浙江大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯±–IndoxamycinB的全合成及其

1、浙江大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯（±） Indoxamycin B 的全合成及其立體構(gòu)型的研究O. F. Jeker, Prof. Dr. E. M. CarreiraLaboratoriumf_rOrganischeChemie, ETH Z_rich, HCI H335Wolfgang-Pauli Strasse 10, 8093 Z_rich (Switzerland)關(guān)鍵詞：抗腫瘤、金、 -重排、結(jié)構(gòu)闡明、全合成目前為止，產(chǎn)量超過(guò) 50%的具有微生物抗性的有機(jī)化合物都是從放線菌家族中獲得的。在過(guò)去的50 年中，對(duì)于微觀分子的研究和探索都集中在地面上的微生物中。但是，最近水生環(huán)境下

2、的微生物中也發(fā)現(xiàn)了大量空間多樣性的天然產(chǎn)物。于2009 年，日本的一個(gè)研究小組從深海的一種放線菌中分離得到了一組結(jié)構(gòu)新穎的異酮，隨后被命名為indoxamycins。結(jié)構(gòu)如 Scheme 1. 所示：在這個(gè)異酮家族中， indoxamycins A 和 F 已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有抑制 HT-29 腫瘤細(xì)胞的作用（ IC50=0.59um 和 0.31um）。正是因?yàn)?indoxamycins 分子具有很好的生物活性，以及其堆1浙江大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯積緊密且引人注目的結(jié)構(gòu)中心，使得它成為一個(gè)有機(jī)全合成工作的目標(biāo)。在此，我們報(bào)道關(guān)于（ ±）Indoxamycin B 的全合成，這不僅是對(duì)這

3、個(gè)未知結(jié)構(gòu)分子家族的首次合成，同樣對(duì)該類分子的空間構(gòu)型進(jìn)行了確定。在 indoxamycins 獨(dú)特的三環(huán)骨架中擁有 6 個(gè)連續(xù)的不對(duì)稱中心， 一個(gè) 、不飽和羧酸側(cè)鏈以及一個(gè)三取代的烯烴。在 6 個(gè)手性碳中有 3 個(gè)是季碳，且有 2 個(gè)是相鄰的。正如Scheme2中所示，合成的主要策略依賴于幾個(gè)關(guān)鍵的遷移，包括通過(guò)丙二烯烷氧基化來(lái)嵌入四氫呋喃環(huán)的 SaucyMarbet 重排。另外，從二烯酮前體得到的氧化碳環(huán)序列被用于構(gòu)建關(guān)鍵的二氫茚酮中心。如 Scheme3所示，2浙江大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯合成以經(jīng)濟(jì)的3,5-二甲基苯甲酸甲酯（ 4）為原料，通過(guò) 4 步反應(yīng)，在綜合產(chǎn)率59%下拿到化合物

4、5。在初步研究中，發(fā)現(xiàn)化合物5 不會(huì)發(fā)生共軛的加成，因此只能尋找替代的方案，比如用酮羰基化合物來(lái)做陰離子的氧雜-Cope 重排。羰基化合物的加成條件可以通過(guò)將化合物 6 與Cp2 TiCl 2及正丁基鋰作用得到的 1,3-二甲基烯丙基化合物與 5 作用 4 。得到分離產(chǎn)率為 62%的叔醇 7，根據(jù) 1HNMR 檢測(cè)，其為一個(gè) 3.8:1 的烯基異構(gòu)體混合物?；衔?7 在叔丁醇鉀和 18 冠 6 醚作用下，進(jìn)行了 3,3- 重排得到不飽和羰基化合物，其被TMSCl 捕捉后形成烯醇硅醚 8（70%）?；衔?8 在醋酸鈀（ 10mol%）、二甲基亞砜及氧氣的條件下 5 ，通過(guò)氧化關(guān)環(huán)得到二氫茚酮

5、化合物 3，產(chǎn)率 74%。隨著成熟的二氫茚酮化合物3 合成路線的建立， 高密集的結(jié)構(gòu)中心合成路線如Scheme4 所示。3浙江大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯Acetonide3 在鹽酸水溶液和四氫呋喃中質(zhì)子化得到1,3-二醇，其在釩催化下進(jìn)行環(huán)氧化。實(shí)驗(yàn)中觀測(cè)到在分子內(nèi)串聯(lián)環(huán)氧化過(guò)程中具有很高的空間基團(tuán)選擇性，得到化合物96-8有 75%收率。 化合物 9 中的伯醇羥基用叔丁基二甲基硅醚進(jìn)行選擇性保護(hù)， 收率為 88%，得到化合物 10 中剩下的仲羥基通過(guò) DMP 氧化為酮羰基，收率為 95%。9 在 18-冠-6-醚和氫化鉀條件下，化合物11 先生成鉀的烯醇鹽，然后在丙炔基溴作用下，生成化合物12

6、，產(chǎn)率 87%。在高溫下（ 160）嘗試控制Saucy-Marbet 重排，我們未能得到目標(biāo)產(chǎn)物。令人滿意的是，在金 -氧化合物 (Ph3PAu)3OBF4 催化下（ 1mol%），得到了重排產(chǎn)物 13，其在 1HNMR 中被檢測(cè)到單一的非對(duì)映異構(gòu)體，產(chǎn)率 84%。10 在三乙基硼氫化鋰的作用下，化合物 13 經(jīng)過(guò)空間選擇性還原得到80%產(chǎn)率的化合物14。在最后分子內(nèi)的四氫呋喃環(huán)構(gòu)建中，對(duì)于聯(lián)烯14 采用了一價(jià)金催化的烷氧基化，得到一對(duì)2 號(hào)碳手型相反的非對(duì)映體4浙江大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯（ 72%），其不可分離，為一對(duì)3.2:1 的混合物。如Scheme 5. 所示，化合物 2在二碘化釤，

7、四氫呋喃 /甲醇溶液中， -羰基的醚發(fā)生斷裂，還原得到了伯醇， 隨后用 DMP 試劑進(jìn)行氧化，取得 97%產(chǎn)率的醛。再通過(guò) HWE 烯烴化反應(yīng)，得到 92%產(chǎn)率的 、-不飽和酯 15?；衔?15在 BH3 ·NH 2 tBu，二氯甲烷回流條件下還原至仲醇（ 88%）， 12將其投入 Burgess試劑，得到環(huán)戊烯 16，產(chǎn)率 44%。 13 將化合物 16轉(zhuǎn)化為甲基酮 17不僅為了以后能引進(jìn)（ Z）構(gòu)型雙鍵側(cè)鏈，也為下一步 2號(hào)碳的手性轉(zhuǎn)變創(chuàng)造了條件。因此，化合物 16在兩步條件下反應(yīng)至化合物 17，先是在 (Mn(dpm) 3 (10 mol%), PhSiH 3,14,15條件

8、下區(qū)域選擇性羥基化， 之后再將得到的仲醇通過(guò) DMP 試劑氧化得O2, d.r.=1:1, 49%)到甲基酮，產(chǎn)率在 85%?；衔?17在 DBU、甲苯、 100條件下存在一個(gè)平衡，得到以化合物 18為主的 6:1異構(gòu)體產(chǎn)物。通過(guò)柱層析硅膠得到化合物18的分離產(chǎn)率為 58%。將化合物 185浙江大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯進(jìn)行 wittig 烯烴化反應(yīng)，得到產(chǎn)物的產(chǎn)率為 70%，其為 1.6:1的烯基異構(gòu)體，且無(wú)法分離。最后按照順序?qū)Ⅴピ跉溲趸嚄l件下被水解，然后硅保護(hù)基在鹽酸下被脫保護(hù)。令人驚奇的是，兩個(gè)烯烴的異構(gòu)體都與天然產(chǎn)物的核磁氫譜、碳譜不符合。再次認(rèn)真比對(duì)發(fā)表的論文中 indoxamy

9、cin家族相關(guān)的核磁數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)2號(hào)碳的相對(duì)構(gòu)型沒(méi)有給出。3a另外，對(duì)于烯烴側(cè)鏈沒(méi)有明確的幾何構(gòu)型，因此我們隨后目標(biāo)合成（1 E/Z）的天然產(chǎn)物 1。相比于之前的合成路線 （Scheme 5）.，我們謹(jǐn)慎地考慮了2 號(hào)碳上烯烴側(cè)鏈的Z/E 構(gòu)型，得到化合物 20a 和 20b，便于與天然產(chǎn)物進(jìn)行比較。因此，三環(huán)化合物2 先經(jīng)過(guò)水解 -氧化直接得到 2 號(hào)碳單一構(gòu)型的甲基酮化合物19（ 53%兩步收率， Scheme 6.所示）。16化合物19 經(jīng)過(guò) Wittig 反應(yīng)后依然得到化合物20a 和 20b 兩種構(gòu)型，相對(duì)比例變化較大（2.5:1 到17,18氫譜給出假設(shè)，天然產(chǎn)物與Scheme 1.

10、 中的化合物 1 結(jié)構(gòu)一致。經(jīng)過(guò)從化合物 2 到化合物 15 一致的合成路線， 從烯烴 20a 得到不飽和羰基化合物產(chǎn)率6浙江大學(xué)學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯為 98%，在五元環(huán)中引入雙鍵得到化合物21 的兩步產(chǎn)率為 55%。最后將化合物 21 脫保護(hù)，以 96%的產(chǎn)率得到羧酸化合物 1。通過(guò)核磁氫譜、碳譜各種數(shù)據(jù)的比對(duì)，都表明化合物 1 為報(bào)道的天然產(chǎn)物 indoxamycin B 。19綜上所述，我們表述了（ ±）Indoxamycin B 的首次全合成，同時(shí)免去了天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的再次確定。本合成策略主要基于使用高度對(duì)稱的 2,5-二烯酮環(huán)己烷前體結(jié)合一系列現(xiàn)代的金屬催化反應(yīng)來(lái)得到三環(huán)核心

11、結(jié)構(gòu)。 合成路徑中突出的特點(diǎn)包括使用 Ti 調(diào)節(jié)羰基的丁烯基化和電負(fù)性氧 -Cope 重排，以及 Pd 催化的氧化環(huán)烯基化反應(yīng)來(lái)構(gòu)建碳環(huán)序列及核心的二氫茚酮中間體。另外，高度空間選擇性的釩催化串聯(lián)反應(yīng)以及一系列一價(jià)金催化的遷移（ Saucy-Marbet 重排以及聯(lián)烯的烷氧基化反應(yīng)）構(gòu)建了緊湊的三維骨架。我們?cè)诖颂岢鰧?duì)于 indoxamycin B 推測(cè)的結(jié)構(gòu)同樣適用于這個(gè)天然產(chǎn)物家族中的其他分子，但是驗(yàn)證這個(gè)假說(shuō)依然需要時(shí)間。我們組在接下來(lái)的工作重心將是努力解釋和開發(fā)indoxamycin 家族中其他分子的合成策略和路徑。參考文獻(xiàn)：1 a) Kasatkin, A.; Nakagawa, T

12、.; Okamoto, S.; Sato, F.J. Am. Chem.Soc1995., 117,38813882; b) Yatsumonji, Y.; Nishimura, T.; Tsubouchi, A.; Noguchi, K.; Takeda, T. Chem.Eur. J.2009, 15, 26802686.2 a) Ito, Y.; Aoyama, H.; Hirao, T.; Mochizuki, A.; Saegusa, T. J. Am.Chem. Soc1979., 101, 494496; b) Kende, A. S.; Roth, B.; Sanfilippo

13、, P. J.J. Am. Chem. Soc.1982, 104, 17841785; c) Kende, A. S.; Roth, B.; Sanfilippo, P. J.; Blacklock, T. J. J. Am. Chem.Soc1982., 104, 5808 5810; d) Toyota, M.; Wada, T.; Fukumoto, K.; Ihara, M. J. Am. Chem. Soc1998., 120,49164925; e) Forreview see: Toyota, M.; Ihara, M.Synlett.2002, 12111222.3 Shar

14、pless, K. B.; Michaelson, R. C. J. Am. Chem. Soc1973., 95,61366137.4 The intermediate epoxide could be observed when the reactionwas stopped prior to completion.5 Kishi, Y.; Aratani, M.; Tanino, H.; Fukuyama, T.; Goto, T.; Inoue, S.; Sugiura, S.; Kakoi, H. J. Chem. Soc. Chem. Commun1972., 6465.7浙江大學(xué)

15、學(xué)士學(xué)位論文外文翻譯6 Dess, D. B.; Martin, J. C. J. Org. Chem.1983, 48, 41554156.7 a) Sherry, B. D.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc2004., 126, 1597815979.8 Zhang, Z.; Liu, C.; Kinder, R. E.; Han, X.; Qian, H.; Widenhoefer, R. A. J. Am. Chem. Soc.2006, 128, 90669073.9 Ketone reduction in 15 furnished the corres

16、ponding secondary alcohol in diastereoenriched form at C(2) (3.6:1 to 9:1) due toa kinetic resolution of the initial isomer mixture.10 a) Burgess, E. M.; Penton, Jr., H. R.; Taylor, E. A. J. Am. Chem.Soc1970., 92, 52245226; b) Burgess, E. M.; Penton, Jr., H. R.; Taylor, E. A.J. Org. Chem.1973, 38, 2

17、631.11 a) Mukaiyama, T.; Isayama, S.; Inoki, S.; Kato, K.; Yamada, T.; Takai, T.Chem. Lett.1989, 449452; b) Inoki, S.; Kato, K.; Takai, T.; Isayama, S.; Yamada, T.; Mukaiyama, T. Chem. Lett. 1989, 515518; c) Isayama, S.; Mukaiyama, T.Chem. Lett.1989, 10711074;d) Kato, K.; Yamada, T.; Takai, T.; Inok

18、i, S.; Isayama, S. Bull. Chem. Soc. Jpn1990., 63, 179186; e) Inoki, S.; Kato, K.; Isayama, S.; Mukaiyama, T. Chem. Lett.1990, 18691872.12 Schindler, C. S.; Stephenson, C. R. J.; Carreira, E. MAngew. Chem2008., 120, 89848987; Angew. Chem. Int. Ed2008., 47,88528855.13 After hydration of 2, the pair of

19、 alcohols C(1-R*/C(2)- R* andC(1) )-S*/C(2)-R* wasseparated from diastereomers C(1 -R*/C(2)-S* and C(1 )-S*/C(2)-S* by chromatographyon silica gelto furnish an inconsequential 1:1 mixture of C(1 ) epimers thatweresubsequently oxidized to the corresponding ketone (see the Supporting Information).14 Sreekumar, C.; Darst, K. P.; Still, W. C. J. Org. Chem.1980, 45,42604262.15 Preferential formation of diastereomer20 a stands in contrast tothe expected product on the basis of the subs