抗胃潰瘍藥新制劑

1、抗胃潰瘍藥新制劑    市場掃描/大市觀潮/化學制劑   2007-10-222006年美國抗胃潰瘍藥銷售額超過 20 億美元的有 3 個，分別列美國 200 個最暢銷品牌藥品中的第2、3和12位（見表1）。據(jù)估計，美國胃腸道疾病藥物2004年銷售額為161億美元，并以7.3% 的平均年增長率（AAGR）增長，預測至2009年將達228億美元。 隨著我國社會生活節(jié)奏的加快，環(huán)境和生活方式的改變，諸如吸煙、飲酒、情緒緊張和藥物刺激等引起的消化性潰瘍發(fā)病率逐年上升，成為一種常見病和多發(fā)病。關(guān)注全球抗?jié)兯幬镄轮苿┑陌l(fā)展，有助于國內(nèi)加快此領(lǐng)域的研發(fā)步伐。國外新

2、上市的抗胃潰瘍藥新制劑有口服干混懸劑、咀嚼片、復方制劑、聯(lián)合包裝盒和新注射劑等。 表1 2006年美國零售額逾20億美元的抗胃潰瘍藥排序* 藥名（主要劑型） 商品名 銷售額 (億美元) 年增長率（） 2 埃索美拉唑鎂（緩釋膠囊） Nexium 40.60 18.1 3 蘭索拉唑（緩釋膠囊、口腔速崩片和緩釋干混懸劑） Prevacid 33.06 -0.7 11 泮托拉唑（緩釋片和注射劑） Protonix 20.21 3.2 在美國最暢銷的200個品牌藥品中的排序1 口服干混懸劑 桑塔魯斯（Santarus）公司的奧美拉唑供配制口服混懸劑的散劑（商品名： Zegerid），用于減少危急患者上消

3、化道出血和短期（46周）治療良性活動期胃潰瘍。本品是首個和唯一的質(zhì)子泵抑制藥（PPI）口服速釋制劑，是唯一獲準用于臨床危急患者用藥的PPI 。 隨著Zegerid 40 mg的批準，可向醫(yī)生和患者提供速釋和強效的大劑量制劑，持續(xù)抑制胃酸，使一日次胃液 pH 值保持在4.0以上達18.6小時。Zegerid 40 mg 上市將在120億美元的PPI市場上贏得一席之地。 Zegerid口服干混懸劑已批準奧美拉唑20 mg和 40 mg兩種劑量規(guī)格上市，此奧美拉唑速釋制劑血藥濃度達峰時間約在口服后 30 分鐘內(nèi)，可整日有效控制胃酸。反復一日1次Zegerid 40 mg除白日可控制胃酸外，還可有效地

4、控制夜間胃酸（夜間平均pH 4.1，24 小時內(nèi)為pH 4.7）。 Zegerid 制劑采用抗酸專利技術(shù)避免奧美拉唑在胃內(nèi)遇酸降解，使藥物快速被吸收進入血液循環(huán)。所有其他上市的口服 PPI 均是利用腸溶包衣制成的緩釋制劑防止藥物降解，故延緩了吸收和初始抑酸作用。2 口腔速崩片 2.1 法莫替丁口腔速崩片 山之內(nèi)公司/大正制藥公司開發(fā)的法莫替丁10 mg ，20 mg口腔速崩片（商品名：D 錠； Gastet OD/ 錠），用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、上消化道出血 (消化性潰瘍和出血性胃炎等)、胃-食管返流癥、卓-艾綜合征。采用的輔料：甘露醇，檸檬酸鈉，麥芽糖，硬脂酸鎂和阿司帕坦。

5、 本品的特點是服藥時不需用水送服，藥物吸收迅速。一日2 次，每次20 mg，早餐后、晚餐后或臨睡前各1次。還可一日1次40 mg。研究表明，法莫替丁口腔速崩片與法莫替丁普通片口服后釋藥曲線圖相似，呈生物等效性。 2.2 蘭索拉唑口腔速崩片 武田公司的蘭索拉唑口腔速崩片15 mg，30 mg（商品名：OD錠），用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征等。本品不是設計用于吞咽或咀嚼，而是置舌上有水或無水讓其崩解成顆粒后吞下。片劑完全崩解不超過1分鐘。治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征成人患者蘭索拉唑一日1次30 mg，治療胃潰瘍、吻合口潰瘍

6、和反流性食管炎療程為8周，治療十二指腸潰瘍用藥6周。 蘭索拉唑吸收迅速，平均達峰濃度時間約在服藥后1.7小時。1次口服蘭索拉唑1560 mg，達峰濃度（Cmax）和藥-時曲線下面積（AUC）均與劑量成正比。蘭索拉唑多劑服藥后在體內(nèi)不積蓄、不改變藥代動力學。相對生物利用度逾80%。在健康人體內(nèi)，平均（±SD）血漿T1/2為1.5（±1.0）小時。蘭索拉唑與血漿蛋白結(jié)合率達97%。血漿蛋白結(jié)合在0.055.0 g/ml濃度范圍內(nèi)是恒速的。蘭索拉唑由肝臟廣泛代謝。在血漿可定量測定出2種代謝物（蘭索拉唑的羥基亞磺酰和砜衍生物）。這些代謝物幾乎無抗分泌活性。蘭索拉唑被認為在壁細胞小管

7、內(nèi)轉(zhuǎn)成抑制（H+，K+）-ATP酶分泌酸的活性成分，而不存在于全身性血液循環(huán)。蘭索拉唑的血漿消除T1/2并不反映其抑制胃酸分泌的持續(xù)時間。因而，蘭索拉唑血漿消除T1/2不到2小時，而抑酸作用持續(xù)24小時以上。蘭索拉唑單劑口服后，以原型在尿中排泄。在一研究中，單劑口服14C-蘭索拉唑，約口服的1/3放射物在尿中分泌，2/3在糞便中發(fā)現(xiàn)。此意味著蘭索拉唑代謝物有2個明顯不同的代謝途徑。對1 137例胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征患者的臨床研究表明，治愈率達90.9%（見表2）。 表2 蘭索拉唑口腔速崩片治療各種消化性潰瘍的臨床研究結(jié)果 疾病名稱 病例數(shù) 治愈例數(shù)（治愈

8、率 ） 胃潰瘍 604 535（88.6） 十二指潰瘍 445 418（93.9） 吻合口潰瘍 19 17（89.5） 反流性食管炎 66 61（92.4） 卓-艾綜合征 3 3（100） 合計 1 137 1 034（90.9） 3 復方制劑 3.1 復方奧美拉唑/碳酸氫鈉膠囊 桑塔魯斯公司的復方速釋質(zhì)子泵抑制藥奧美拉唑/碳酸氫鈉20 mg/1 100 mg ，40 mg/1 100 mg膠囊（商品名：Zegerid），用于治療胃灼熱和胃食管反流病的其它癥狀，短期（48周）治療內(nèi)窺鏡確診的糜爛性食管炎和活動期良性胃潰瘍，短期治療活動期十二指腸潰瘍和糜爛性食管炎的維持治療（對照研究不超過12個

9、月）。 本品獲準上市是桑塔魯斯公司發(fā)展的重要里程碑，這是由于膠囊中填充的僅是速釋的奧美拉唑。膠囊和可吞咽的片劑構(gòu)成美國逾120億美元質(zhì)子泵抑制藥處方藥市場的最大份額，新制劑將受醫(yī)生的青睞。 Zegerid膠囊上市后，Zegerid產(chǎn)品系列將包括目前市售的Zegerid供配制口服混懸劑的散劑和Zegerid膠囊。Zegerid膠囊提供清晰的釋藥曲線圖：口服后血藥濃度迅速達峰（約30分鐘），可強有力地控制胃酸，一日1次多日給藥后胃酸pH值大于4持續(xù)時間12.218.6小時（取決于劑量和制劑類型）。Zegerid膠囊和Zegerid干混懸劑可方便地任何時間一日1次空腹（至少在餐前1小時）服用。 Ze

10、gerid膠囊與奧美拉唑緩釋制劑不同，利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣。碳酸氫鈉對奧美拉唑起了緩沖作用，使其快速吸收和抑制胃酸。 在一項對293例內(nèi)鏡檢查確診的十二指腸潰瘍患者進行的多中心雙盲研究中，服用復方奧美拉唑20 mg膠囊一日1次第4周時患者治愈率較服用雷尼替汀150 mg一日2次顯著高（見表3）。服用復方奧美拉唑患者的治愈較服用雷尼替汀150 mg一日2次顯著快（P<0.01）。 表3 復方奧美拉唑和雷尼替汀治療活動期十二指腸潰瘍患者的治愈率（） 周 奧美拉唑20 mg一日1次 （n145） 雷尼替汀150 mg一日2次（n145） 2 42 34 4 82* 63 *（P<0.

11、01） 在另一項在一項對105例內(nèi)鏡檢查確診的十二指腸潰瘍患者進行的多中心隨機雙盲研究中，服用復方奧美拉唑20 mg或40 mg膠囊一日1次第2、4周時患者治愈率較服用雷尼替汀150 mg一日2次在統(tǒng)計學上顯著高，但復方奧美拉唑40 mg的療效不優(yōu)于20 mg，在8周時各組間無顯著差異（見表4）。 表4 復方奧美拉唑和雷尼替汀治療活動期十二指腸潰瘍患者的治愈率（） 周 奧美拉唑 40 mg 20 mg （n36） （n34） 雷尼替汀 150 mg一日2次 （n35） 2 83* 83* 53 4 100* 97* 82 8 100 100 94 *（P0.01） 3.2 奧美拉唑/碳酸氫鈉/

12、氫氧化鎂咀嚼片 桑塔魯斯公司利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣的復方奧美拉唑/碳酸氫鈉/氫氧化鎂咀嚼片（商品名：Zegerid Chewable Tablets）40 mg/600 mg/700 mg和20 mg/600 mg/700 mg，用于治療胃灼熱和其它胃食管反流疾病引起的癥狀，短期（48周）治療內(nèi)鏡確診的糜爛性食管炎和良性活動期胃潰瘍，短期治療活動期十二指腸潰瘍和維持治愈糜爛性食管炎（對照研究不多于12個月）。 復方奧美拉唑咀嚼片含有碳酸氫鈉600 mg（7 mEq）,應注意限鈉飲食患者的用藥。此咀嚼片還含有氫氧化鎂700 mg（24 mEq）。服用氫氧化鎂會引起腹瀉、腹部痙攣、粉筆味覺、多尿

13、、脫水、惡心和嘔吐等不良反應。 3.3 復方檸檬酸鉀鉍鉀（biskalcitrate potassium）/甲硝唑/鹽酸四環(huán)素膠囊 阿克坎制藥（Axcan Pharma）公司的復方檸檬酸鉀鉍鉀/甲硝唑/鹽酸四環(huán)素140 mg/125 mg/125 mg膠囊（商品名：Pylera，原稱Helizide），用于根除目前認為是造成胃和十二指腸潰瘍主要成因的幽門螺桿菌。檸檬酸鉀鉍鉀為新分子實體，Pylera膠囊的制備技術(shù)受美國專利保護至2018年。本品可與質(zhì)子泵抑制藥聯(lián)合用藥。Helicide可非常有效地根除耐甲硝唑幽門螺旋桿菌，而目前根除幽門螺旋桿菌處方量最大的奧美拉唑、阿莫西林和克拉霉素（OAC）

14、聯(lián)合用藥治療方案不能有效治療耐克拉霉素幽門螺旋桿菌。因而，Helicide不是以克拉霉素為用藥基礎的治療，不僅可有效地治療感染耐甲硝唑幽門螺旋桿菌的患者，還可用于感染耐克拉霉素幽門螺旋桿菌的患者。 阿克坎制藥公司Verwiel總裁、CEO稱“我們非常高興美國FDA給與我們Pylera的最后可批準函，只因我們的研究確定Pylera不僅如同根除幽門螺桿菌廣泛處方治療方案（奧美拉唑，阿莫西林，克拉霉素）一樣有效，而且還有可能作為一線藥物用于廣大患者根除幽門螺桿菌。”“治療和根除幽門螺桿菌治療藥的美國市場超過1.60億美元。我們以自己的創(chuàng)新藥品憧憬未來進入該市場，通過改善患者的順應性給臨床治療帶來益處

15、?！痹诒泵缹?75例患者進行的期臨床研究中，比較了阿克斯凱制藥公司的Helicide給藥方案（一日4次，3粒膠囊/次；另加奧美拉唑20 mg, 一日2次）與目前廣泛使用的OAC聯(lián)合用藥。以每個擬定基礎（結(jié)果完全符合研究建立的擬定）顯示，Helicide組根除率為92，而OAC治療組為87。以意向治療基礎（結(jié)果包括正確或不正確使用藥物的所有數(shù)據(jù)）顯示，根除率分別為88和83。此外，雖然所有患者均按基礎水平（40耐甲硝唑幽門螺旋桿菌，11耐克拉霉素幽門螺旋桿菌）研究，但使用Helicide克服了對甲硝唑的耐藥性問題，以每個擬定基礎根除耐甲硝唑幽門螺旋桿菌達86，以意向治療基礎為80。另一方面，OA

16、C治療耐克拉霉素幽門螺旋桿菌患者的成功率僅為23，以意向治療基礎為21。這些結(jié)果可確定，Helicide在統(tǒng)計學和臨床上與OAC具有相比性，前者有可能成為根除幽門螺旋桿菌的一線治療藥。 4 聯(lián)合包裝盒 塔普藥品（Tap Pharmaceutical Products）公司的蘭索拉唑控釋膠囊和萘普生片復合包裝盒（商品名：PREVACID NapraPAC）,用于治療使用非甾體消炎藥可能引起復發(fā)胃潰瘍危險患者的類風濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎的征候和癥狀。 據(jù)估計，美國2 000萬人患骨關(guān)節(jié)炎，210萬成人患類風濕關(guān)節(jié)炎。非甾體消炎藥是解除這些患者疼痛和炎癥的常用處方藥。事實上，非甾體消炎

17、藥是世界上最廣泛使用的一類處方藥。像大多數(shù)非甾體消炎藥一樣，萘普生是解除關(guān)節(jié)炎非常有效，但其有胃潰瘍等胃腸道嚴重不良反應。PREVACID NapraPAC復合包裝1日劑量為1粒蘭索拉唑控釋膠囊15 mg和2片萘普生片375 mg或500 mg。1月的療程，以方便的1周用藥劑量泡罩包裝片供應。此服用方便的泡罩包裝片標明服藥天數(shù)，對患者非常方便。 在美國一項大的對需長期服用非甾體消炎藥且內(nèi)鏡檢查確診胃潰瘍史患者535例進行多中心雙盲安慰劑和米索前列醇對照研究中，患者服用一種或多種非甾體消炎藥，允許患者同時服用阿司匹林（325 mg）。在第4、8和12周時服用奧美拉唑（PREVACID ）15 m

18、g或30 mg的患者保持無胃潰瘍較安慰劑組顯著高，而PREVACID 30 mg劑量并不優(yōu)于15 mg（見表5）。 表5 使用PREVACID患者保持無（非甾體消炎藥引起的）胃潰瘍率（） 周 PREVACID PREVACID 15 mg一日1次 30 mg一日1次 （n121） （n116） 米索前列醇 200 g一日2次 （n106） 安慰劑   （n112） 4 90 92 96 66 8 86 88 95 60 12 80 82 93 51 5 注射劑 5.1 埃索美拉唑鈉（esomeprazole sodium）靜脈注射劑 阿斯利康公司的質(zhì)子泵抑制藥埃索美拉唑鈉靜脈注射劑（

19、商品名：Nexium I.V.），靜脈滴注或注射給藥短期（最多10日）治療有糜爛性食管炎病史、不能吞咽膠囊劑患者的胃食管返流疾?。℅ERD），一日1次1030分鐘靜脈滴注或靜脈注射（不少于3分鐘）。治療可長達10日，不需終端過濾器。 本品批準是基于4項多中心開放式2階段交叉臨床研究的部分結(jié)果。這些研究以靜脈注射埃索美拉唑20 mg或40 mg與相應劑量的口服埃索美拉唑緩釋膠囊對有或無糜爛性食管炎GERD病史的患者進行的藥物動力學比較?；颊撸╪206，1872歲）隨機靜脈注射埃索美拉唑20 mg或40 mg或一日1次口服埃索美拉唑緩釋膠囊用藥10日（第1階段）。而后10日改為另一種制劑的第2階段

20、。靜脈給藥制劑在此2項研究中以3分鐘注射給藥，在另2項研究中以15分鐘靜脈滴注給藥。在第1階段給藥后2224小時、第11日，第2階段的第3日和第11日測定了基礎胃酸排量（BAO）與最高胃酸排量（MAO）。在這些研究中，一日1次給藥10日后，靜脈注射埃索美拉唑20 mg或40 mg抑制GERD患者的BAO和MAO效果與與埃索美拉唑口服緩釋膠囊相媲美（見表6）。 表6 埃索美拉唑鈉靜脈注射劑的4項臨床研究結(jié)果 4項研究 序列 劑量 （mg） 靜脈給藥 方法 BAO（mmol H+/h） MAO（mmol H+/h） 靜脈 口服 靜脈 口服 1（n42） 20 3min注射 0.71（1.24） 0

21、.69（1.24） 5.96（5.41） 5.96（5.41） 2（n44） 20 15min滴注 0.78（1.38） 0.82（1.34） 5.95（4.00） 5.96（5.41） 3（n50） 40 3min注射 0.36（0.61） 0.31（0.55） 5.06（3.90） 4.41（3.11） 4（n47） 40 15min滴注 0.36（0.79） 0.22（0.39） 4.74（3.65） 3.57（2.86） 5.2 泮托拉唑鈉新注射劑 惠氏公司子公司惠氏制藥公司的泮托拉唑鈉新注射劑（商品名：Protonix I.V.），用于抑制胃酸分泌。改進的制劑革除了先前輸注射時需使用過濾器。 新制劑將取代全球多達500萬例在臨床上使用7年的原泮托拉唑鈉注射劑。新制劑不需過濾器，對醫(yī)院藥劑師和護士使用更方便。 新制劑可