缺血預處理、缺血后處理在臨床上的應用進展

1、缺血預處理、缺血后處理在臨床上的應用進展        缺血預處理、后處理現象在人和動物模型實驗中廣泛存在, 本文主要討論預處理的臨床應用可能,相關的臨床實驗,及缺血后處理的臨床應用可能。一.缺血預處理的臨床應用    1.心臟外科手術    Yellon 的早期幾組實驗的證實,人的心臟手術可以應用預處理來產生保護作用,如在冠狀動脈旁路手術之前,短暫間歇性鉗閉主動脈,心肌活檢提示,可達到保護ATP 水平的作用。在患有風濕瓣膜疾病需做主動脈或二尖瓣瓣膜置換的病人發(fā)現,

2、在心臟停跳中,預處理組中的心臟ATP 水平要比對照組中明顯增高,肌酸激酶釋放水平也要比對照組中的減少,左室心肌收縮性要比對照組明顯提高。對其機制研究發(fā)現,缺血預處理階段的自由基的產生,可觸發(fā)缺血預處理。研究表明,梗死前心絞痛可觸發(fā)缺血預處理,如果在心絞痛發(fā)生手術前 48-72小時而不是48小時以內就可以提高心肺轉流后的心臟功能,因此在一定程度上新近發(fā)生心絞痛的病人可能已經預處理過了。    缺血預處理在不用心肺轉流和停跳液的微創(chuàng)冠狀動脈旁路移植術(minimally invasive coronary artery bypass surgery)同樣起到保護作用,

3、 主要是產生抗心律失常特性。    缺血預處理的保護作用主要表現在提高心肌ATP,降低心肌酶,和改善心功能,但在臨床實踐中的心臟外科手術還是沒有得到常規(guī)應用。其中一個原因是:    心臟外科醫(yī)生擔憂是關于間斷夾閉和松開主動脈可能造成外周血管動脈粥樣硬化斑塊碎片的栓塞,這種擔憂同樣存在于微創(chuàng)冠狀動脈旁路移植術中進行短暫的冠狀動脈夾閉再灌注。從另一角度講,目前的心臟停跳液在手術過程中對心肌可以產生足夠的保護作用,在心肺轉流中,配合pH探針和溫度探針對心肌的監(jiān)護,可以更好的保護組織。    2.心肌梗死

4、0;   梗死前心絞痛可縮小心肌梗死面積,減少充血性心力衰竭的發(fā)生,減少心源性死亡,心律失常,和提高心功能。由于急性心肌梗死的不可預測性,使得試圖在梗死前缺血進行缺血預處理治療急性心肌梗死的方案幾乎不可行。然而,通過模擬預處理藥物對于治療高危病人或不穩(wěn)定心絞痛病人也許是可能的,這些因子刺激生化預處理沒有造成真正的缺血。    3.經皮冠狀動脈介入    冠狀動脈成形術中反復擴張放氣可經產生預處理作用。對冠脈成形術研究表明,這種方法可減少胸痛,抑制ST抬高,降低乳酸水平,模擬預處理的方法同樣能產生這些作用。但是,一般

5、情況下經皮冠狀動脈介入在放支架的位置夾閉動脈 20到30秒很難引起顯著的缺血,因而很少能對遠端心肌產生防護。另外,遠端灌注導管的發(fā)展,即使球囊已經擴張時,血流也能通過導管到達心肌遠端。因此,在目前階段,盡管缺血預處理可能對高危病人的經皮冠狀動脈介入是有效的,但還是很少能被應用。    4.心臟移植    缺血預處理可以保護缺血心臟(切下來做移植用的心臟)。然而,這同樣也是很少被應用的,因為目前的冷停跳技術和保存液被認為在絕大多數時候是勝任的。    5.預熱現象(Warm-up)  &

6、#160; 預熱現象是缺血預處理的一個特點。研究表明,在運動實驗前5-10min舌下含服硝酸甘油,通過這種方法可完全或基本預防心絞痛。這可能是服用硝酸甘油后降低心臟前后負荷、舒張冠狀動脈,降低需氧量同時又增加氧供應,而和預處理無關。但是,現在已經知道,NO是經典預處理或早期預處理的觸發(fā)因子,NO 的供體硝酸甘油可能通過預處理機制產生缺血期。此外,近來研究還表明,硝酸甘油可以模擬延遲預處理的作用。因此,單次使用硝酸甘油后24-96小時內同樣可以預防缺血。    6.其它疾病對缺血預處理的影響    研究表明,對于第一次前壁心肌梗塞的病人

7、,糖尿病可以阻止缺血預處理的發(fā)生?？赡艿臋C制:缺血預處理至少可以通過激活ATP 依賴的鉀離子(KATP)通道來介導,糖尿病患者心臟上的這種通道可能已經改變了,高血糖可以阻止缺血預處理,通過口服一定量的降糖藥如格列本脲可以通過阻滯KATP 通道來阻止缺血預處理。使用磺酰脲類降糖藥可增加患有急性心肌梗死并需做血管成形術糖尿病者的早期病死率。    臨床研究中發(fā)現:高膽固醇血癥阻斷了由血管成形術球囊擴張產生的預處理保護作用。在實驗性心肌梗死模型中,缺血預處理不能夠保護心梗后出現心室肌重構的心肌,但通過血管緊張素-1(AT1)受體拮抗劑纈沙坦(Valsartan)可以產生

8、預處理的保護作用。    二.模擬缺血預處理的臨床應用     1. 心臟手術中    (1) 腺苷:在冠狀動脈旁路手術病人中,多項研究結果發(fā)現將腺苷加入停跳液中可減少多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和硝酸甘油的使用量、心肌梗死發(fā)生率減少, KATP 通道抑制劑格列本脲可消除由預處理和腺苷引起的心肌功能的改善作用。然而,并不是所有腺苷的研究都認為對心肺轉流術有積極意義,如有研究表明腺苷預處理沒有降低與冠狀動脈旁路手術相關的缺血性梗死發(fā)生。就目前所知,在絕大部分心臟手術中腺苷還沒得到常規(guī)應用。 

9、60;  (2) 揮發(fā)性麻醉劑:在長時間的缺血前,短暫地吸入一定量的揮發(fā)性麻醉劑,能夠使心肌梗死面積減小的程度與缺血預處理的作用相當。其理論基礎是,揮發(fā)性麻醉劑可產生少量的活性氧,后者觸發(fā)了預處理的第二信號轉導途徑。在冠狀動脈旁路手術的病人中研究發(fā)現,七氟醚可減少隨后的嚴重心臟事件;通過對右心房組織活檢發(fā)現七氟醚可以降低血小板-內皮細胞粘附分子轉錄水平、增加過氧化氫酶水平,減少術后肌鈣蛋白 I 濃度,維持心輸出量水平,縮短了在ICU 的停留時間,表明七氟醚可使接受冠狀動脈旁路手術的病人的心肌得到保護,這種作用在手術過程中尤為明顯。    (3) 阿片類藥

10、物:動物實驗表明,阿片受體介導缺血預處理的保護作用,阿片類藥物嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼等可以模擬缺血預處理作用對缺血后心臟產生保護作用。臨床上在介導血管成形術的預處理中阿片受體也起了重要的作用,給予阿片受體阻斷劑納絡酮可以阻斷血管成形術反復氣囊充氣/放氣帶來的有力效應。    (4) 尼可地爾(Nicorandil):具有是硝酸鹽性質的尼可地爾是KATP 通道開放劑,在一些國家已經同意尼可地爾用于治療心絞痛。 在接受冠狀動脈手術的病人應用尼可地爾使得主動脈開放后血清CK和肌鈣蛋白T水平降低,表明尼可地爾對心臟手術后的病人產生心肌保護作用的機制是阻斷了各種有害的細胞因

11、子,如 NF-Kappa-受體、粘附分子表達、腫瘤壞死因子-和炎癥細胞因子的表達。     2. 模擬血管成形術的預處理    血管成形術中利用簡單反復球囊擴張/放氣產生缺血預處理作用,可使胸部疼痛減輕,ST 段抬高降低,繼發(fā)產生的乳酸鹽減少。研究表明模擬預處理物質主要是通過缺血預處理繼發(fā)生化信號傳導發(fā)揮作用,也同樣對人體產生藥理性的預處理作用。因此,在冠脈球囊擴張前給予腺苷,可以減輕術中ECG 顯示的缺血癥狀,減少胸部的疼痛,減輕左室射血分數的降低和等容相指數、收縮期和舒張期功能受損減輕,第一次球囊擴張時乳酸鹽減少。KATP 阻斷劑

12、格列本脲可以阻斷這種預處理作用。最近,Leesar等發(fā)現硝酸甘油,在病人行血管成形術時,可以介導延遲預處理,同時發(fā)現在缺血24小時前給予硝酸甘油,可以減輕運動試驗時引起的缺血。一些藥物模擬缺血預處理作用,應該可以應用于在血管成形術中保護心肌。然而目前為止,還沒有正式進入臨床。而且,大部分介入科醫(yī)生并不認為在球囊擴張/放氣和放支架時需要保護遠側的心肌。    3. 模擬心絞痛和不穩(wěn)定心絞痛預處理    尼可地爾對心絞痛作用的研究(IONA)是一種隨機雙盲具有安慰劑對照組的實驗,目的是驗證這樣一個推測:對有勞累性心絞痛和心血管風險的病人給

13、予尼可地爾(實驗劑量為20mg 每天兩次),可降低心血管事件。最初的統(tǒng)計結果表明尼可地爾可以減輕穩(wěn)定型心絞痛病人的冠狀血管事件,因為它是預防性用藥,因此最后的作用機制是與其藥物預處理作用多少有些聯(lián)系。在進行運動耐受性試驗前24 小時,給予靜脈注射硝酸甘油可以延長運動持續(xù)時間,降低ST壓低,從而表明,硝化甘油可以作為模擬延遲預處理藥物。 4. 對急性心肌梗死病人進行模擬預處理研究發(fā)現尼可地爾作為通過經皮冠狀動脈治療急性心肌梗死的輔助用藥,在再灌注前給予可改善局部室壁活動不規(guī)則、改善心功能,減少無復流現象發(fā)生,減少腦促尿鈉排泄肽釋放。其它的研究還發(fā)現:當住院病人順利通過經皮冠狀動脈治療急性心肌梗死

14、時,尼可地爾可降低QT 離散度和室顫的發(fā)生率;尼可地爾可有益于心交感神經和首次心前壁心肌梗塞中心室肌重構。    另一個在急性心肌梗死中模擬預處理作用的藥物就是腺苷,即使它的機制可能和預處理幾乎沒有關系。腺苷可能是通過后處理,抗炎,減少細胞凋亡,抗血小板作用來使梗死區(qū)動脈開放。    三.缺血后處理    正如Jakob VintenJohansen描述一樣“后處理是在真正的再灌注開始時對再灌注進行一系列指定的有規(guī)則的機械性的中止” 在狗缺血再灌注模型研究中發(fā)現,阻斷冠狀動脈后1 小時,再灌注前,對心臟進

15、行3 個周期30 秒再灌和30 停灌處理,能產生缺血預處理相似的作用。這種心肌保護作用能改善內皮細胞功能,減少組織過氧化物產生,抑制心肌凋亡,降低微血管損傷。腺苷受體阻斷劑則抑制這些作用。其他涉及后處理作用機制包括有,上皮細胞一氧化氮合酶,氧化亞氮,KATP 通道,線立體通透性轉換通道。理論上講,后處理比預處理更具有臨床引用前景,因為這種治療方案不需要在發(fā)生缺血事件之前應用,而是應用于再灌注時。但值得注意的是,目前,用于減少心肌梗死面積的后處理還沒有在所有物種得到驗證,例如豬的模型就沒有后處理現象。    已經有少量研究后處理是否可以在人身上發(fā)生。在經皮冠狀動脈介入治療急性心梗的病人,后處理方案由兩個90 秒的球囊再擴張和3 到5 分鐘的再灌注組成。結果發(fā)現在后處理組,ST抬高比對照組要低,ST段恢復正常的速度要快,冠脈血流量同樣得到改善。一個注意的問題是反復在人冠狀動脈球囊擴張和放氣可能致動脈粥樣硬化栓子栓塞遠端冠狀動脈。    Staat 等近來進行了一項前瞻性研究,在后處理組方案中,冠脈成形術后進行1min 的球囊擴張和1min 的放氣,四個循環(huán),結果表明心肌梗死面積在后處理組要比對照組小36%。后處理組的心肌充血分級(Blush grade)比對照組好。結果表明后處理能在相等的缺血危險區(qū),縮