克萊森酯縮合反應——乙酰乙酸乙酯的合成

1、在合成反應中起著舉足輕重的作四氫鋁鋰和硼氫化鈉作為重要氫負離子的還原劑類化合物， 用。氫負離子的還原羰基化合物實質上就是親核加成反應，四氫鋁鋰和硼氫化鈉對羰基的 還原反應原理是一樣的，它們都不能還原碳碳雙鍵 ； 導航：3-二羰基化合物克萊森酯縮合反應13.4克萊森酯縮合反應乙酰乙酸乙酯的合成乙酸乙酯在乙醇鈉存在下，起分子間的縮合反應，酸化后得到乙酰乙酸乙酯:02CH3COEt乙酸乙酷(1) EtONa , EtOH n 9 CH3C CHjC OEt +(2) CH3COOH, H20乙酰乙酸乙酯 75%EtOH沸點匕iarc)OIICHQOIIB2甲基-3我酮酸乙酯81%011CH3COEt

2、 +Et O'三-H2-CEL曰-OOIIC61C:二CH2OE乙陵乙能 pKa!5亠學-a- g 乙15.cnclocH3C7- H0 COEt：0：0InCbCCH2C0EtOEtCH3CCHjCOEtCoEtOIIC0HCH3C OEt + Etc乙醜乙酸乙酯其他有兩個a -氫的羧酸酯也可以在乙醇鈉存在下縮合，酸化后得到3 -酮酸酯。r! (1)EtONa , EtOH2CHCH9COEt aP)CH3COOHt h2o丙酸乙酯這是制備3 -酮酸酯的重要方法，稱為克萊森縮合(Claisen con de nsatio n)。乙酸乙酯分子中的a -氫有微弱酸性，其pKa為15，在醇

3、鈉作用下，能生成烯醇鹽，烯醇鹽進攻另一分子乙酸乙酯中的羰基，生成乙酰乙酸乙酯。乙酸乙酯的酸性強度與乙醇接近。 因此，用乙醇鈉作堿性試劑時，只有很小一部分乙酸乙酯變成烯醇鹽，即在第一步反應中，平衡偏向左邊。由烯醇鹽的縮合反應生成的乙酰乙酸 乙酯的量也很少。乙酰乙酸乙酯分子中， 活性亞甲基上的氫具有較強的酸性 (pKa=11)，乙醇鈉能使它差不 多完全變成烯醇鹽，即下面的平衡中，平衡位置偏向右邊：00CT 0 III IICH3CCH2COa + Etc 三_ CH3C=CH2COEt + EtOH乙醸乙酸乙酷cKa 10.E5烯醇鹽乙醇15.9因此，雖然在上面的平衡反應中只生成少量的乙酰乙酸乙酯

4、， 成烯醇鹽，這樣就使平衡向右移動， 使縮合反應能夠繼續(xù)進行， 合為止。這就是說：乙酰乙酸乙酯較強的酸性推動了縮合反應的進行。 生成的乙酰乙酸乙酯烯醇鹽用乙酸酸化，即釋出乙酰乙酸乙酯：但生成后，差不多完全變 直到乙酸乙酯差不多全部縮CH3CCH2COEt + CH3COOH 烯醇鹽a CH3CCH2COEt +ch3coo乙酰乙酸乙酯只有一個a -氫的酯，在乙醇鈉存在下，雖然也可以生成烯醇鹽，烯醇鹽也能與另一分 子酯縮合，但得到的 3 -酮酸酯沒有a -氫，不能變成鹽，缺乏使平衡向右移動的推動力， 縮合也不能繼續(xù)進行。如果采用一個很強的堿，使酯生成烯醇鹽這一步的平衡位置偏向右邊, 仍可以得到酮

5、酸酯，例如：II(CH3)2CHCOEt +2-甲基丙酸乙酯 pKa 150II(CH 站 CHCO& +三苯甲基鈉0 -II (CH3)3CCOE1+ (CsH5)3CH三苯甲烷31 50 CH3 0II I 3 II_a (CHQChC辛COEt + EtO(CH3)2CCOEt烯醇鹽ch322本三甲基孑戊酮醸乙酢 位阻很大的格利雅試劑不能與羰基加成，但可以奪取活性氫，也可以用來使羧酸酯變成烯醇鹽：0IICHCOEI +MgBr0ACH = COEt + H3CH3H3C+ Mg * + Br兩種酯的混合物起克萊森縮合反應，可以得到四種3 -酮酸酯的混合物:0 0RCH2COEt

6、+ R' CH2COEt RCH2CCHCOEt +R' CIH2C CH COEtRA0 00 0IIIIII I+ 尺“ CHCCHCOEt + RCH2CCHCOEtRA EtONa , EtOH £ n* H C CH2 COEt因此，沒有合成價值。如果兩種酯中有一種沒有a -氫只能提供羰基，則縮合產(chǎn)物減少到兩種；用等摩爾的酯起縮合反應，可以使交叉縮合產(chǎn)物成為主產(chǎn)物。例如：HCOEt 十 CH3COEt h3o+爪丙醛酸乙酯79%甲酸乙酯乙酸乙酯導航：3-二羰基化合物麥克爾反應13.6麥克爾反應麥克爾反應乙酰乙酸乙酯，丙二酸酯在堿性催化劑存在下都能與活性雙鍵起

7、CH3CCH=CH2 十 CH2(CO2Et)2 曲巳OH* CH3CCH2CH2CH(CO2Et)2甲基乙烯基酮丙二酸二乙酯Z乙氧糕基與己酮酸乙EtOHO £* CH3CCH2CH2CH2COOH A5-E酮酸 42%+0 0II II(1) ElCNa , EtOH(2) KOH , EtOH- H2C0IICH2CCH32環(huán)険烯酮乙醉乙醸乙酣玉卩氧丙基)環(huán)庚酮52%CH3CCH2COEtO=CHCH2 + :CH(CO2Et)3+ EtO容易接II0II4- H2C=CHCOEtEtONa ,orcEtOH 丿r-CH2CH2CO2Et1,3環(huán)己二酮丙烯酸乙酯2 (-乙氧魏乙基

8、卜1.3-環(huán)己+ H3C=CHCOCeH5曰 OK, EtOH1曰2。ch3ch2ch2coc壯2甲基環(huán)己酮苯基乙烯基酮、甲基2(2苯甲辭乙基)-環(huán)己酮 64%麥克爾反應的機理為:CH2(CO2Et)2+ EtO' -CH(CO2Et)2 + EtOH0CH =CHCH 2CH(CO2Et)2:Qch© 們 CWT希O=CHCH2CH2CH(CO2Etfc堿只作為催化劑，反應是可逆的。活化基團除了使碳-碳雙鍵上的電子密度減少，受親核進攻外，還能使碳負離子帶來的電荷更加分散，使反應能以合理的速度進行。r：0CH =CHCH2CH(CO2E1)2 O = CH CHCH3CH(C

9、02Et)3-二酮和簡單的酮也能與活性雙鍵加成。丙烯腈容易與含活性氫的氨、伯胺、酰胺、酰亞胺、醇、酚以及含活性a -氫的醛、酮、丙二酸酯等起加成反應，生成的產(chǎn)物中含有-CH2CH2CN基團，一般稱為氰乙基化反應O時吒皿也 CHCHjCHjCN畫乙基24戰(zhàn)二77%（cyano ethylati on） 。例如：O OCH3CCH2CCH3 +H2C=CHCIM 24戊二銅丙烯購<11|有機化學麥克爾（Michael）反應碳-碳雙鍵上有吸引電子的取代基時。其親核性減弱而親電性加強，能夠接受親核試劑 的進攻。取代基對雙鍵的活化能力的大小次序為:000IIIIII”CH > CR >

10、 COR > 一C=N > N02碳負離子與活性雙鍵的加成反應，稱為麥克爾（Michael）反應。兩分子乙酸乙酯在乙醇鈉的作用下，發(fā)生縮合反應，脫去一分子乙醇，生成乙酰乙克萊森縮合反應 酸乙酯（有名 3- 丁酮酸酯）。CH3COCH2COOC2H5CHCOOC2H5 + HCH2COOC2H5 （乙醇鈉）C2H5OH凡是a碳上有氫原子的酯，在乙醇鈉或其他堿性催化劑存在下，都能進行克萊森（酯）縮合反應。雖然乙酸乙酯的酸性很弱，難以在堿的作用下生成穩(wěn)定的乙酸乙酯負離子 CH2COOC2H5, 但產(chǎn)物 3酮酯的酸性較強，能形成較穩(wěn)定的負碳離子，有利于整個反應 的平衡向右移動。一旦有少量乙酸乙酯負離子形成，反應便可不斷地進行下去，直至完 全。般酯類化合物的 a氫原子的酸性均很弱，克萊森縮合反應必須用較強的堿催化。常用的堿有醇鈉、氨基鈉、氫化鈉（鉀）等。原則上，堿性愈強愈有利于縮合反應的進行。 有些酯，由于縮合后的產(chǎn)物