細胞因子和黏附分子與鼻息肉發(fā)生的研究現狀

1、細胞因子和黏附分子與鼻息肉發(fā)生的研究現狀作者：姜海燕 作者單位：遼寧醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，遼寧 錦州 121001【關鍵詞】 鼻息肉鼻息肉是鼻腔和鼻竇粘膜的常見病、多發(fā)病，以極度水腫的鼻粘膜在中鼻道形成單發(fā)或多發(fā)息肉為臨床特征。各年齡均有發(fā)病，男女比例約為2：1。鼻息肉的發(fā)病為多種因素共同作用的結果。細胞因子和黏附分子在鼻息肉中的發(fā)病和形成過程中起著相當重要的作用。本文著重對幾種細胞因子和黏附分子的研究進展做綜述。1 細胞因子(cytokine)細胞因子是由機體的多種細胞分泌的小分子蛋白質，通過結合細胞表面的相應受體發(fā)揮生物學作用。根據結構和功能，細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤

2、壞死因子、集落刺激因子、趨化性細胞因子和生長因子六類。鼻息肉粘膜上皮有明顯的增生活性，并能合成和分泌多種上調局部炎性反應的細胞因子，并刺激上皮增生和化生、血管生成、成纖維細胞增生、基質生成和組織再塑形。表現為血管通透性增高，血漿滲出，組織水腫，張力增高，上皮破裂繼之增值，細胞外基質也隨之增生，血管、腺體長入，逐漸形成息肉。1.1 血管內皮生長因子/血管通透性因子(vascular endothelial growth factor /vascular permeability factor, VEGF/ VPF)VEGF是相對分子質量大約在34-45KD的單體多肽鏈，最初從腫瘤組織中分離提純，

3、對腫瘤血管的形成有促進作用。也可促進正常胚胎的發(fā)育、創(chuàng)傷愈合及慢性炎癥時的血管增生。VEGF還可明顯增加血管的通透性，進而促進血漿蛋白在細胞基質中沉積，為成纖維細胞和血管內皮細胞長入提供臨時基質。VEGF可由炎性細胞和上皮細胞等多種細胞合成，是目前已知作用最強的微血管高通透性誘導物，抗組胺藥及多種炎性抑制劑均不能抑制其血管通透作用。Wittekindt等1研究發(fā)現VEGF在正常鼻甲粘膜中僅觀察到小血管內皮和腺上皮細胞零星染色，而在鼻息肉組織，VEGF在血管內皮和血管周圍浸潤的炎性細胞中表達很強。Hu KH等2對60例兒童用免疫組化法比較鼻息肉和相對應的鼻竇炎粘膜，發(fā)現鼻息肉組VEGF水平和平均

4、血管密度有意義的增加。臨床上，這兩個參數的表達與鼻息肉的大小也有很好的相關性。VEGF在息肉組織中主要局限在內皮細胞、基底膜、血管周隙和上皮細胞3。密集的血管形成對鼻息肉的發(fā)展可能具有雙重意義：一是作為水腫間質的水分來源，二是作為浸潤的炎性細胞的輸送管道，而血管的增值密度與鼻息肉的臨床表現及疾病的嚴重程度又是密切相關的。VEGF在嗜酸粒細胞、巨噬細胞、漿細胞的陽性表達提示VEGF在鼻息肉的嚴重水腫的形成起著重要作用37-13。1.2 白細胞介素5(interleukin-5,IL-5)IL-5是由活化的T細胞、單核細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞等產生的小分子細胞因子，通常以同源二聚體形式存在(

5、約40ku)。IL-5作用的靶細胞主要是嗜酸粒細胞、B細胞、T細胞。IL-5是嗜酸粒細胞的選擇性趨化劑和生物活性激活劑,對嗜酸粒細胞有廣泛作用,包括誘導嗜酸粒細胞前體細胞增殖和活化,抑制嗜酸粒細胞凋亡,延長嗜酸粒細胞存活時間和對成熟的嗜酸粒細胞的趨化和激活作用。Riechelmann等4用主成分分析的方法，通過對急性鼻竇炎、慢性鼻竇炎合并鼻息肉、慢性鼻竇炎不合并鼻息肉及健康對照比較，發(fā)現慢性鼻竇炎合并鼻息肉IL-5水平特異性的增高。IL-5在以嗜酸粒細胞為主的鼻息肉中起主要作用。Saigusa等5研究發(fā)現IL-5對鼻息肉中嗜酸性細胞積聚有重要作用。張羅等6對30例鼻息肉患者研究表明，嗜酸性粒細

6、胞是鼻息肉組織中IL-5的來源之一，IL-5的表達水平是鼻息肉中嗜酸性粒細胞的浸潤和活化等生物學活性的關鍵因素之一。嗜酸粒細胞在細胞因子如IL-5和不同的刺激物如免疫球蛋白受體的作用下活化，活化的嗜酸粒細胞釋放毒蛋白、介質和細胞因子，引發(fā)進一步的炎性反應，從而引起后期反應和持續(xù)的炎性反應7。Gevaert等8通過對24例受試者的研究，靜脈內給予人化抗人IL-5單克隆抗體是安全的，并且可以減少半數患者的鼻息肉的大小。1.3 粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stinulating factor,GM-CSF)GM-CSF ,分子量1822k

7、Da ,是由127 個氨基酸組成的多肽鏈，由活化的T細胞、巨噬細胞、成纖維細胞以及內皮細胞產生。GM-CSF能誘導粒細胞、巨噬細胞呈集落性生長,維持粒細胞系和單核細胞系的存活,促進生長,誘導分化和增強功能等。GM-CSF還能刺激內皮細胞生長,阻止多種細胞凋亡，趨化粒細胞和單核細胞。GM-CSF可增強粒細胞的吞噬活性并上調其表達黏附因子，促進嗜酸性粒細胞吸附于炎癥部位血管上皮,并聚集于炎癥部位,可引起嗜酸性粒細胞的聚集活化脫顆粒。鼻息肉組織中上皮細胞能夠產生GM-CSF，對局部炎性細胞的聚集發(fā)揮作用。鼻息肉中嗜酸性粒細胞被由上皮細胞產生的GM-CSF激活, 嗜酸性粒細胞僅被抗GM-CSF的抗體抑

8、制而不被其他抗體抑制9。研究提示，糖皮質激素作用于鼻息肉的臨床有效性可由于：(1)誘發(fā)鼻息肉中嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞的調亡，(2)可下調延長嗜酸性粒細胞生存的上皮細胞源性的GM-CSF10。第二代抗組胺藥地氯雷他定可減少上皮細胞分泌GM-CSF和減少嗜酸性粒細胞11。de Castro MC等12對嗜酸性粒細胞鼻竇炎鼻息肉患者局部應用絲裂霉素C可使GM-CSF有統計學意義的減少。2 細胞黏附分子(cell-adhesion molecules,CAM)細胞黏附分子是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質間相互接觸和結合分子的統稱。黏附分子以受體-配體結合的形式發(fā)揮作用，使細胞與細胞間，細胞與基質間

9、，或細胞-基質-細胞間發(fā)生黏附，參與細胞的識別，細胞的活化和信號轉導，細胞的增值與分化，細胞的伸展與移動。黏附分子根據其結構特點可分為整合素家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族、粘蛋白樣血管地址素、鈣粘素家族等，此外還有一些尚未歸類的黏附分子?？缭窖鼙诳梢酝ㄟ^免疫球蛋白超家族、選擇素、整合素等多種黏附分子來介導。在炎癥過程中這些黏附分子介導白細胞黏附的機制包括：受體再分布、誘導新的黏附分子的合成和增加黏附分子間的親和性。2.1 血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)免疫球蛋白超家族分子包括兩種內皮細胞黏附分子：血管細胞黏附分子-

10、1和細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)。他們分別與位于白細胞表面的整合素類受體結合，與VCAM-1結合的是遲現的抗原-4和47，與ICAM-1結合的是淋巴細胞功能相關抗原-1和巨噬細胞-1(CD11a/CD18和CD11b/CD18)。VCAM-1為100(1l0)KD的單鏈糖蛋白，主要表達在細胞因子活化的血管內皮細胞表面。VCAM-1由血管內皮細胞生成,可促進白細胞自血管游出，嗜酸粒細胞和嗜中粒細胞等黏附、遷移到炎癥組織局部,選擇性聚集于鼻黏膜,在局部血管內黏附、滲出、活化和脫顆粒,進而形成鼻息肉。Kupczyk13指出在對

11、阿司匹林高度敏感的鼻息肉患者中，上調黏附分子VCAM-1和ICAM-1及整合素VLA-4 (very late-activation antigen 4)在慢性嗜酸性細胞性炎癥的發(fā)展中起著重要作用。Petecchia等14用流式細胞計量術分析發(fā)現：組胺可以上調鼻息肉起源的成纖維細胞表達VCAM-1，這種與過敏性晚期炎癥有關的現象，可以有效地被抗組胺藥左西替利嗪抑制。2.2 選擇素家族(selectin family)選擇素家族是介導炎癥細胞黏附的一類重要黏附分子,選擇素家族包括表達于內皮細胞的E-選擇素，表達于內皮細胞和血小板的P-選擇素和表達于白細胞的L-選擇素。選擇素通過他們的凝集素結構域

12、與各種糖蛋白的唾液酸化的路易斯寡糖X相結合。通過相互之間的結合介導白細胞的黏附過程，E-選擇素主要參與中性粒細胞的黏附過程，P-選擇素主要參與嗜酸粒細胞的黏附過程。2.2.1 P-選擇素(P-selectin)研究證實P-選擇素的表達和浸潤嗜酸性粒細胞的數量正相關，表明通過上調P-選擇素的表達有可能促進外周血循環(huán)嗜酸粒細胞在鼻黏膜炎癥部位的浸潤，嗜酸粒細胞的浸潤對P-選擇素的表達存在很大程度的依賴性15。王寶東等16通過用流式細胞儀檢測鼻息肉和炎性鼻甲黏膜的P-選擇素和ICAM-1的細胞陽性率明顯高于正常鼻黏膜;鼻息肉和炎性鼻甲黏膜之間P-選擇素和ICAM-1的細胞陽性率差異無顯著性;P-選擇

13、素和ICAM-1在鼻息肉中的表達有正相關關系。局部糖皮質激素治療可以減少嗜酸性粒細胞密度及息肉中內皮細胞VCAM-1和 ICAM-1的表達,也可減少P-選擇素的表達17。2.2.2 E-選擇素(E-selectin)正常情況下內皮細胞不含E-選擇素，VCAM-1和ICAM-1含量亦較少，但在白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)作用下，僅需12h就能誘導內皮細胞合成E-選擇素。它能促進血管內皮細胞上的黏附分子VCAM-1、ICAM-1和白細胞表面的相應配體結合，加速白細胞沿血管內壁滾動附壁并經血管內皮向鼻息肉組

14、織間質遷移，活化增值。研究發(fā)現鼻息肉E-選擇素高表達于腺體上皮、血管內皮、間質及浸潤炎癥細胞，提示高表達的E-選擇素可能通過參與嗜酸性粒細胞等炎癥細胞的浸潤、活化、增值，從而在鼻息肉的形成過程中起重要作用18。3 展望鼻息肉的發(fā)病和術后復發(fā)的分子機制至今仍不明確，術后鼻息肉復發(fā)是治療中的難題，隨著研究的深入及相關學科如免疫學、分子生物學的發(fā)展，對闡明細胞因子及黏附分子在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展中的作用有積極的意義?！緟⒖嘉墨I】1 Wittekindt C,Hess A,Bloch W,et al.Immunohistochemical expression of VEGF and VEGF recep

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