嚴(yán)重頭部外傷治療準(zhǔn)則癲癇之預(yù)防治療Anti-seizureprophylaxis

1、嚴(yán)重頭部外傷治療準(zhǔn)則：癲癇之預(yù)防治療(Anti-seizure prophylaxis)原則甲.標(biāo)準(zhǔn)程序(Standard):預(yù)防遲發(fā)性癲癇，不建議預(yù)防性藥物投予，如：癲能停(Phenytoin)、痛痙 丁(Carbamazepine)酚巴比妥(Phenobarbital)或帝拔癲(Valproate)。乙.指弓 1( Guideline)針對(duì)此題目並沒有Level I的研究，可提供足夠資料作指引。丙.建議(Option)有些研究顯示：癲能停 (Phenytoin)和痛痙丁 (Carbamazepine)能有 效預(yù)防早發(fā)性癲癇發(fā)作，可在某些高危險(xiǎn)群病患中使用。但目前的證據(jù)並 不支持預(yù)防早發(fā)性癲

2、癇發(fā)作，可以改善頭部外傷病患的預(yù)後。其中高危險(xiǎn)群病患包括：昏迷指數(shù)GCS score 10分以下、腦皮質(zhì)挫傷、凹陷性顱骨骨折、硬腦膜下血腫、硬腦膜上血腫、腦內(nèi)出血、穿透性 頭部外傷、外傷後24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)癲癇者。撰寫人：李昆興 制訂委員：、八 、刖言頭部外傷後的病人，約有2%至10%會(huì)有全身性的癲癇發(fā)作。而外傷後 癲癇(Post-traumatic Seizures, PTS)可區(qū)分為早發(fā)性與遲發(fā)性。早發(fā)性癲癇是 指受傷7天內(nèi)發(fā)生，而遲發(fā)性癲癇是指受傷7天以後才發(fā)生的。頭部外傷後， 癲癇發(fā)作會(huì)更加重腦部繼發(fā)性的損害(Secondary Injury)，女口：腦壓上升、腦 氧氣代謝率(Cerebr

3、al Metabolic Rate of Oxygen, CMRO2)增加、腦血流量(Cerebral Blood Flow, CBF)增加、腦血液容量(Cerebral Blood Volume)增 加、降低平均動(dòng)脈壓，使得腦部灌注壓下降，進(jìn)而惡化腦部的氧氣和合(Oxygenation)。此外，癲癇也會(huì)產(chǎn)生一些併發(fā)癥，如：進(jìn)而加重腦部傷害、 吸入性肺炎、院內(nèi)感染等，使得整體的結(jié)果變差。在美國1970年代，神經(jīng)外科醫(yī)師常常開立癲癇藥物之預(yù)防治療。然而， 常規(guī)性的醫(yī)囑卻會(huì)有一些缺點(diǎn)，包括：中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道的副作用，以 及藥物特異體質(zhì)的反應(yīng)，輕微的皮膚紅疹到嚴(yán)重的史帝芬-強(qiáng)生癥候群。所以對(duì)於嚴(yán)

4、重頭部外傷患者，如何開立癲癇藥物之預(yù)防治療，是一項(xiàng)值得探討的 議題。文獻(xiàn)回顧1. You ng et al.早期的 RCT( Ran domized Con trolled Trials)研究 Phe nytoin 是否能預(yù)防早發(fā)性與遲發(fā)性的外傷後癲癇發(fā)作。其結(jié)果顯示244位頭部外傷的病患，隨機(jī)分成投予 Phenytoin與安慰劑兩組，並追蹤2年。病 人接受11 mg/kg靜脈注射的負(fù)荷劑量，之後肌肉注射或口服劑量，根 據(jù)每天抽血以達(dá)目標(biāo)血漿藥物濃度 40-80 umol/L (10-20 g/mL)。對(duì)於早 發(fā)性與遲發(fā)性的外傷後癲癇，其發(fā)生率，在投予Phenytoin與安慰劑兩組比較並無明顯

5、差別，在投予藥物組：早發(fā)性外傷後癲癇3.7%,遲發(fā)性的外傷後癲癇12.4%;對(duì)照組：早發(fā)性外傷後癲癇3.7%，遲發(fā)性的外傷 後癲癇10.8%。此現(xiàn)象可能是對(duì)照組其外傷後癲癇的發(fā)生率太低而影響 本研究的效度。但是有一點(diǎn)值得注意的是：病人的Phenytoin血漿濃度大於48 umol/L，沒有人會(huì)有癲癇發(fā)作。2. 於西元1990年Temkin et al.對(duì)於嚴(yán)重頭部外傷病患，操作一最大型的、 前瞻的、隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)。404位病患隨機(jī)接受Phenytoin 20 mg/kg靜脈注射的負(fù)荷劑量，之後靜脈注射、口服或鼻胃 管給予，以達(dá)維持劑量，根據(jù)抽血監(jiān)測(cè)目標(biāo)血漿藥物濃度 Pheny

6、toin 40-80 umol/L (total)或3-6 umol/L (free)。在加護(hù)病房中抽血每星期三次、病 房中抽血每星期一次，並追蹤24個(gè)月，在第1、3、6、9、12個(gè)月抽血。靜脈注射或口服的每天的藥物劑量範(fàn)圍是200-1200 mg/d，最高達(dá)鼻胃管給予的2600 mg/d。早發(fā)性外傷後癲癇的發(fā)生率在治療組與對(duì)照組比 較有明顯下降，分別是 3.6%(95% CI ) 比 14.2% (95% CI 0.12 to 0.62)。而預(yù)防一次早發(fā)性外傷後癲癇的NNT (Number Needed toTreat)是10 ( 95% CI 8-18)。但是對(duì)於遲發(fā)性外傷後癲癇的預(yù)防，這

7、 兩組並無明顯差異。因?yàn)槠つw紅疹而停藥的發(fā)生率 ，在投予 Phenytoin 藥物組是比對(duì)照組顯 著上升，分別是 8.2%比 2%， p<0.01 。而 NNH ( Number Needed to Harm) 是17。接受Phenytoin者，每1000人，可預(yù)防111次癲癇的發(fā)作；但是有62 人因?yàn)槠つw紅疹而停止藥物治療。整體副作用的比例，兩組相似，分別 是藥物組9%比對(duì)照組6%，p=0.52。而第一星期發(fā)生皮膚紅疹的比例，分 別是藥物組 0.6% 比對(duì)照組 0.1%， p=1.0。Temkin et al.其結(jié)論：使用7天的Phenytoin預(yù)防治療必須根據(jù)臨床的 判斷與整體的神經(jīng)

8、學(xué)結(jié)果來衡量投予。3. Temkin et al於西元1999年比較Valproic Acid與Phenytoin預(yù)防早發(fā)性與 遲發(fā)性的外傷後癲癇的研究。 379 位頭部外傷的患者，包括：立即性癲 癇發(fā)作、顱骨凹陷性骨折、腦部穿刺傷、電腦斷層掃描發(fā)現(xiàn)有大腦皮質(zhì) 挫傷、硬腦膜下血腫、硬腦膜外血腫、腦內(nèi)出血者。病人分成投予Phenytoin 藥物七天、Valproic Acid 治療 30 天、Valproic Acid 治療 180 天三組。早發(fā)性外傷後癲癇的發(fā)生率相當(dāng)?shù)?，?Phenytoin 藥物組與Pooled Valproic Acid 治療組比較無明顯差別，(1.5% 比 4.5%,

9、p=0.14)， RR=2.9()。遲發(fā)性的外傷後癲癇的發(fā)生率亦無明顯差別，但是接受 Valproic Acid 治療組似乎比 Phenytoin 藥物組有較高死亡率之傾向( 13.4%比 7.2%， p=0.07，RR=2.0, 95% CI )。因此，Valproic Acid 不建議常規(guī)使用來 預(yù)防外傷後癲癇。4. Cochrane Collaboration Group 的 Meta-analysis 分析 10 個(gè)合適的 RCT， 共 2036 個(gè)病例隨機(jī)分組投予抗癲癇藥物與安慰劑兩組來預(yù)防外傷後癲 癇的發(fā)生?？拱d癇藥物可以降低早發(fā)性外傷後癲癇的發(fā)生率，但是無法 降低遲發(fā)性外傷後癲癇

10、的發(fā)生率，也無法降低死亡率。不管有無使用抗癲癇藥物或者是預(yù)防給Phenytoin或Carbamazepine均無法減少死亡與 神經(jīng)殘障。但是接受Carbamazepi ne治療組似乎可能增加死亡與神經(jīng)殘 障。Meta-analysis分析的結(jié)果，無法排除臨床上是否增加皮膚紅疹的情形。預(yù)防性使用抗癲癇藥物目前並不建議應(yīng)用於遲發(fā)性外傷後癲癇。預(yù) 防早發(fā)性外傷後癲癇，Phenytoin是目前可以接受的治療。然而，現(xiàn)今的 資料並不支持使用抗癲癇藥物可以降低整體的死亡率與神經(jīng)殘障。5.附表比較：抗癲癇藥物治療組與對(duì)照組之比較(資料來源：Schierhout etal. Anti-epileptic dr

11、ugs for preventing seizures following acute traumatic brain injury (Cochra ne Review), 2000)死亡死亡率與神經(jīng)殘障外傷後癲癇副作用治療組比對(duì)照組95/540 78/514(17.6%) (15.2%)RR=1.15(0.89-1.51)治療組比對(duì)照組Phenytoin67/208 66/196(32.2%)(33.7%)RR=0.96(0.72-1.39)Carbamazepine44/7530/76(58.7%)(39.5%)RR=1.49 (1.06-2.08)治療組比對(duì)照組Early (< 7

12、 days)22/456 65/434 (4.8%)(15%)RR=0.34 (0.21-0.54)NNT= 10Late (> 7 days)65/499 49/482 (13%)(10.2%)RR=1.28(0.9-1.81)治療組比對(duì)照組Skin Rash30/292 18/276 (10.3%) (6.5%) RR=1.57(0.57-39.88)結(jié)論根據(jù)以上文獻(xiàn)回顧，預(yù)防遲發(fā)性外傷後癲癇，是不建議預(yù)防性藥物投 予。預(yù)防性給予抗癲癇藥物，可以降低早發(fā)性外傷後癲癇的發(fā)生率，但是， 對(duì)於嚴(yán)重頭部外傷患者，現(xiàn)今的資料並不支持使用抗癲癇藥物可以降低整 體的死亡率與神經(jīng)殘障。無法降低遲發(fā)性

13、外傷後癲癇的發(fā)生率，也無法降 低死亡率。預(yù)防早發(fā)性外傷後癲癇，Phenytoin是目前可以接受的治療之一。 有些研究顯示：癲能停(Phenytoin)和痛痙丁( Carbamazepine能有效預(yù) 防早發(fā)性癲癇發(fā)作，可在某些高危險(xiǎn)群病患中使用。其中高危險(xiǎn)群病患包 括：昏迷指數(shù) GCS Score 10分以下、腦皮質(zhì)挫傷、凹陷性顱骨骨折、硬腦 膜下血腫、硬腦膜上血腫、腦內(nèi)出血、穿透性頭部外傷、外傷後 24小時(shí)內(nèi) 出現(xiàn)癲癇者。參考文獻(xiàn)1. Brain Injury Foundation, AANS. Guidelines for the management of severe head inju

14、ry. J Neurotrauma 1996;13:641-734.2. Robertson et al. Cerebral metabolic management. New Horizons 1995; 3: 410-422.3. Lang et al. Intracranial pressure and cerebral perfusion pressurein severe head injury. New Horizons 1995; 3: 400-408.4. Rapport et al. A survey of attitudes toward the pharmacologic

15、 prophylaxis of posttraumatic epilepsy.J Neurosurg 1973; 38: 19-166.5. Young et al. Failure of prophylactically administered phenytoin to prevent early posttraumatic seizuresJ. Neurosurg 1983; 58: 231-235.6. Temkin et al. A randomized, double-blind study of phenytoin for the prevention of posttrauma

16、tic seizures.New Engl J Med 1990;323:497-502.7. McKindley et al. Effect of acute phase response on phenytoin metabolism in neurotrauma patients.J Clin Pharmacol 1997;37:129-139.8. Haltiner et al. Side effects and mortality associated with the use of phenytoin for early posttraumatic seizure prophylaxis.J Neurosurg 1999;91:588-592.9. Temkin et al. Valprate therapy for prevention of posttraumatic seizures: A