早期乳腺癌術(shù)后輔助化療

1、早期乳腺癌術(shù)后輔助化療現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第一頁，共65頁目 錄乳腺癌TNM分期與分子分型2013 NCCN 2013 NCCN 術(shù)后輔助化療更新及相關(guān)理論乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)乳腺癌治療流程圖現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二頁，共65頁乳腺癌疾病分類（根據(jù)NCCN指南） 非浸潤性癌乳腺癌非浸潤性癌乳腺癌 1. 小葉原位癌 2. 導(dǎo)管原位癌 3. 伴導(dǎo)管原位癌的Pages病 浸潤癌乳腺癌浸潤癌乳腺癌1浸潤小葉癌 2浸潤導(dǎo)管癌 特殊型：特殊型：分葉狀腫瘤；Pagets 病；炎性乳腺癌NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM 乳腺癌臨床實踐指南（中國版）20

2、11年 第一版（源自英文版V.2.2011） 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三頁，共65頁ER+ 和/或 PR+ER-/PR-Luminal B：-55%ER+和/或PR+ & HER2+ ER+和/或PR+ & HER2- & Ki6714% 化療靶向藥物內(nèi)分泌治療預(yù)后較好HER2過表達(dá)：-15%ER-/PR- & HER2+主張化療+靶向藥物聯(lián)合預(yù)后較差HER2+Luminal A：15%ER+和/或PR+ & HER2- & Ki6714%沒有高危因素倡導(dǎo)直接內(nèi)分泌治療對化療的敏感性低，但預(yù)后好三陰性：15%ER-/PR- &

3、; HER2-對化療敏感性高，容易達(dá)到pCR但預(yù)后差，容易復(fù)發(fā)HER2-乳腺癌分子分型Katrina R. et al.Descriptive Analysis of Estrogen Receptor (ER)-Negative, Progesterone Receptor (PR)-Negative,and HER2-Negative Invasive Breast Cancer, the Socalled Triple-Negative Phenotype.A Population-Based Study From the California Cancer Registry.CANCE

4、R May 1, 2007 / Volume 109 / Number 9.1721-8現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四頁，共65頁目 錄乳腺癌TNM分期與分子分型2013 NCCN 2013 NCCN 術(shù)后輔助化療更新及相關(guān)理論乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)乳腺癌治療流程圖現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五頁，共65頁早期乳腺癌的常用治療手段輔助治療新輔助內(nèi)分泌 靶向手術(shù)化療化療放療輔助化療被定義為在手術(shù)后給予系統(tǒng)的細(xì)胞毒化療以殺死或抑制臨床無法檢測的微轉(zhuǎn)移。S. Aebi ,et al.Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnos

5、is, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2011 Sep;22 Suppl 6:vi12-24.HER2+ER+ 或 PR+有放療指證有化療指證現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六頁，共65頁治療決策樹手術(shù)可手術(shù)乳腺癌（I-III期）局部晚期病人：IIIA(除T3,N1,M0),IIIB-IIIC I-IIIA (僅T3,N1,M0)選擇僅含蒽環(huán)類方案選擇僅含紫杉類方案 選擇同時含紫杉類和蒽環(huán)類方案*根據(jù)分期（腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、分子分型、年齡等情況評估復(fù)發(fā)風(fēng)險（2007年St. Gallen制定的復(fù)發(fā)風(fēng)險等級劃分權(quán)威性和影響力很大）低?；颊?IIB以下 淋巴結(jié)陰性中中

6、高危人群 IIB以上 淋巴結(jié)陽性（3個轉(zhuǎn)移） 年輕（1CM、有高危因素需完成剩余療程疾病診斷疾病治療類別選擇 原位癌 浸潤性癌中分期很早(I期),沒有高危因素(沒有淋巴轉(zhuǎn)移、年齡70歲) 的Luminal A不需要術(shù)后輔助化療現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七頁，共65頁目 錄乳腺癌TNM分期與分子分型2013 NCCN 2013 NCCN 術(shù)后輔助化療更新及相關(guān)理論乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)乳腺癌治療流程圖現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第八頁，共65頁1970s1980s1990s2000s乳腺癌化療藥物的進(jìn)展 l非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療CMFl蒽環(huán)類聯(lián)合化療AC, FAC, A/E CMF, FEC, CEFl紫杉類 (Pa

7、clitaxel/Docetaxel) 序貫: A P C or AC P(T) 聯(lián)合: TC, TACl 靶向藥物與化療策略結(jié)合 AC PH(TH) TCH現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第九頁，共65頁CMFCMF方案方案無化療無化療197019704.2% 4.2% 獲益獲益蒽環(huán)類方案蒽環(huán)類方案198019804.3% 4.3% 獲益獲益紫杉類方案紫杉類方案200020005.1% 5.1% 獲益獲益輔助化療在過去40年對患者總生存的改善情況化療化療 + + 曲妥珠單抗曲妥珠單抗6% 6% 獲益獲益20062006化療持續(xù)地改善了早期乳腺癌的預(yù)后,在早期乳腺癌的治療中扮演了非常重要的角色Peto R.EBC

8、TCG Meta-analysis 2005-2006. SABCS 2007現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十頁，共65頁目 錄乳腺癌TNM分期與分子分型2013 NCCN 2013 NCCN 術(shù)后輔助化療更新及相關(guān)理論乳腺癌化療藥物發(fā)展史及其毒副反應(yīng)乳腺癌治療流程圖現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十一頁，共65頁2013版乳腺癌NCCN指南更新要點現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十二頁，共65頁2013版乳腺癌NCCN指南更新要點全身治療激素受體陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者的全身輔助治療 對于腫瘤直徑0.5cm的低高復(fù)發(fā)評分的患者，“輔助內(nèi)分泌治療”及“輔助化療”均由“2B類推薦”改為“2A類推薦”激素受體陽性、HER-2陽性的乳腺癌患者

9、的全身輔助治療 對于腫瘤直徑0.5cm或可行微創(chuàng)手術(shù)切除且pN1mi的患者，治療由2012版指南中的“輔助內(nèi)分泌治療輔助化療曲妥珠單抗”改為2013版指南的“輔助內(nèi)分泌治療或輔助化療曲妥珠單抗序貫內(nèi)分泌治療 ”現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十三頁，共65頁2013版乳腺癌NCCN指南更新要點術(shù)前輔助化療浸潤性乳腺癌的“術(shù)前輔助化療”部分與2012版指南相比，2013版指南“術(shù)前化療”中的“輔助治療”部分增加一點：“如術(shù)前未完成全部化療，術(shù)后應(yīng)完成全部化療；如雌激素和/或孕激素受體陽性，需加用內(nèi)分泌治療（首先進(jìn)行化療，隨后進(jìn)行內(nèi)分泌治療）”現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十四頁，共65頁2013版乳腺癌NCCN指南更新要點輔助化

10、療浸潤性乳腺癌的浸潤性乳腺癌的“輔助化療輔助化療”部分部分將將“TAC（多西他賽（多西他賽/多柔比星多柔比星/環(huán)磷酰胺）環(huán)磷酰胺）”方案由方案由2012版指南的版指南的“優(yōu)選方案優(yōu)選方案”改為改為2013版指南的版指南的“其他方案其他方案”優(yōu)選方案中將優(yōu)選方案中將2012版指南的版指南的“AC（多柔比星（多柔比星/環(huán)磷酰胺）環(huán)磷酰胺）紫杉醇周療紫杉醇周療”改為改為2013版指南的版指南的“劑劑量密集量密集AC（多柔比星（多柔比星/環(huán)磷酰胺）環(huán)磷酰胺）紫杉醇周療紫杉醇周療”2013版指南中增加版指南中增加“FACT（氟尿嘧啶（氟尿嘧啶/多柔比星多柔比星/環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺紫杉醇周療）方案紫杉醇周療

11、）方案現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十五頁，共65頁同樣的藥物組合,如何達(dá)到最大效能?序貫vs. 聯(lián)合，哪種給藥方式更好？劑量密集 vs.傳統(tǒng)3周，哪種給藥方案更優(yōu)？現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十六頁，共65頁BCIRG001多西他賽75 mg/m2 多柔比星50 mg/m2環(huán)磷酰胺500 mg/m25-氟尿嘧啶 500 mg/m2多柔比星 50 mg/m2環(huán)磷酰胺500 mg/m2僅在出現(xiàn)一次粒缺性發(fā)熱或感染事件后使用環(huán)丙沙星預(yù)防和治療FACTACR每周期化療前1天給予地塞米松, 8 mg bid, 連續(xù)3 天預(yù)先給予環(huán)丙沙星500mg bid, 每周期的第5-14天每3周6個周期淋巴結(jié)陽性 乳腺癌患者 N=148019

12、97.6-1999.6N Engl J Med. 2005 Jun2;352(22):2302-13主要終點：無病生存期(DFS)次級終點：總生存期(OS)、毒性l治療中出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱或感染，立即給予G-CSF（來格斯亭150ug/m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天）， 并在之后的每個周期的第411天預(yù)防使用l激素受體陽性患者在化療結(jié)束后使用他莫昔芬治療5年現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十七頁，共65頁TAC: 76%FAC: 69%DFS at a Median 10-year Follow-up (ITT)Number at RiskTAC74573771067865963961759658356255

13、1541530519508491478463444418387FAC746 730 699 659 618 584 558 541 523 510 499 484 471 453 437 429 414 392 378 351 333Disease-free survival probability0.000.200.400.600.801.00Disease-free survival time (months)06121824303642485460667278849096102108114120HR=0.7295%CI: 0.590.88Log-rank P=0.001HR=0.8095

14、%CI: 0.680.93Log-rank P=0.0043BCIRG 001 結(jié)果Lancet Oncol. 2013;14: 72-80現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十八頁，共65頁OS at a Median 10-year Follow-up (ITT)429 deaths: 188 TAC; 241 FAC Number at RiskTAC745742732718704693677661650645635 622612603594584571563547524495FAC746740731724704684 657 642 625 608591581573557546532517501482460

15、443Overall survival probability0.000.200.400.600.801.0006121824303642485460667278849096102108114120TAC: 87%FAC: 81%HR=0.7095%CI: 0.530.91Log-rank P=0.008HR=0.7495%CI: 0.610.90Log-rank P=0.002Survival time (months)BCIRG 001 結(jié)果Lancet Oncol. 2013;14: 72-80現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十九頁，共65頁BCIRG001三年隨訪結(jié)果：對于 4個淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者，

16、TAC方案不能提供顯著更優(yōu)的DFS獲益無病生存期(月)無病生存率(%)Martin M,et L.SABCS 2003(abs 43).N Engl J Med. 2005 Jun2;352(22):2302-13現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十頁，共65頁BCIRG001亞組分析 3年DFS：TAC方案對HER2+/三陰性/Luminal A型，無治療優(yōu)勢三陰性HER2+Luminal BLuminal AHugh J, et al. J Clin Oncol 2009;27:1168-1176現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十一頁，共65頁BCIRG 001研究十年隨訪結(jié)果&亞組分析報告：DFSMackey R

17、, Martin M, Pienkowski T, et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 7280.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十二頁，共65頁BCIRG 001研究十年隨訪結(jié)果&亞組分析報告：OS現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十三頁，共65頁BCIRG 001：TAC方案血液學(xué)毒性發(fā)生率顯著更高 本

18、研究中中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱定義為2級及以上發(fā)熱并伴有需抗生素靜脈給藥和/或住院治療的4級中性粒細(xì)胞減少；NCI CTC(2.0版)中定義為38C及以 上發(fā)熱并伴有3級或4級中性粒細(xì)胞減少。# 本研究中中性粒細(xì)胞減少性感染定義為2級及以上感染并伴有3級或4級中性粒細(xì)胞減少； NCI CTC(2.0版)中定義為任何級別感染并伴有3級或4級中性粒細(xì) 胞減少。Martin M, Pienkowski T, Mackey J,et al. Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2005;352:2302-13.現(xiàn)

19、在學(xué)習(xí)的是第二十四頁，共65頁BCIRG 001研究十年隨訪結(jié)果：TAC方案增加遠(yuǎn)期慢性心衰發(fā)生率TAC744713679647620591566540515484437FAC7367166726215885545224904664293920.000.010.030.040.060.08時間時間(月月)012243648607284961081200.020.050.07TACFAC充血性心力衰竭發(fā)生率充血性心衰發(fā)生率(%)增加Martin M, Pienkowski T, Mackey J,et al. Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast

20、 Cancer. N Engl J Med 2005;352:2302-13.Mackey R, Martin M, Pienkowski T, et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 7280.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十五頁，共65頁BCIRG001結(jié)論TAC 方案對比FAC方案有更好的生存

21、獲益，但對4個以上淋巴結(jié)陽性的高?；颊?，DFS和OS均無治療優(yōu)勢（無統(tǒng)計學(xué)差異），對三陰性、HER2+、Luminal A 型患者，其OS均無治療優(yōu)勢（無統(tǒng)計學(xué)差異）TAC 方案化療毒性反應(yīng)嚴(yán)重，尤以血液學(xué)毒性為甚，增加患者感染和死亡的風(fēng)險，同時增加治療成本 十年隨訪結(jié)果顯示，TAC方案增加遠(yuǎn)期慢性心衰的發(fā)生率，可能由于多西他賽易引起體液潴留，加重心臟負(fù)擔(dān)有關(guān)僅供內(nèi)部使用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十六頁，共65頁AC-TTAC治療指數(shù)療效/毒副反應(yīng)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十七頁，共65頁BCIRG005：多西他賽序貫化療 vs. 聯(lián)合化療可手術(shù)切除、淋巴結(jié)陽性的可手術(shù)切除、淋巴結(jié)陽性的HER2陰性乳腺癌患者陰性

22、乳腺癌患者（N=3298）TAC輔助化療輔助化療多柔比星50 mg/m2 環(huán)磷酰胺500 mg/m2 每3周6個周期多西他賽75 mg/m2（n=1649）ACT輔助化療輔助化療多柔比星多柔比星60 mg/m2環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺600 mg/m2多西他賽多西他賽100 mg/m2 每每3周周4個周期個周期（n=1649）每3周4個周期分層：中心；分層：中心； 腋窩淋巴結(jié)數(shù)目（腋窩淋巴結(jié)數(shù)目（13 vs. 4）；激素受體狀態(tài)（）；激素受體狀態(tài)（ER和和/或或PR陽性陽性vs.陰性）。陰性）。主要終點：DFS；次要終點：OS、安全性Eiermann W, Pienkowski T, Crown J,

23、 Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十八頁，共65頁BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合

24、方案的DFS獲益相當(dāng)無病生存期無病生存期( (月月) )無病生存率無病生存率Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J

25、 Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十九頁，共65頁BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案的OS獲益相當(dāng)總生存率總生存率總生存期總生存期( (月月) )Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth facto

26、r receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十頁，共65頁BCIRG005：序貫方案與聯(lián)合方案相比,中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱等血液學(xué)毒性發(fā)生率更低發(fā)生率(%)Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as

27、 adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial.J Clin Oncol. 2011 Oct 10;29(29):3877-84.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十一頁，共65頁AC-TTAC治療指數(shù)療效/毒副反應(yīng)序貫方案的治療指數(shù)優(yōu)于聯(lián)合方案現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十二頁，共65頁現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十三頁，共65頁Norton-simon劑量密集學(xué)說：與“正?！苯o藥周期相比，劑量密集化療能殺死更多的腫瘤細(xì)胞

28、11021041061081010101210765432時間(月)腫瘤細(xì)胞數(shù)劑量密集假說：通過縮短傳統(tǒng)化療間隔時間，給藥的時間更頻繁，而給藥的劑量不變，以達(dá)到更大程度的細(xì)胞殺傷作用。利用這種方法有兩個好處：由于縮短化療間隔時間，這樣在化療間歇期可使更少的腫瘤細(xì)胞重新進(jìn)入再生長，也可減少對化療藥耐藥的惡性細(xì)胞的出現(xiàn)。通過縮短給藥間隔時間，可以使腫瘤細(xì)胞更頻繁地曝露在細(xì)胞毒藥物中，使細(xì)胞內(nèi)的生長信號受到更大程度的影響，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抗血管生成，從而達(dá)到最大程度的細(xì)胞殺傷作用。陳強(qiáng),楊建偉.劑量密集療法及其在乳腺癌治療中的應(yīng)用. 藥品評價. 2005; 2(4):251-254.Monica Fo

29、rnier and Larry Norton. Dose-dense adjuvant chemotherapy for primary breast cancer. Breast Cancer Research .2005;7():64-69.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十四頁，共65頁INT C9741/CALGB 9741：研究設(shè)計Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurr

30、ent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者（N=2005）方案I：A q3w 4P q3w 4C q3w 4多柔比星 60mg/m2 紫杉醇 175 mg/m2 環(huán)磷酰胺 600mg/

31、m2 劑量密集化療組加用非格司亭5ug/kg，d3d10。主要終點：DFS次要終點：OS方案II：A q2w 4P q2w 4C q2w 4方案III：AC q3w 4P q3w 4方案IV：AC q2w 4P q2w 4現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十五頁，共65頁INT C9741/CALGB 9741：紫杉醇劑量密集化療方案較常規(guī)3周方案顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)26%Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential

32、Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-143900.8101234無病生存期(年)無病生存率q 2 wks （n=988）q 3 wks （n=985）RR：0.74;

33、P=0.010中位隨訪36個月紫杉醇劑量密集方案的獲益不受腫瘤大小、累及的淋巴結(jié)數(shù)量、患者的激素受體以及絕經(jīng)狀態(tài)影響現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十六頁，共65頁INT C9741/CALGB 9741：紫杉醇劑量密集化療方案較常規(guī)3周方案顯著降低死亡風(fēng)險達(dá)31%Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postope

34、rative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439q 2 wks （n=988）q 3 wks （n=985）RR：0.69; P =0.01300.8101234總生存期(年)總生存率中位隨訪36個月紫杉醇劑量密集方案的獲益不受腫瘤大小、累及的淋巴結(jié)數(shù)量、患者的激素受體以及絕經(jīng)

35、狀態(tài)影響現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十七頁，共65頁INT C9741/CALGB 9741：G-CSF支持下，紫杉醇劑量密集方案的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更低Citron ML, Berry DA, Cirrincione. C, et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary

36、Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 2003;21:1431-1439發(fā)生率(%)P0.0001現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十八頁，共65頁紫杉醇密集和TAC方案哪個更好呢？現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十九頁，共65頁NSABP B-38：研究設(shè)計可手術(shù)的腋窩淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者（N=4894)多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m2紫杉醇175 mg/m2 每2周4（n=1634）每2周4多柔比星60mg/m2環(huán)磷酰胺600mg/m

37、2紫杉醇175 mg/m2 吉西他濱2000 mg/m2 （n=1630）每2周4每2周4多西他賽75mg/m2多柔比星50mg/m2 每3周6環(huán)磷酰胺500mg/m2（n=1630）Swain SM, Tang G, Geyer CE, et al. NSABP B-38: Definitive analysis of a randomized adjuvant trial comparing dose-dense (DD) ACpaclitaxel (P) plus gemcitabine (G) with DD ACP and with docetaxel, doxorubicin, a

38、nd cyclophosphamide (TAC) in women with operable, node-positive breast cancer. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA1000).主要終點：DFS；次要終點：OS、毒性現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十頁，共65頁TITLE現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十一頁，共65頁TITLE現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十二頁，共65頁NSABP B-38：TAC方案的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱等嚴(yán)重毒性和治療相關(guān)性死亡發(fā)生率更高發(fā)生率(%)P=0.2發(fā)生率(%)P0.001P0.001Swain SM, Tang G, Geyer CE

39、, et al. NSABP B-38: Definitive analysis of a randomized adjuvant trial comparing dose-dense (DD) ACpaclitaxel (P) plus gemcitabine (G) with DD ACP and with docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide (TAC) in women with operable, node-positive breast cancer. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA

40、1000).TACddAC PAC PGTACddAC PAC PG現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十三頁，共65頁ddAC-ddPTAC治療指數(shù)療效/毒副反應(yīng) 紫杉醇劑量密集方案的治療指數(shù)優(yōu)于TAC方案現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十四頁，共65頁 常規(guī)3周間隙 縮為1周現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十五頁，共65頁ECOG1199：研究設(shè)計Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.接受手術(shù)后的腋窩淋巴結(jié)陽性或

41、高危的腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者(n=4950)多柔比星 ：60mg/m2環(huán)磷酰胺 ：600mg/m2q3w 4紫杉醇 175 mg/m2 i.v 3h q3w 4紫杉醇 80 mg/m2 i.v 1h qw 12多西他賽100 mg/m2 i.v 1h q3w 4多西他賽35 mg/m2 i.v 1h ; qw 12主要終點：DFS現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十六頁，共65頁ECOG1199：紫杉醇單周方案的DFS獲益更優(yōu)Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast

42、Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.無病生存率無病生存率 (%)無病生存期無病生存期 (月月)多西他賽每周方案多西他賽每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案5年無病生存率年無病生存率現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十七頁，共65頁ECOG1199：紫杉醇單周方案較3周方案顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)27%Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71

43、.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十八頁，共65頁ECOG1199：紫杉醇單周方案的OS獲益更優(yōu)Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.總生存率總生存率(%)總生存期總生存期(月月)5年總生存率年總生存率多西他賽每周方案多西他賽每3周方案紫杉醇每周方案紫杉醇每3周方案現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十九頁，共65頁ECOG1199：紫杉醇單周方案較3周方案顯著降低死亡風(fēng)險達(dá)32%Sparano JA

44、, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16):1663-71.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十頁，共65頁ECOG1199：紫杉類4組方案中，紫杉醇單周方案的嚴(yán)重毒性發(fā)生率最低Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 2008;358(16

45、):1663-71.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十一頁，共65頁紫杉醇單周方案 vs.多西他賽/卡培他濱聯(lián)合方案用于可手術(shù)乳腺癌患者的III期研究Kelly CM, Green MC, Broglio K,et al. Phase III Trial Evaluating Weekly Paclitaxel Versus Docetaxel in Combination With Capecitabine in OperableBreast Cancer. J Clin Oncol .2012;30:1-7.可手術(shù)的IIII期乳腺癌患者（N=603）1:1分層：輔助化療vs.新輔助化療紫杉醇80mg/m2

46、 每周12周（n=302）多西他賽75 mg/m2D1卡培他濱1500 mg/m2D114每3周4個周期（n=301）氟尿嘧啶500 mg/m2表柔比星100 mg/m2環(huán)磷酰胺 500 mg/m2每3周4個周期主要終點：RFS；次要終點：OS、pCR率、新輔助化療后行 保乳手術(shù)的患者比例現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十二頁，共65頁與多西他賽每3周方案相比，紫杉醇單周方案的RFS獲益具有更優(yōu)的趨勢無復(fù)發(fā)生存期無復(fù)發(fā)生存期(月月)無復(fù)發(fā)生存率無復(fù)發(fā)生存率wPFECXT FECRFS率：90.7%(95%CI 86.4%93.7%)RFS率：87.5%(95%CI 82.7%91.1%)中位隨訪50個月Kel

47、ly CM, Green MC, Broglio K,et al. Phase III Trial Evaluating Weekly Paclitaxel Versus Docetaxel in Combination With Capecitabine in OperableBreast Cancer. J Clin Oncol .2012;30:1-7.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十三頁，共65頁與多西他賽每3周方案相比，紫杉醇單周方案的OS獲益具有更優(yōu)的趨勢總生存期總生存期(月月)總生存率總生存率wPFECXT FEC中位隨訪50個月OS率：95.0%(95%CI 91.3%97.2%)OS率：9

48、2.2%(95%CI 88.0%95.0%)Kelly CM, Green MC, Broglio K,et al. Phase III Trial Evaluating Weekly Paclitaxel Versus Docetaxel in Combination With Capecitabine in OperableBreast Cancer. J Clin Oncol .2012;30:1-7.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十四頁，共65頁與多西他賽每3周方案相比，紫杉醇單周方案的2-3級毒性發(fā)生率顯著更低2-3級血液學(xué)毒性發(fā)生率(%)XT FECwPFECP0.001P0.0012-3級非血

49、液學(xué)毒性發(fā)生率(%)P0.001P0.001P0.001P0.001XT FECwPFECKelly CM, Green MC, Broglio K,et al. Phase III Trial Evaluating Weekly Paclitaxel Versus Docetaxel in Combination With Capecitabine in OperableBreast Cancer. J Clin Oncol .2012;30:1-7.現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十五頁，共65頁2012版指南 vs.2013版指南乳腺癌的輔助化療方案中， 乳腺癌NCCN2013版指南仍1類推薦劑量密集A

50、C紫杉醇(單周或雙周)兩種方案作為乳腺癌輔助化療的優(yōu)選方案；TAC方案從2012版NCCN指南推薦的優(yōu)選方案降至2013版NCCN指南中的其他可選方案。乳腺癌NCCN2012版指南不含曲妥珠單抗的優(yōu)選輔助化療方案：不含曲妥珠單抗的優(yōu)選輔助化療方案：TAC(多西他賽/多柔比星/環(huán)磷酰胺)AC 紫杉醇劑量密集雙周方案AC 紫杉醇每周方案TC (多西他賽/環(huán)磷酰胺)乳腺癌NCCN2013版指南不含曲妥珠單抗的優(yōu)選輔助化療方案：不含曲妥珠單抗的優(yōu)選輔助化療方案：劑量密集AC 紫杉醇劑量密集雙周方案劑量密集AC 紫杉醇每周方案TC (多西他賽/環(huán)磷酰胺)其他化療方案其他化療方案：TAC(多西他賽/多柔比星/環(huán)磷酰胺)NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 3.2012.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast