口服滲透泵制劑的研究進(jìn)展

1、    口服滲透泵制劑的研究進(jìn)展        摘要目的：介紹口服滲透泵制劑的制備工藝、臨床應(yīng)用狀況及對(duì)滲透泵制劑的臨床評(píng)價(jià)，為滲透泵制劑的設(shè)計(jì)和制備提供新思路。方法：概述了近年來(lái)口服滲透泵制劑研究領(lǐng)域的研究成果及其應(yīng)用狀況。結(jié)果：通過(guò)對(duì)口服滲透泵制劑釋藥速率及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究，為口服滲透泵制劑的處方設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。結(jié)論：對(duì)口服滲透泵制劑的深入研究有助于開(kāi)發(fā)更為有效的控釋制劑。關(guān)鍵詞滲透泵；零級(jí)釋放在研究開(kāi)發(fā)更為有效的藥物的同時(shí)，藥物劑型的發(fā)展與更新越來(lái)越受到人們的關(guān)注。通過(guò)劑

2、型手段，使藥物發(fā)揮最佳療效的觀點(diǎn)已普遍為人們所接受。隨著相關(guān)科學(xué)的不斷發(fā)展，藥劑學(xué)的發(fā)展極為迅速，新劑型不斷涌現(xiàn)。在當(dāng)前許多的藥物劑型中，口服滲透泵制劑以其獨(dú)特的釋藥方式和穩(wěn)定的釋藥速率，引起人們的普遍關(guān)注。關(guān)于滲透泵制劑的文獻(xiàn)報(bào)道始見(jiàn)于1955年1。隨著藥劑學(xué)基本理論和制劑工藝的發(fā)展，對(duì)于滲透泵制劑的研究逐步深入，尤其是70年代Theeuwex等2的杰出貢獻(xiàn)，奠定了滲透泵制劑在控釋制劑中的特殊地位。本文就口服滲透泵制劑的釋藥特點(diǎn)、制備工藝以及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究加以綜述。1口服滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)與釋藥特點(diǎn)口服滲透泵制劑是目前應(yīng)用最為廣泛的滲透泵制劑，一般由片芯和包衣膜兩部分組成，按照結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以將

3、口服滲透泵制劑分為初級(jí)滲透泵(elementary osmotic pump)和多室滲透泵(multichamber osmotic pump)兩類。初級(jí)滲透泵片芯中包含藥物和促滲透劑，包衣膜由高分子材料組成，包裹在片芯的表面。當(dāng)該制劑置于含水的環(huán)境中時(shí)，由于包衣膜內(nèi)外存在滲透壓差，水分通過(guò)包衣膜后形成藥物的溶液或混懸液，在包衣膜內(nèi)外滲透壓差的作用下，通過(guò)膜上的釋藥孔釋放出來(lái)。多室滲透泵制劑的片芯為雙層片，一層含有藥物及可溶解性輔料，另一層為遇水可膨脹的促滲透聚合物。這類滲透泵多適用于難溶性藥物滲透泵制劑的制備，釋藥過(guò)程中由聚合物層膨脹產(chǎn)生推動(dòng)力，將藥物混懸液推出釋藥孔?？诜B透泵制劑的零級(jí)釋

4、藥過(guò)程遵循下述公式：(dm/dt)=(KA/h)×sSd其中，(dm/dt)為藥物零級(jí)釋放速率，K為包衣膜對(duì)水分的滲透系數(shù)，A和h分別為包衣膜的面積和厚度，s為滲透泵制劑內(nèi)部的滲透壓，Sd為藥物的溶解度。由于滲透泵內(nèi)部容積是固定的常數(shù)，當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)部藥物溶液呈飽和狀態(tài)時(shí)，藥物的溶解度也為常數(shù)。因此，口服滲透泵在一定時(shí)間內(nèi)其釋藥過(guò)程為零級(jí)過(guò)程，并且這一過(guò)程一直持續(xù)到包衣膜內(nèi)部藥物溶液不再飽和時(shí)為止。由口服滲透泵制劑的結(jié)構(gòu)和釋藥原理可知，口服滲透泵制劑的零級(jí)釋藥過(guò)程不受釋放環(huán)境pH值和胃腸道內(nèi)其它因素變化的影響，并能夠在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持控速釋放，增加藥物作用的選擇性，減少了用藥的次數(shù)和血藥濃

5、度的波動(dòng)。2口服滲透泵制劑的制備工藝2.1成膜材料的選擇口服滲透泵制劑常用的成膜材料為醋酸纖維素，文獻(xiàn)報(bào)道的成膜材料尚有乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，這些材料現(xiàn)在已經(jīng)較少使用。醋酸纖維素的乙?；蕸Q定醋酸纖維素對(duì)水的滲透性。隨著乙?；实脑黾?，醋酸纖維素的親水性逐漸減小。通過(guò)調(diào)整不同乙酰化率醋酸纖維素的比例，可以控制包衣膜的滲透性，從而控制藥物的釋放速率。采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纖維素不對(duì)稱膜，使透膜水流量增大，溶解度較小的藥物也可以獲得較大的釋藥速度3。在包衣膜中加入增塑劑可以調(diào)節(jié)包衣膜的柔韌性，使包衣膜能夠耐受膜內(nèi)片芯中促滲透劑所

6、產(chǎn)生的較大的滲透壓，保證用藥的安全性。常用的增塑劑有鄰苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等。在包衣膜內(nèi)可以加入致孔劑，即多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海綿狀的膜結(jié)構(gòu)，藥物溶液和水分子均可以通過(guò)膜上的微孔，這種結(jié)構(gòu)導(dǎo)致的藥物釋放機(jī)制也遵循以滲透壓差為釋放動(dòng)力的滲透泵式釋藥過(guò)程4。常用的致孔劑有聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、尿素等。致孔劑在一定程度上可以增強(qiáng)膜的柔韌性，并且使?jié)B透泵制劑的制備工藝簡(jiǎn)化。由于滲透泵制劑的特殊工藝要求，在制備過(guò)程中要大量的使用有機(jī)溶劑來(lái)完成包衣過(guò)程。近年來(lái)，隨著人

7、們環(huán)境保護(hù)意識(shí)的增強(qiáng)和對(duì)高分子材料水分散體包衣技術(shù)的深入研究，水分散體包衣技術(shù)在控釋制劑的制備方面得到廣泛的應(yīng)用。許多研究者已經(jīng)嘗試?yán)酶叻肿硬牧纤z乳制備口服滲透泵制劑，并且對(duì)其釋藥機(jī)制進(jìn)行了研究(59。利用水分散體包衣技術(shù)制備口服滲透泵制劑，改進(jìn)了制備工藝，豐富了滲透泵制劑的研究?jī)?nèi)容，為研究開(kāi)發(fā)新型的控釋制劑奠定了基礎(chǔ)。2.2滲透促進(jìn)劑的選擇滲透促進(jìn)劑是指能夠產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)，包括促滲透劑和促滲透聚合物兩部分，分別適用于初級(jí)滲透泵和多室滲透泵。促滲透劑包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等。當(dāng)藥物本身的滲透壓較小時(shí)，加入促滲透劑用來(lái)產(chǎn)生滲透壓，維持藥物的釋

8、放。促滲透聚合物具有吸水膨脹的性質(zhì)，當(dāng)與水或液體接觸時(shí)可膨脹或溶脹，膨脹后的促滲透聚合物的體積可增長(zhǎng)2倍50倍。促滲透聚合物可以是交聯(lián)或非交聯(lián)的親水聚合物，一般以共價(jià)鍵或氫鍵形成的輕度交聯(lián)為佳。常用的此類物質(zhì)有相對(duì)分子量為0.3萬(wàn)500萬(wàn)的聚羥基甲基丙烯酸烷基酯，相對(duì)分子量為1萬(wàn)36萬(wàn)的聚乙烯吡咯烷酮，陰離子水凝膠，相對(duì)分子量為45萬(wàn)400萬(wàn)的Carbopol羧酸聚合物，相對(duì)分子量為8萬(wàn)20萬(wàn)的Goodrite聚丙烯酸，相對(duì)分子量為10萬(wàn)500萬(wàn)以上的Polyox聚環(huán)氧乙烷聚合物等。2.3釋藥孔徑的設(shè)計(jì)普通口服滲透泵制劑的表面有一個(gè)或多個(gè)釋藥孔，當(dāng)置于含水的環(huán)境時(shí)，水分在滲透壓差的作用下進(jìn)入包

9、衣膜的內(nèi)部，形成藥物溶液或混懸液從釋藥孔中釋放出來(lái)。釋藥孔徑一方面要小得可以避免藥物不受控制的釋放，另一方面又要大得足以防止藥片內(nèi)的壓力增加。因此，釋藥孔徑的設(shè)計(jì)對(duì)于口服滲透泵的釋藥速率有極大的影響1011。早期文獻(xiàn)曾報(bào)道用機(jī)械鉆孔來(lái)制備滲透泵片，這種方法不適用于機(jī)械化大生產(chǎn)，僅限于實(shí)驗(yàn)研究。并且，機(jī)械鉆孔所導(dǎo)致的包衣膜破損，將影響滲透泵片的釋藥速率。目前工業(yè)生產(chǎn)中常采用激光打孔的方式，該方法使用激光作為致孔的能量來(lái)源，對(duì)包衣膜的損傷小，工作效率0.1萬(wàn)1萬(wàn)片/min。有文獻(xiàn)報(bào)道采用改進(jìn)的沖頭，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成釋藥孔。通過(guò)改進(jìn)的壓片機(jī)來(lái)制備釋藥孔徑，該方法可以將生產(chǎn)效率

10、提高到4萬(wàn)片8萬(wàn)片/min12在包衣膜內(nèi)加入致孔劑，改善膜的通透性，可以制成微孔型滲透泵4。這種滲透泵的包衣膜表面沒(méi)有釋藥孔，藥物溶液可以通過(guò)海綿狀膜上的微孔釋放出來(lái)。通過(guò)對(duì)這種制劑的釋放機(jī)制研究表明，藥物釋放的動(dòng)力主要依靠包衣膜內(nèi)外的滲透壓差。這種滲透泵的制備方法簡(jiǎn)化了滲透泵的制備工藝，也減少了由于單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過(guò)高所引起的刺激性。因此，這種制劑有廣闊的應(yīng)用前景。2.4口服滲透泵制劑的制備工藝對(duì)于初級(jí)滲透泵制劑而言，其制備工藝與普通薄膜包衣片的制備工藝類似。將藥物與粘合劑、填充劑、促滲透劑等混合均勻后制粒，干燥，壓成片芯后包衣，用激光或其它方法在包衣膜表面形成釋藥孔。多室滲透

11、泵制劑的片芯是雙層片，一層是藥物與基質(zhì)，另一層是提供藥物釋放動(dòng)力的促滲透聚合物。因此，在片芯的制備上較為復(fù)雜。首先要選擇適當(dāng)?shù)幕|(zhì)，使藥物能夠均勻地分散在基質(zhì)中?；|(zhì)必須具有足夠的滲透壓，使水分能夠通過(guò)包衣膜進(jìn)入膜內(nèi)，同時(shí)基質(zhì)在水分的作用下能夠形成易于流動(dòng)的狀態(tài)，使藥物的混懸液輕易地被推出釋藥孔。陰離子水凝膠是目前應(yīng)用最為廣泛的基質(zhì)13，如甲基纖維素鈉，其離子基團(tuán)可以產(chǎn)生滲透壓使水分透過(guò)包衣膜，同時(shí)，干燥的基質(zhì)又可以同藥物一起采用常規(guī)壓片方法壓片。聚氧乙烯和羥丙基甲基纖維素等高分子材料常被用來(lái)制備促滲透聚合物層，這些物質(zhì)遇水膨脹后提供藥物釋放的動(dòng)力。在促滲透聚合物層也可以加入一些無(wú)機(jī)鹽，提高包

12、衣膜內(nèi)外的滲透壓差。在制備片芯時(shí)，采用特殊的壓片機(jī)，首先將含藥層壓片，然后把促滲透聚合物加在含藥層的上面，進(jìn)行二次壓片，最終形成雙層片。將雙層片用常規(guī)的包衣方法進(jìn)行包衣，并用適當(dāng)方法制備釋藥孔，制成多室滲透泵。3口服滲透泵制劑的應(yīng)用及臨床評(píng)價(jià)口服滲透泵制劑以零級(jí)釋藥過(guò)程為基本特征，能夠以恒定的釋藥速率釋放出一定量的治療藥物，體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，它能夠避免普通口服片劑必然造成的血藥濃度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，減少用藥次數(shù)與全身副作用，提高藥物的安全性和有效性1421。鑒于口服滲透泵的上述特點(diǎn)，人們對(duì)滲透泵制劑的研究?jī)A注了大量的心血，使之從實(shí)驗(yàn)室逐步走向市場(chǎng)。目前制成口服滲透泵制劑的藥物有吲哚美辛、茶

13、堿、哌唑嗪、多沙唑嗪、沙丁胺醇、地爾硫、依拉地平、美托洛爾、硝苯地平、對(duì)乙酰氨基酚、尼伐地平、苯丙醇胺、格列吡嗪、特布他林、酰胺咪嗪等。這些藥物的滲透泵制劑的問(wèn)世，提高了人們對(duì)滲透泵制劑的認(rèn)識(shí)，豐富了臨床用藥的劑型。特別是高分子和多肽類藥物滲透泵制劑的問(wèn)世，使人們對(duì)滲透泵制劑的應(yīng)用更為關(guān)注22。但隨著人們對(duì)滲透泵制劑研究的深入，滲透泵制劑也暴露出一些缺點(diǎn)。80年代上市的吲哚美辛滲透泵片曾發(fā)生醫(yī)療事故。原因在于高濃度的吲哚美辛從釋藥孔釋放出來(lái)，在消化道造成局部藥物濃度過(guò)高，對(duì)消化道粘膜產(chǎn)生刺激。因此，英國(guó)醫(yī)藥安全委員會(huì)禁止吲哚美辛口服滲透泵的出售。事實(shí)上，口服滲透泵制劑并不能提供恒定的血藥濃度，

14、而只是減小血藥濃度的波動(dòng)性，這一優(yōu)點(diǎn)在實(shí)際應(yīng)用中受到諸多因素的影響23。首先在整個(gè)釋藥過(guò)程中，藥物并非像預(yù)料的那樣，以恒定的速度釋放。其次，藥物從口服滲透泵制劑中釋放速率與藥物在體內(nèi)的吸收速率不同。很多因素影響著藥物在體內(nèi)的吸收過(guò)程，而目前科學(xué)發(fā)展水平使人們對(duì)藥物在體內(nèi)吸收過(guò)程的控制基本是不可能的，這一點(diǎn)成為口服滲透泵制劑的一個(gè)主要缺點(diǎn)。對(duì)于消除半衰期短的藥物，這一缺點(diǎn)更為明顯，而消除半衰期短的藥物正是制成口服滲透泵的最佳候選藥物。解決上述矛盾，需要結(jié)合各個(gè)藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)，對(duì)口服滲透泵制劑進(jìn)行深入的研究。*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目第39680032號(hào)；科技部醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新項(xiàng)目；教育部?jī)?yōu)秀年輕教

15、師基金資助作者單位：吳濤潘衛(wèi)三莊殿友陳濟(jì)民 (沈陽(yáng)110015沈陽(yáng)藥科大學(xué))參考文獻(xiàn)1Rose S, Nelson JF.A continuous long-term injector. Aust J Exp Biol,1955，33415.2Theeuwes F.Elementary osmotic pump.J Pharm Sci, 1975，641987.3Herbig SM,Cardinal JR,Korsmeyer RW,et al. Asymmetric-membrane tablet coatings for osmotic drug delivery.J Control Rel

16、ease, 1995，35127.4Gaylen MZ, Gerald SR, Kenneth JH. Osmotic flow through controlled porosity films: an approach to delivery of water soluble compounds. J Control Release, 1985，2217.5Bindschaedler C, Gurny R,Doelker E. Osmotically controlled drug delivery systems produced from organic solutions and a

17、queous dispersions of cellulose acetate. J Control Release,1986，4203.6Leah EA, Gaylen MZ. Use of modified ethylcellulose lattices for microporous coating of osmotic tablets. Pharm Res, 1991，8(5)600.7Bodmeier R, Paeratakul O.Constant potassium chloride release from microporous membrane-coated tablets

18、 prepared with aqueous colloidal polymer dispersions. Pharm Res,1991，8(3)355.8Leah EA, James HC, Gaylen MZ. Formulation and optimization of a modified microporous cellulose acetate latex coating for osmotic pumps. Pharm Res, 1992，9(12)1664.9Jana LJ, Leah EA,James HC, et al. Variables that affect the

19、 mechanism of drug release from osmotic pumps coated with acrylate/methacrylate copolymer latexes. J Pharm Sci，1995，84(5)530.10Ramadan MA, Tawashi R. The effect of hydrodynamic conditions and delivery orifice size on the rate of drug release from the elementary osmotic pump system(EOP). Drug Dev Ind

20、 Pharm，1987，13(2)235.11Ozdemir NK, Ordu S. Effect of membrane composition, delivery orifice size and hydrodynamic conditions on release of active material from osmotic pumps. Farmaco，1990，45(10)1119.12Edgren DE, Theeuwes F. Aquseous-based pharmaceutical coating composition for dosage forms. Europe P

21、atent，339,811.1989-11-02.13Wong DSL, Theeuwes F, Ayer AD， et al. Dosage forms for time-varying patterns of drug delivery. WO 9204030.1992-03-19.14Ritschel WA,Johnson RD, Young DA. Evaluation of a controlled release osmotic pump type of dosage form for chlorpheniramine melate. Eur J Pharm Biopharm，19

22、94，40(3)122.15Vyas SP, Guleria R, Singh R.Development and in-vitro characterization of elementary osmotic pump bearing ciprofloxacin hydrochloride. East Pharm,1996，39(457)167.16Mccleeland GA, Stubbs RJ, Fix JA, et al. Enhancement of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)redutase inhibitor e

23、fficacy through administration of a controlled-porosity osmotic pump dosage form. Pharm Res,1991，8(7)873.17Vandenberg G, Vansteveninck F, Gubben JM. Influence of food on the bioavailability of metoprolol from an OROS system:a study in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol,1990，39(3)315.18Elliott HL, Vincent J,Meredith PA. Relationship between plasma prazosin concentions and a-antagonism in humans:comparison of conventional and rate-controlled(OROS)formulayions.Clin Pharmacol Ther,1988，43(5)582.19Sykes RS, Reese ME, Meyer MC, et al.Relative bioavailabilit