàn)提示：在19742006年期間，重癥病例數(shù)1 991

8、例中，對GCS反應(yīng)率69%，CsA應(yīng)用數(shù)100例（5%），手術(shù)率29%3。    4.2  重癥UC的拯救治療    近年來歐洲克羅恩病與結(jié)腸炎組織（ECCO）的UC處理共識意見明確提出重癥UC常規(guī)治療無效者可使用以下拯救治療措施。    1） CsA為強(qiáng)效免疫抑制劑，可競爭性結(jié)合并抑制神經(jīng)鈣蛋白（calcineurin），抑制T細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞，減少相關(guān)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。上世紀(jì)80年代始用于治療重癥難治性UC，收到良好效果，靜脈注射4 mg/(kg·d)的臨床有效率為80%左右，有報(bào)告誘導(dǎo)緩解率為71.

9、4%91.4%。此后臨床試驗(yàn)顯示，靜脈給藥24 mg/(kg·d)療效無明顯差異，低劑量不良反應(yīng)較小。一般靜脈用藥710 d，根據(jù)臨床反應(yīng)酌情改為口服，病情加重則考慮外科手術(shù)。口服CsA微乳劑生物利用度高，臨床緩解率可達(dá)68%，且約半數(shù)患者停藥后可維持緩解。目前英美處理指南均推薦：對于激素難治性UC，CsA治療有效，可以降低UC患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；使用CsA時糖皮質(zhì)激素用量不變；靜脈滴注CsA治療有效或緩解的UC患者，需繼續(xù)口服CsA數(shù)月或開始AZA或6MP維持治療；口服CsA對于糖皮質(zhì)激素難治性UC有效，但需使用AZA或6MP維持4。由于CsA的不良反應(yīng)（如高血壓、腎毒性、癲癇、感覺異

10、常、齒齦增生、電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)感染等）較大，使用時應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，并注意血象、血生化指標(biāo)等，因此主張?jiān)谟袟l件的大醫(yī)院使用，推薦使用的血藥濃度為200400 ng/ml。2）他克莫司（Tacrolimus）為一種具有免疫抑制作用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，作用機(jī)理與CsA相同且藥效強(qiáng)100倍，現(xiàn)有報(bào)告提示其用于難治性UC的誘導(dǎo)緩解率為53%，部分有效率為20.5%，一般推薦劑量為0.010.02 mg/(kg·d)靜脈滴注或0.10.2 mg/(kg·d)口服。靜脈用藥推薦適宜的血清濃度為1015g/L，藥物不良反應(yīng)（包括頭痛、身痛、惡心、失眠、癲癇、感覺異常等）較CsA低，因此仍建

11、議監(jiān)測血藥濃度，以調(diào)整劑量。    5）英夫利昔（infliximab, IFX）為TNF單抗，1998年被美國FDA批準(zhǔn)用于中重度IBD，通過與淋巴細(xì)胞表面的TNF結(jié)合誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒作用和促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗炎作用。首先用于難治性CD取得良效后，用于誘導(dǎo)頑固性UC的臨床緩解和維持，全球2項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)（ACT1和ACT2）研究顯示，對傳統(tǒng)治療失敗的中重度UC療效較對照組高出約30%左右，并可減少激素用量、降低結(jié)腸切除和病死率。瑞典研究報(bào)告示，用藥3個月后手術(shù)率較對照組降低50%。因此該藥用于UC是一種有效的拯救治療措施。由于使用5 mg/kg與10 mg/kg

12、效果相當(dāng)，現(xiàn)多主張先用5 mg/kg。在重癥病例激素治療無效者與第0、2、6周分別給藥1次，以后每8周使用維持有效者逐步減少激素直至撤除。與CD使用該藥一樣，由于其潛在的不良反應(yīng)，需特別注意排除活動性結(jié)核、病毒性肝炎等感染性疾病、腫瘤。用藥中密切觀察有無遲發(fā)的過敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。該藥在我國注冊未提及重癥UC的治療，因此國內(nèi)在使用時需慎重，同時考慮其合法性。目前其他新型生物治療劑的研制如火如荼，可以預(yù)見不久它將用于臨床，進(jìn)一步改善重癥UC的預(yù)后。    4）白細(xì)胞吸附血漿分離置換術(shù)（absorptive leukocytapheresis）臨床使用粒細(xì)胞、單核細(xì)胞吸附置換

13、術(shù)，去除患者外周血和單核細(xì)胞，以抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，不良反應(yīng)較少，病人耐受性良好，為一安全有效的治療措施，可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和減少激素用量，但長期療效尚需隨訪觀察。目前多主張每周1次，連續(xù)5周。其主要缺點(diǎn)是設(shè)備昂貴，治療費(fèi)用較高。    4.3  重癥UC的處理技巧    4.3.1  處理流程  各國診治指南中都有各種推薦處理流程可供參考。傳統(tǒng)的處理方法和技巧采用逐步升級（Step up）方式，晚近對重癥UC強(qiáng)調(diào)逐步降級（Top down）方法，以便迅速控制發(fā)作，減少手術(shù)率和病死率，維持緩解，以保

14、證生活質(zhì)量。有學(xué)者甚至提出序貫的、限時的處理模式，以便確定每種治療方法的目標(biāo)，及時地評估療效和采用強(qiáng)有力的治療措施，必要時外科手術(shù)。Robert C等于2007年提出UC治療應(yīng)首先明確UC的診斷，然后按照UC病變累及的部位、活動性和嚴(yán)重度，以及有無并發(fā)癥進(jìn)行治療，治療流程在圖1中列出。圖1  重癥UC的治療流程    ECCO最近的共識意見對重癥UC著重強(qiáng)調(diào)入院監(jiān)護(hù)、密切觀察、內(nèi)外科會診、早期確定外科手術(shù)指征、激素?zé)o效病例及時拯救治療，但藥物治療不應(yīng)耽誤外科手術(shù)的決策。對激素?zé)o效的病例及時使用拯救治療和/或外科手術(shù)。    4.3.2

15、  處理技巧  重癥UC屬消化急難重癥，需要早期識別、密切觀察，盡早進(jìn)行全面臨床評估，及時誘導(dǎo)緩解，然后長期控制發(fā)作。處理上常需多科協(xié)作，特別是內(nèi)外科的共同會診，及時處理，使患者轉(zhuǎn)危為安。治療中需注意以下技巧：    1）避免皮質(zhì)類固醇應(yīng)用不當(dāng)或過度。過去使用過口服制劑者，應(yīng)及時足量靜脈滴注，但用量過大并無“沖擊”效果，24 h勻速給藥療效更為可靠，控制發(fā)作后由靜脈改口服時，應(yīng)有適當(dāng)?shù)闹丿B，以免炎癥控制不力。該藥并無維持效果，且頻繁發(fā)作導(dǎo)致重復(fù)使用或長期用藥，經(jīng)驗(yàn)表明，如短期內(nèi)使用激素已2個療程者，繼續(xù)使用多無效果，徒增不良反應(yīng)。    2）避免CsA使用不當(dāng)。過高估計(jì)其不良反應(yīng)，會妨礙及時使用發(fā)揮橋梁作用，而在重度UC激素?zé)o效時應(yīng)用，緩解率可達(dá)80%左右，使用時應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度和不良反應(yīng)。