肺曲霉菌病的發(fā)病情況及診治現(xiàn)狀

1、肺曲霉菌病的發(fā)病情況及診治現(xiàn)狀         11-04-12 15:20:00     作者：劉煒,陳業(yè)民     編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  肺曲霉菌病;曲霉菌;咯血曲霉菌(aspergillas.Asp)又稱弗狀菌。屬于子囊菌綱真正子囊菌亞綱。是美國(guó)第3位需要住院的系統(tǒng)性真菌感染。在腎移植受者其發(fā)生率為2%，而死亡率高達(dá)70%。致人類疾病菌種包括煙曲菌、黃曲菌、土曲菌、黑曲菌等。1965年Rapes等將曲菌屬分成

2、18個(gè)群132個(gè)種和18個(gè)變種。人類曲菌病95%以上由煙曲菌引起的。Asp為條件致病菌，引起氣道免疫變應(yīng)性反應(yīng)，表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)。肺組織是曲霉菌感染的好發(fā)器官。肺曲霉菌病是臨床上較為少見(jiàn)的一種肺部感染性疾病。當(dāng)前隨著抗生素、激素、抗癌藥物的廣泛應(yīng)用和診斷技術(shù)的不斷提高，肺曲霉菌病的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)1。從流行病學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，仍是最流行的一種感染。目前，在臨床上由于種種原因?qū)е聦?duì)本病認(rèn)識(shí)不夠，以致誤診、漏診時(shí)有發(fā)生。本文就肺曲霉菌病與臨床相關(guān)的幾個(gè)問(wèn)題，綜述近幾年的文獻(xiàn)現(xiàn)狀和進(jìn)展，以期待引起臨床同仁們的關(guān)注。1 發(fā)病率和發(fā)病情況目前，肺曲霉菌病的發(fā)病率缺乏準(zhǔn)確數(shù)據(jù)報(bào)道。英

3、國(guó)一份報(bào)告稱46例門(mén)診哮喘病人中11%符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)報(bào)道42例激素依賴性哮喘中有7%具備ABPA的六條主要診斷標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)從19491988年底陸續(xù)報(bào)告的呼吸道曲霉菌感染約300多例，然而1972年以前的總數(shù)僅47例。 國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道本病的發(fā)生女性略高于男性(1. 31)，診斷時(shí)的平均年齡45±13歲，56%患者10歲前有哮喘病史。但國(guó)內(nèi)學(xué)者包偉等報(bào)道221例病例中發(fā)病率女19%、男81%、年齡2160歲，崔健等報(bào)道325例病例中發(fā)病率女36%、男64%、年齡2064歲，卓宋明等報(bào)道116例病例中發(fā)病率女31. 2%、男68. 8%、年齡2560歲。本病多發(fā)生于青壯年男性。

4、Mccarthy等報(bào)道ABPA占肺嗜酸性細(xì)胞增多癥80%、占伴有哮喘的肺嗜酸性細(xì)胞增多癥的9%。近年來(lái)，由于艾滋病(AIDS)發(fā)病率的上升，肺曲霉菌病的發(fā)病率有明顯增加趨勢(shì)4。曲菌球的發(fā)病率目前還不太清楚。英國(guó)曾有學(xué)者復(fù)習(xí)60000份胸片符合本病診斷者占0. 01%，Varkey等報(bào)道為0. 017%，大體相近。侵入性肺曲霉菌病(IPA)偶爾可以發(fā)生于免疫防疫機(jī)制健全的患者，但幾乎總是繼發(fā)于免疫受損和骨髓移植的患者。在急性白血病患者本病發(fā)生率是淋巴瘤和實(shí)體器官移植受者的20倍。2 發(fā)病背景肺曲霉菌病很少為原發(fā)病。絕大多數(shù)都是繼發(fā)于一些慢性肺部疾病和全身性疾病，如肺結(jié)核、肺癌、支氣管哮喘、支氣擴(kuò)

5、張等。(1)長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的患者：如器官移植、慢性腎臟疾病以及膠原性疾病等患者，這類患者免疫力受到抑制，易并發(fā)此類疾病。(2)重癥感染、艾滋病以及長(zhǎng)期慢性消耗性疾病患者均為易感人群：重癥感染由于使用大劑量超廣譜抗生素，或多種抗生素聯(lián)合應(yīng)用，均易繼發(fā)肺曲霉菌感染。也有一些是由于血運(yùn)供應(yīng)不好的壞死肺組織的細(xì)菌繁殖而導(dǎo)致的5。慢性消耗性疾病臨床上以肺結(jié)核，特別是空洞型肺結(jié)核是最常見(jiàn)的基礎(chǔ)疾病6(因肺結(jié)核患者長(zhǎng)期使用利福平、氨基糖甙類、或不規(guī)則抗癆、濫用激素等均有利于曲霉菌的生長(zhǎng))。而空洞內(nèi)壞死組織的出血、損傷提供曲霉菌更有利的生長(zhǎng)環(huán)境7。肺結(jié)核的凈化空洞約有25%30%可由曲霉菌繼發(fā)入侵形成菌球

6、。支亞麗報(bào)道11例肺曲霉菌病中，7例有哮喘病史。Marc A報(bào)道8幾乎所有的ABPA均有哮喘。(3)惡性腫瘤和艾滋病患者：卓宋明等報(bào)道1肺曲霉菌病繼發(fā)于肺癌占43. 8%。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院尸檢資料，深部霉菌病發(fā)病率逐年增加，以曲霉菌病最多，患者使用三種以上抗生素占一半以上。艾滋病(AIDS)是一種免疫缺陷性疾病，易發(fā)生多種機(jī)會(huì)性感染。近年來(lái)，AIDS患病率有上升的趨勢(shì)。有文獻(xiàn)報(bào)道151例AIDS尸檢材料中發(fā)現(xiàn)6例肺曲霉菌病，占3. 97%。(4)肺曲霉菌病的發(fā)生可能存在遺傳因素的影響：Marc A報(bào)道8ABPA的發(fā)生有家族傾向。3 臨床特征許多肺曲霉菌病病人是沒(méi)有癥狀的5。按臨床表現(xiàn)肺曲霉菌病分

7、為曲菌球，變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)和侵入性肺曲霉菌病(IPA)三種類型9。肺曲菌球患者無(wú)明顯全身癥狀，臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性?？┭徽J(rèn)為是本病最普遍的癥狀，其發(fā)病率在5090%之間。趙氏報(bào)道約占5085%。包偉等報(bào)道221例病例中20例有不同程度的咯血，占95%。支亞麗報(bào)道11例病例中8例存在不同程度的咯血或痰中帶血，占72%。唐春蘭等報(bào)道10例病例中有9例咯血，占90%。肺結(jié)核空洞內(nèi)曲菌球發(fā)生嚴(yán)重咯血的危險(xiǎn)性最大10。肺曲霉菌病發(fā)生咯血的機(jī)制目前不明確，國(guó)外資料表明不是肺曲霉菌直接所致11。可能為：(1)曲菌球在空洞內(nèi)活動(dòng)摩擦具有豐富的血管網(wǎng)壁，血管破裂出血;(2)曲霉菌內(nèi)毒素和溶

8、蛋白酶引起組織壞死溶解，組織中血管被侵蝕;(3)曲菌周圍有豐富的血管網(wǎng)、甚至血管瘤破裂?？┭獮榉吻咕≥^為嚴(yán)重的癥狀，有時(shí)可成為死亡原因。作者曾見(jiàn)過(guò)二病例，患者均為青年男性，確診為肺曲霉菌病。經(jīng)積極治療后，病情逐漸恢復(fù)，臨出院時(shí)，突發(fā)性大咯血，搶救無(wú)效死亡。其它表現(xiàn)主要還有發(fā)熱、咳嗽、咳痰，由于肺曲霉菌病多繼發(fā)于其他慢性肺部疾病，所以，其臨床表現(xiàn)往往很不典型。肺曲霉菌患者多為中度咳嗽，多為白色粘液痰，合并感染多為黃色粘液膿痰。變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(ABPA)的典型表現(xiàn)主要有喘息(96%)、咯血(85%)、粘膿痰(80%)、發(fā)熱(68%)、胸痛(55%)和咳出棕色痰栓(54%)，其中咯血

9、絕大部分是痰血，但略有4%的患者咯血量偏大。個(gè)別患者咳出“豆腐渣樣物”或棕色痰栓，此種痰液較有診斷意義。體征方面雙肺多存在不同程度的哮鳴音、濕性啰音和發(fā)熱。支亞麗報(bào)道11例病例中9例伴有發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37. 239. 8。極少數(shù)ABPA患者可以出現(xiàn)腦侵犯、胸腔滲液等肺外播散。侵入性肺曲霉菌病(IPA)病情嚴(yán)重，典型病例為粒細(xì)胞缺乏或接受廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素過(guò)程中出現(xiàn)不能解釋的發(fā)熱，胸部癥狀以干咳、胸痛最為常見(jiàn)?？┭Y狀雖不常見(jiàn)，但具有提示性診斷價(jià)值。4 診斷特點(diǎn)由于肺曲霉菌病是少見(jiàn)病，起病隱匿。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，又易被基礎(chǔ)病、原發(fā)病癥狀所掩蓋，所以給診斷帶來(lái)一定困難。易出現(xiàn)漏診、誤診的現(xiàn)

10、象。其診斷標(biāo)準(zhǔn)單項(xiàng)條款不具有特異性。本病的診斷要結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、用藥史及相關(guān)輔助檢查，如痰菌培養(yǎng)、X胸片、纖支鏡，CT等。X線檢查，有人認(rèn)為是本病的主要診斷方法。提示發(fā)現(xiàn)典型的“新月征”者可確診本病12曲菌球的X線表現(xiàn)并非肺曲霉菌病所獨(dú)有13。崔健等報(bào)道325例病例中，出現(xiàn)“新月征”典型X表現(xiàn)為16例、占64%。卓宋明等報(bào)道116例病例中僅有2例出現(xiàn)“新月征”、占12. 5%。陳中書(shū)報(bào)道14例病例中有9例出現(xiàn)“新月征”、占64%。痰液涂片檢查是確診肺曲霉菌病的可靠依據(jù)。痰中找到菌絲或孢子不一定就是肺曲霉菌病。若多次培養(yǎng)陽(yáng)性，則有助于診斷。采用支氣管肺泡灌洗液涂片13或?qū)χ車越?rùn)性病變作穿

11、刺活檢均有助于發(fā)現(xiàn)病原體。纖支鏡的開(kāi)展，是對(duì)本病的診斷提高到新的水平，是確診本病的最佳方法。卓宋明等報(bào)道115例進(jìn)行纖支鏡檢查中12例經(jīng)活檢病理確診。CT斷層對(duì)肺曲霉菌病的影像多有：(1)串珠樣改變;(2)印戒環(huán)形改變;(3)念珠狀管實(shí)變;(4)支氣管壁增厚;(5)雙軌征;(6)支氣管內(nèi)液平面。外周血嗜酸性細(xì)胞多有不同程度的升高。病變多發(fā)生于肺的上葉。目前，對(duì)過(guò)敏性支氣管肺曲菌(ABPA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)大多主張沿用Rosenbery等制定的標(biāo)準(zhǔn)14。對(duì)于肺曲霉菌病的診斷，結(jié)合近幾年的文獻(xiàn)，我們認(rèn)為有以下情況應(yīng)考慮本病的可能:(1)患有慢性肺部疾病，如肺結(jié)核、哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺癌等;(2)患者有免

12、疫力下降的情況，如重癥感染、使用免疫抑制劑、長(zhǎng)期使用激素、接受化放療等;(3)長(zhǎng)期不明原因咯血，一般治療效果差。尤其咳出咖啡色顆粒狀物者;(4)X胸片有典型“新月征”影像，對(duì)曲霉菌病極有診斷價(jià)值;(5)透視下纖支鏡活檢、血清沉淀試驗(yàn)、曲霉抗原皮內(nèi)試驗(yàn)、經(jīng)皮針吸活檢等有診斷意義;(6)血清特異性IgE和IgG抗體升高;(7)外周嗜酸性細(xì)胞不同程度增高。5 治療方案曲菌球一般抗真菌藥物治療無(wú)效，條件允許應(yīng)爭(zhēng)取及早手術(shù)治療。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道8，ABPA是與哮喘有關(guān)對(duì)肺曲霉菌高敏感性的一種疾病，治療方面主張?jiān)缙诎l(fā)現(xiàn)，早期治療，以預(yù)防對(duì)肺的永久性損傷。對(duì)曲霉菌病的治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一方案15。對(duì)變態(tài)反應(yīng)性支氣

13、管肺曲霉菌病(ABPA)的治療,皮質(zhì)類固醇激素目前依然是治療的金標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)治療一般依照系統(tǒng)性疾病和肺中所制定的方案，使用激素治療，可使大多數(shù)病人癥狀減輕、肺部陰影消退、降低肺纖維發(fā)生率、恢復(fù)肺功能。協(xié)和醫(yī)院于1994年治療36例ABPB患者，未用激素而采用抗真菌制劑均取得滿意療效16。肺曲霉菌病的治療，應(yīng)注意加強(qiáng)對(duì)原發(fā)慢性肺部疾病的治療。有文獻(xiàn)報(bào)道原發(fā)疾病治愈，部分曲霉菌病病例可自然轉(zhuǎn)愈。IPA患者主要采用抗深部霉菌治療。應(yīng)給予靜脈給藥，可選用大扶康、氟康唑、咪康唑等。但皆不能代替兩性霉素B1，5-氟胞嘧啶和兩性霉素B有協(xié)同作用，可聯(lián)合應(yīng)用。國(guó)外支氣管動(dòng)脈栓塞(BAE)已廣泛用于肺曲霉菌病并發(fā)咯血的治療，但缺乏長(zhǎng)期效果17。放射療法對(duì)肺曲霉菌病，甚至對(duì)威脅生命的大咯血，都有較好的效果18。對(duì)局限性、侵襲性、寄生型肺曲霉菌病，尤其是伴有反復(fù)難治性咯血者，都主張手術(shù)治療。Grestl早在19