藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)書(shū)

1、南京理工大學(xué)泰州科技學(xué)院化工學(xué)院制藥工程專(zhuān)業(yè)2013.7目 錄實(shí)驗(yàn)室規(guī)則1基本知識(shí)4實(shí)驗(yàn)一阿司匹林的合成7實(shí)驗(yàn)二對(duì)乙酰氨基酚的制備9實(shí)驗(yàn)三貝諾酯的制備10實(shí)驗(yàn)四磺胺醋酰鈉的制備13實(shí)驗(yàn)五硝苯地平的制備17實(shí) 驗(yàn) 室 規(guī) 則一、實(shí)驗(yàn)工作規(guī)則實(shí)驗(yàn)規(guī)則是從長(zhǎng)期的實(shí)驗(yàn)室工作的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)中總結(jié)出來(lái)的，它可以保證良好的實(shí)驗(yàn)環(huán)境和工作秩序，防止意外事故發(fā)生，遵守實(shí)驗(yàn)規(guī)則是順利進(jìn)行實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)和研究的前提。（1）遵守紀(jì)律，保持肅靜，不大聲喧嘩。（2）集中精神，認(rèn)真操作，仔細(xì)觀(guān)察，積極思考，詳細(xì)做好實(shí)驗(yàn)記錄并如實(shí)地記錄在實(shí)驗(yàn)報(bào)告中?，F(xiàn)象與數(shù)據(jù)記錄要實(shí)事求是，嚴(yán)禁弄虛作假、隨意涂改數(shù)據(jù)或拼湊結(jié)果。（3）實(shí)驗(yàn)中產(chǎn)生的廢

2、紙、火柴梗和碎玻璃等應(yīng)倒入垃圾箱內(nèi)。酸性廢液、堿性廢液須倒入不同廢液缸內(nèi)。（4）愛(ài)護(hù)國(guó)家財(cái)產(chǎn)，小心使用儀器和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，注意節(jié)約使用水、電和煤氣。（5）實(shí)驗(yàn)中使用自己的儀器，不得隨意動(dòng)用他人的儀器；公用儀器使用完畢后應(yīng)洗凈，放回原處。如有損壞，必須及時(shí)登記補(bǔ)領(lǐng)。（6）實(shí)驗(yàn)儀器應(yīng)整齊地放在實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，保持臺(tái)面的整潔。（7）按規(guī)定用量取用藥品，注意節(jié)約。公用試劑應(yīng)放在指定位置不得擅自拿走。（8）使用精密儀器時(shí)，必須嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行操作，操作中細(xì)心謹(jǐn)慎，避免粗心大意損壞儀器。如發(fā)現(xiàn)儀器有故障，應(yīng)立即停止使用，報(bào)告指導(dǎo)教師，及時(shí)排除故障。（9）完成實(shí)驗(yàn)后，應(yīng)將自己所用儀器洗凈并整齊擺放在實(shí)驗(yàn)柜內(nèi)，并

3、將實(shí)驗(yàn)臺(tái)和試劑架擦凈。（10）實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，值日生負(fù)責(zé)打掃和整理實(shí)驗(yàn)室（包括實(shí)驗(yàn)臺(tái)面、地面衛(wèi)生和通風(fēng)櫥），關(guān)閉窗戶(hù)，檢查水、電和煤氣開(kāi)關(guān)是否關(guān)好，得到指導(dǎo)教師許可后，方能離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室。二、實(shí)驗(yàn)室安全規(guī)則化學(xué)實(shí)驗(yàn)中用到的藥品，有些是易燃、易爆品，有的具有腐蝕性和毒性。因此，實(shí)驗(yàn)中要特別注意安全。發(fā)生了事故不僅損害個(gè)人的身體健康，而且有可能危及到他人安全，甚至可能導(dǎo)致國(guó)家的財(cái)產(chǎn)受損失，影響工作的正常進(jìn)行。因此，首先需要從思想上重視實(shí)驗(yàn)安全，決不能麻痹大意。其次，在實(shí)驗(yàn)前要詳細(xì)了解儀器的性能、藥品的性質(zhì)以及實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意的安全事項(xiàng)。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)集中精力，嚴(yán)格遵守實(shí)驗(yàn)安全守則，防止意外事故的發(fā)生。第三，

4、掌握必要的救護(hù)措施。一旦發(fā)生意外事故，可進(jìn)行及時(shí)處理。實(shí)驗(yàn)室安全守則：（1）一切涉及有毒的、有刺激性或有惡臭氣味物質(zhì)（如硫化氫、氟化氫、氯氣、一氧化碳、二氧化硫、二氧化氮等）的實(shí)驗(yàn)，必須在通風(fēng)櫥中進(jìn)行。（2）一切易揮發(fā)和易燃物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，必須在遠(yuǎn)離火源的地方進(jìn)行，以免發(fā)生爆炸事故。點(diǎn)燃的火柴用后應(yīng)立即熄滅，不得隨地亂扔，更不能扔在水槽內(nèi)。（3）加熱試管時(shí)，不得將管口對(duì)著自己，也不可指向別人，避免濺出的液體燙傷人。（4）稀釋濃硫酸時(shí)，應(yīng)將濃硫酸慢慢倒入水中，并不斷攪拌，切不可將水倒入硫酸中，以免產(chǎn)生局部過(guò)熱使硫酸濺出，引起灼傷。（5）傾注或加熱有腐蝕性的液體時(shí)，液體容易濺出，不要俯視容器，不要使試

5、管口向著自己或別人。（6）不要俯向容器直接去嗅容器中溶液或氣體的氣味，應(yīng)使面部遠(yuǎn)離容器，用手把逸出容器的氣流慢慢地煽向自己的鼻孔。（7）取用在空氣中易燃燒的鉀、鈉和白磷等物質(zhì)時(shí)，要用鑷子，不要用手去接觸。（8）氫氣（或其他易燃、易爆氣體）與空氣或氧氣混合后，遇火易發(fā)生爆炸，操作時(shí)嚴(yán)禁接近明火。（9）不得將化學(xué)藥品隨意混合，以免發(fā)生意外事故。強(qiáng)氧化劑（如氯酸鉀、硝酸鉀、高錳酸鉀等）或強(qiáng)氧化劑混合物不能研磨，否則將引起爆炸。（10）有毒藥品（如重鉻酸鉀、鋇鹽、鉛鹽、砷的化合物、汞的化合物、氰化物）不得進(jìn)入口內(nèi)或接觸傷口。剩余的廢液也不能隨便倒入下水道，應(yīng)倒入廢液缸或由教師指定的容器里。金屬汞易揮發(fā)

6、，并通過(guò)呼吸道而進(jìn)人人體，逐漸積累會(huì)引起慢性中毒。所以做金屬汞的實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)特別小心，不得把金屬汞灑落在桌上或地上。若不小心灑落，必須盡可能收集起來(lái)，并用硫磺粉撒在灑落汞的地方，讓金屬汞轉(zhuǎn)變成不揮發(fā)的硫化汞。（11）洗滌的儀器應(yīng)放在烘箱或氣流干燥器上去干燥，嚴(yán)禁用手甩。（12）不要用濕的手、物接觸電源，以免發(fā)生觸電事故。（13）水、電、煤氣一經(jīng)使用完畢，就應(yīng)立即關(guān)閉開(kāi)關(guān)。（14）不得將實(shí)驗(yàn)室的化學(xué)藥品帶出實(shí)驗(yàn)室。（15）實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)禁飲食、吸煙，且勿以實(shí)驗(yàn)容器代水杯、餐具使用，防止化學(xué)試劑入口。每次實(shí)驗(yàn)后，應(yīng)把手洗干凈。三、實(shí)驗(yàn)室意外事故的處理實(shí)驗(yàn)室事故應(yīng)當(dāng)以預(yù)防為主，對(duì)于可能發(fā)生的事故要增強(qiáng)防范意識(shí)

7、，避免和杜絕事故的發(fā)生。如果在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生了意外事故，應(yīng)正確、迅速、果斷處置。實(shí)驗(yàn)室常見(jiàn)事故的處理措施： 1割傷傷口處不能用手撫摸。若是玻璃創(chuàng)傷，應(yīng)先把碎玻璃從傷處挑出。輕傷可涂以紫藥水（或碘酒）或敷以創(chuàng)可貼，必要時(shí)撒些消炎粉或敷些消炎膏，再用繃帶包扎。傷口較大時(shí)，應(yīng)立即送醫(yī)院。 2燙傷不要用冷水洗滌傷處。傷口處皮膚未破時(shí)，可涂擦飽和碳酸氫鈉溶液或用碳酸氫鈉粉調(diào)成糊狀敷于傷處，也可抹獾油或燙傷膏，如果傷處皮膚已破，可涂些紫藥水或高錳酸鉀溶液。 3化學(xué)品的灼傷酸腐蝕致傷，先用大量水沖洗，再用飽和碳酸氫鈉溶液（或稀氨水、肥皂水）洗，最后再用水沖洗。如果酸液濺入眼睛內(nèi)，用大量水沖洗后送醫(yī)院處理。堿

8、腐蝕致傷，先用大量水沖洗，再用2醋酸溶液或飽和硼酸溶液洗，最后用水沖洗。如果是堿液濺入眼中，用硼酸溶液沖洗。溴腐蝕致傷，用乙酸乙酯或甘油洗傷口，再用水洗。磷灼傷，用1硝酸銀、5硫酸銅或濃高錳酸鉀溶液洗傷口，然后用浸有硫酸銅溶液的繃帶包扎。 4吸入刺激性或有毒氣體吸入氯氣、氯化氫氣體時(shí)，可吸入少量酒精和乙醚的混合蒸氣使之解毒。吸入硫化氫或一氧化碳?xì)怏w而感到不適時(shí)，應(yīng)立即到室外呼吸新鮮空氣。值得指出的是，氯氣、溴中毒不可進(jìn)行人工呼吸，一氧化碳中毒不可用興奮劑。毒物進(jìn)入口內(nèi)：將520mL稀硫酸銅溶液加入一杯溫水中，內(nèi)服后，用手指伸入咽喉部，促使嘔吐，吐出毒物，然后立即送醫(yī)院。 5火災(zāi)發(fā)生火災(zāi)后，不要

9、驚慌，要立即一面滅火，一面防止火勢(shì)蔓延，可采取切斷電源、移走易燃藥品等措施。滅火的方法要根據(jù)起火原因選用合適的方法。一般的小火可用濕布、石棉布或沙子覆蓋燃燒物?；饎?shì)大時(shí)可使用泡沫滅火器。但電器設(shè)備所引起的火災(zāi)，只能使用二氧化碳或四氯化碳滅火器滅火，不能使用泡沫滅火器，以免觸電。實(shí)驗(yàn)人員衣服著火時(shí)，切勿驚慌亂跑，趕快脫下衣服，用水澆滅、或用石棉布覆蓋著火處。 6觸電首先切斷電源，然后進(jìn)行人工呼吸?；局R(shí)一、玻璃儀器的洗滌 養(yǎng)成“用后即洗”的習(xí)慣，是我們每個(gè)人都應(yīng)該做到的。有些留在燒瓶里的殘?jiān)S著時(shí)間的推延會(huì)侵蝕玻璃表面，洗滌工作拖延愈久，殘?jiān)筒ＡУ倪@種相互作用就愈深入。因此，用完的儀器應(yīng)及時(shí)

10、清洗，否則就會(huì)給洗滌工作帶來(lái)很多困難。 一般性清洗，先用自來(lái)水沖洗，然后用去污粉或洗衣粉進(jìn)行洗滌；當(dāng)瓶?jī)?nèi)留有堿性殘?jiān)蛩嵝詺堅(jiān)鼤r(shí)，可用酸液或堿液來(lái)處理；若殘?jiān)赡苋苡谀撤N有機(jī)溶劑，則應(yīng)選用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(如丙酮等)將殘?jiān)芙?；?duì)于不易清洗的殘?jiān)罢掣皆诓ＡП谏系奈酃?，可先用紙擦去，再使用洗液?lái)洗滌。最后，將洗凈的儀器用自來(lái)水清洗2-3次，即可用于合成實(shí)驗(yàn)。 用于精制產(chǎn)品或有機(jī)分析實(shí)驗(yàn)的玻璃儀器，洗滌干凈后，還需用蒸餾水淋洗2-3次。洗凈的玻璃儀器應(yīng)清潔透明，內(nèi)壁能完全被水濕潤(rùn)，不掛水珠。 洗凈后的玻璃儀器，可讓其自然晾干，或使用電吹風(fēng)、氣流烘干器、烘箱等將儀器干燥。二、藥品的取用和稱(chēng)量 在稱(chēng)取

11、藥品和試劑前，首先應(yīng)注意對(duì)照和驗(yàn)證標(biāo)簽上的品名與規(guī)格，然后根據(jù)藥品(試劑)的性狀，選用合適的稱(chēng)取方法。 在常量制備實(shí)驗(yàn)中，可用一般的托盤(pán)臺(tái)稱(chēng)(精度)。半微量制備時(shí)，臺(tái)稱(chēng)的靈敏度達(dá)不到要求，這時(shí)可使用電子天平(精度)，進(jìn)行有機(jī)定量分析實(shí)驗(yàn)時(shí)，要用分析天平進(jìn)行稱(chēng)重(精度)。 1固體藥品(試劑)的取用和稱(chēng)量 固體藥品(試劑)稱(chēng)重時(shí)，可以用玻璃容器或稱(chēng)量紙進(jìn)行。易吸潮的藥品（試劑）可選用干燥的稱(chēng)量瓶(帶蓋)迅速稱(chēng)取。 2液體藥品(試劑)的取用和稱(chēng)量 一般的液體試劑可用量簡(jiǎn)量取或采用稱(chēng)重的方法稱(chēng)取。當(dāng)需要少量取用時(shí)，可用移液管或滴定管量取。具有刺激性氣味或易揮發(fā)的液體，需在通風(fēng)櫥(毒氣柜)中量取。三、常

12、用裝置攪拌裝置如圖所示。反應(yīng)過(guò)程中進(jìn)行攪拌，可避免容器內(nèi)局部過(guò)濃過(guò)熱而導(dǎo)致其它副反應(yīng)的產(chǎn)生或有機(jī)化合物的分解，并可縮短反應(yīng)時(shí)間，提高產(chǎn)率。圖(a)可以同時(shí)進(jìn)行攪拌、回流、加料的裝置。圖(b)還可同時(shí)測(cè)反應(yīng)液的溫度。過(guò)濾多采用水泵進(jìn)行減壓抽氣過(guò)濾(簡(jiǎn)稱(chēng)抽濾)。為了使過(guò)濾操作進(jìn)行得快，常選用布氏漏斗進(jìn)行抽濾。使用布氏漏斗時(shí)，要注意在漏斗的平底上鋪一張沒(méi)有折痕的圓濾紙，濾紙應(yīng)全部蓋住漏斗底部所有的孔，并比漏斗的內(nèi)徑略小。在進(jìn)行抽濾操作時(shí)，先用適量的溶劑將濾紙濕潤(rùn)，以借助于抽吸使其緊貼于漏斗的底板上。過(guò)濾時(shí)，將溶液從布氏漏斗的中心先慢后快地倒入，以防溶液將濾紙沖起。趁熱抽濾時(shí)，為了避免在過(guò)濾時(shí)溶液冷卻

13、、結(jié)晶析出，造成操作困難和產(chǎn)品損失，可將布氏漏斗進(jìn)行預(yù)熱，必要時(shí)將抽濾瓶置熱水浴中進(jìn)行操作。每次抽濾時(shí)，都應(yīng)盡可能地把濾餅(結(jié)晶或雜質(zhì))內(nèi)的濾液抽干，結(jié)晶(或雜質(zhì))量大時(shí)可用玻塞壓干。需要時(shí)，用適量溶劑(恰能浸潤(rùn)所有晶體)洗滌1次或數(shù)次。為防止水倒吸入抽濾瓶?jī)?nèi)，可在抽濾瓶與水泵之間加裝一安全瓶。抽濾完畢后，先緩慢打開(kāi)安全瓶上的活塞，使與大氣相通，再關(guān)閉水泵（或打開(kāi)安全瓶的活塞）。四、實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率的計(jì)算 在藥物制備實(shí)驗(yàn)中，產(chǎn)物的實(shí)際產(chǎn)率是以百分產(chǎn)率來(lái)計(jì)算的。如下式： 理論產(chǎn)量是指根據(jù)反應(yīng)方程式將原料全部轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物時(shí)計(jì)算所得的量。在進(jìn)行一個(gè)制備實(shí)驗(yàn)時(shí)，通常并不是完全按照反應(yīng)方程式所要求的比例投入各原料

14、，有時(shí)為了提高產(chǎn)率，常需增加某一反應(yīng)物的用量。究竟過(guò)量使用哪一種原料，則要根據(jù)該藥物的合成反應(yīng)特點(diǎn)、試劑的相對(duì)價(jià)格、反應(yīng)完成后是否易于除去或回收以及能否引起副反應(yīng)等因素來(lái)決定。此時(shí)理論產(chǎn)量應(yīng)按投入量最少的原料計(jì)算。 實(shí)際產(chǎn)量是指實(shí)驗(yàn)中實(shí)際得到的產(chǎn)物的量，實(shí)際產(chǎn)量通常低于理論產(chǎn)量。這是由于有機(jī)化學(xué)反應(yīng)多不能定量完成，原料不可能全部轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物；另有一部分原料可能消耗在副反應(yīng)中；生成的產(chǎn)物中也有一些可能轉(zhuǎn)化成其它物質(zhì)，或在分離純化操作時(shí)被帶走而損失等。例 取水楊酸結(jié)晶，醋酐，濃硫酸2滴，加熱，制得阿司匹林，試計(jì)算它的百分產(chǎn)率。投料量 （0.018mol） （0.036mol）解 8×180

15、.16=實(shí)際產(chǎn)量=實(shí)驗(yàn)一阿司匹林的合成1實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?）學(xué)習(xí)以水楊酸和乙酸酐為原料合成阿司匹林；（2）學(xué)習(xí)以熔點(diǎn)測(cè)定和化學(xué)法檢測(cè)阿司匹林的純度。2實(shí)驗(yàn)原理阿司匹林為白色針狀或板狀結(jié)晶，mp.135136，易溶于乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。醋酐形成乙酰正離子，進(jìn)攻酚羥基氧。副反應(yīng)：表1 主要試劑和產(chǎn)品的物理常數(shù)名 稱(chēng)分子量m.p.或b.p.水醇醚水楊酸138158(s)微易易醋酐139.35(l)易溶乙酰水楊酸135(s)溶、熱溶微3儀器與試藥（1）儀器 電子天平、三頸瓶、電子攪拌機(jī) 、攪拌棒、冷凝管、恒溫油浴箱、量筒、燒杯、吸濾瓶、布氏漏斗、濾紙、刮刀、錐形瓶、恒溫水浴鍋、鼓風(fēng)干燥箱、紅外

16、光譜儀、冰箱、納氏比色管、錐形瓶、雙頭循環(huán)水泵。（2）試藥 水楊酸、醋酐、濃硫酸、無(wú)水乙醇、乙醇、冰醋酸、鹽酸（1mol/L）、硫酸鐵銨、硫酸鐵銨指示液、稀硫酸鐵銨溶液。4操作步驟 （1）乙酰水楊酸的制備在裝有攪拌棒及球形冷凝器的100mL三頸瓶中，依次加入水楊酸10g，醋酐14mL，濃硫酸5滴。開(kāi)動(dòng)攪拌機(jī)，置油浴加熱，待浴溫升至70時(shí)，維持在此溫度反應(yīng)30 min。停止攪拌，稍冷，將反應(yīng)液傾入裝有150mL冷水的燒杯中，并將燒杯放入冰浴中冷卻，繼續(xù)攪拌，至阿司匹林全部析出。抽濾，濾餅用蒸餾水15mL分3次快速洗滌，洗滌時(shí)先停止減壓，用刮刀輕輕將濾餅撥松，以5mL水浸潤(rùn)結(jié)晶，打開(kāi)減壓閥抽濾，用

17、刮刀壓結(jié)晶，抽干，得粗品。（2）精制將所得粗品置于150mL錐形瓶中，加入無(wú)水乙醇30mL，于水浴上加熱至阿司匹林全部溶解，另取75mL蒸餾水于150mL錐形瓶中預(yù)熱至60，將乙醇溶液倒入熱蒸餾水中，這時(shí)如有固體析出則加熱至澄清，放置，冷卻，慢慢析出針狀結(jié)晶，過(guò)濾，用1：1醇水液5-10mL洗滌，抽干，50干燥1h，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。（3）水楊酸限量檢查取阿司匹林g，加1mL乙醇溶解后，加冷水適量，制成50mL溶液。立即加入1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻；30s內(nèi)顯色，與對(duì)照液比較，不得更深（0.1%）。對(duì)照液的制備：精密稱(chēng)取水楊酸0.1 g，加少量水溶解后，加入1 mL冰醋酸，搖勻；加冷

18、水適量，制成1000mL溶液，搖勻。精密吸取1mL，加入1mL乙醇，48mL水，及1mL新配制的稀硫酸鐵銨溶液，搖勻。稀硫酸鐵銨溶液的制備：取鹽酸（1mol / L）1mL，硫酸鐵銨指示液2mL，加冷水適量，制成100mL溶液，搖勻。硫酸鐵銨指示液：取硫酸鐵銨8g，加水100mL使溶解,即得。（4）利用紅外光譜法對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行表征。取0.4克KBr，在瑪瑙研缽中充分研細(xì)，然后取24毫克阿司匹林，即樣品的量約為KBr的1%（此操作在紅外燈下進(jìn)行）。5注意事項(xiàng)（1）乙酸酐有毒并有較強(qiáng)烈的刺激性,取用時(shí)應(yīng)注意不要與皮膚直接接觸，防止吸入大量蒸氣。加料時(shí)最好于通風(fēng)櫥內(nèi)操作，物料加入燒瓶后，應(yīng)盡快安裝冷

19、凝管，冷凝管內(nèi)事先接通冷卻水。（2）乙?；磻?yīng)所用儀器、量具必須干燥。（3）乙酰化反應(yīng)溫度不宜過(guò)高，否則將增加副產(chǎn)物（水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酰水楊酸酯）的生成。（4）阿司匹林受熱易分解，可生成復(fù)雜物質(zhì)使熔點(diǎn)下降。因此，需將傳溫液預(yù)熱至130立即放入樣品，迅速測(cè)定熔點(diǎn)。（5）由于阿司匹林微溶于水，所以洗滌結(jié)晶時(shí)，用水量要少些，溫度要低些，以減少產(chǎn)品損失。 （6）濃硫酸具有強(qiáng)腐蝕性，應(yīng)避免觸及皮膚或衣物。6復(fù)習(xí)思考（1）本實(shí)驗(yàn)中乙?；磻?yīng)儀器為什么需干燥？（2）本反應(yīng)可能發(fā)生哪些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？【參考文獻(xiàn)】1居學(xué)海. 大學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)4M. 北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2007. 80-82.實(shí)驗(yàn)

20、二 對(duì)乙酰氨基酚的制備化學(xué)名 N-(4-羥基苯基)-乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide，又稱(chēng)醋氨酚(Acetaminophen)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、味微苦。易溶于熱水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。 熔點(diǎn)為168-172。1實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?）掌握對(duì)乙酰氨基酚合成的原理和方法；（2）掌握易被氧化產(chǎn)品的重結(jié)晶精制方法。2實(shí)驗(yàn)原理對(duì)氨基酚與醋酸酐直接發(fā)生?；磻?yīng)合成對(duì)乙酰氨基酚。3儀器與試藥（1）儀器 錐形瓶、布氏漏斗、吸濾瓶、濾紙、量筒、磁力加熱攪拌器、電子天平、雙頭循環(huán)水泵、電爐、干燥箱、熔點(diǎn)測(cè)定儀、毛細(xì)管、研缽。（2）試藥 對(duì)氨基苯酚、醋酐、活性

21、炭、亞硫酸氫鈉、0.5%亞硫酸氫鈉溶液。4操作步驟（1）對(duì)乙酰氨基酚的制備在干燥的100mL錐形瓶中加入對(duì)氨基苯酚，水30mL，醋酐12mL，在磁力加熱攪拌器上控制溫度70-80，攪拌30min，冷卻，析晶，過(guò)濾，濾餅以10mL蒸餾水洗滌2次，抽干，干燥，得白色結(jié)晶性對(duì)乙酰氨基酚粗品。（2）精制于100mL錐形瓶中加入對(duì)乙酰氨基酚粗品，每克用水5mL，加熱使溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸10min后，在吸濾瓶中加入亞硫酸氫鈉，趁熱過(guò)濾，濾液放冷，析出結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅以0.5%亞硫酸氫鈉溶液5mL分2次洗滌，抽干，干燥，得白色對(duì)乙酰氨基酚純品，稱(chēng)重，計(jì)算產(chǎn)率。將產(chǎn)品研細(xì)后測(cè)定熔點(diǎn)。5注意事項(xiàng)（

22、1）對(duì)氨基苯酚的質(zhì)量是影響對(duì)乙酰氨基酚產(chǎn)量、質(zhì)量的關(guān)鍵，購(gòu)得的對(duì)氨基苯酚應(yīng)是白色或淡黃色顆粒狀結(jié)晶。（2）?；磻?yīng)中，加水30mL，有水存在，醋酐可選擇性地?；被慌c酚羥基作用。若以醋酸代替醋酐，則難以控制氧化副反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，產(chǎn)品質(zhì)量差。（3）加亞硫酸氫鈉可防止對(duì)乙酰氨基酚被空氣氧化，但亞硫酸氫鈉濃度不宜過(guò)高，否則會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量（亞硫酸氫鈉限量超過(guò)藥典允許量）。6復(fù)習(xí)思考（1）?；磻?yīng)為何選用醋酐而不用醋酸作?；瘎浚?）加亞硫酸氫鈉的目的何在？實(shí)驗(yàn)三 貝諾酯的制備貝諾酯（Benorilate）為4-羥基乙酰苯胺的乙酰水楊酸酯，又名撲炎痛。由撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）和阿司匹林采用前藥拼

23、合原理制成，將阿司匹林的羧基和對(duì)乙酰氨基酚的羥基進(jìn)行縮合?？诜o(wú)刺激，在體內(nèi)分解又重新生成原來(lái)的兩個(gè)藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，副作用減少。適用于急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒，頭痛及神經(jīng)痛。特別適合老人和兒童使用。本品為白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭無(wú)味。熔點(diǎn)174178，溶于丙酮和三氯甲烷，微溶于乙醇，不溶于水。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C17H15NO51. 實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?）通過(guò)乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中注意事項(xiàng)；（2）通過(guò)本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾方面的作用；（3）了解Schotten-Baumann?；磻?yīng)原理2. 實(shí)驗(yàn)原理阿司匹林（2-乙酰氧基苯甲酸）與二氯亞砜在少量

24、吡啶催化下進(jìn)行羧羥基的鹵置換反應(yīng)，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯。撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）在氫氧化鈉作用下生成鈉鹽，再與2-乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行（Schotten-Baumann）?；磻?yīng)，生成2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯（貝諾酯）。3儀器與試藥（1）儀器三頸瓶、球形冷凝器、圓底燒瓶、滴液漏斗、導(dǎo)氣管、抽濾瓶、布氏漏斗、錐形瓶、電動(dòng)攪拌器、油浴鍋、水浴鍋、加熱套管、調(diào)壓器、循環(huán)水真空泵、鼓風(fēng)干燥箱、熔點(diǎn)儀等。（2）試藥阿司匹林、二氯亞砜、丙酮、吡啶、撲熱息痛、氫氧化鈉、乙醇、活性炭。（3）實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備干燥所用玻璃儀器。阿司匹林原料在60干燥4h。4. 實(shí)驗(yàn)步驟（1）乙酰水楊酰氯的制備在裝有攪

25、拌及溫度計(jì)并干燥的100mL三頸瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10g，二氯亞砜5.5mL。迅速蓋上膠塞和球型冷凝器（頂端附有氯化鈣干燥管，干燥管連有一導(dǎo)氣管，可將導(dǎo)氣管另一端通到水池下口）。攪拌并置油浴上慢慢加熱至70（約20min左右），維持浴溫在（70±2），反應(yīng)1.52h，冷卻，傾入干燥的50mL錐形瓶中，加無(wú)水丙酮10mL混勻，密封備用。（2） 貝諾酯的制備在裝有攪拌及溫度計(jì)的100mL三頸瓶中，加撲熱息痛5g，水25mL。用冰水浴冷至10左右，在攪拌下用滴管滴加20%氫氧化鈉溶液，調(diào)pH值1011，加畢，在812之間，在強(qiáng)烈攪拌下慢慢滴加上次實(shí)驗(yàn)制得的1/2乙酰水楊酰氯丙

26、酮溶液（在30min左右滴加完）。用20%氫氧化鈉溶液調(diào)pH10?？刂茰囟仍?12之間，反應(yīng)6090min。然后抽濾，水洗至中性，得粗品。（3） 貝諾酯的精制將粗品的2/3（約8g）加入裝有冷凝器的100mL圓底瓶中，加入68倍量的乙醇（質(zhì)量體積比，約50mL，如粗品量少，可按實(shí)際量加入68倍乙醇），在水浴上加熱溶解，稍冷后，加活性炭脫色（活性炭用量視粗品顏色而定），加熱回流30min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應(yīng)預(yù)熱），待溶液自然放冷，結(jié)晶完全析出，抽濾，壓干，用少量乙醇洗滌兩次（母液回收）。干燥，測(cè)熔點(diǎn)，計(jì)算收率。本品的熔點(diǎn)為177181。5. 注意事項(xiàng)（1）本反應(yīng)是無(wú)水操作，所用儀器必須

27、事先干燥，裝置安裝好后再取試劑，加熱時(shí)不能用水浴。這是關(guān)系到本實(shí)驗(yàn)?zāi)芊癯晒Φ年P(guān)鍵。在酰氯化反應(yīng)中，氯化亞砜作用后，放出氯化氫和二氧化硫氣體，有刺激性、腐蝕性較強(qiáng)，若不吸收，污染空氣，損害健康，應(yīng)用堿液吸收。（2） 吡啶用作催化劑，用量應(yīng)適當(dāng)。制得的酰氯不能久置。（3） 在貝諾酯的制備中，反應(yīng)體系pH10。（4）撲炎痛制備采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水楊酰氯與對(duì)乙酰氨基酚鈉縮合酯化。由于撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有吸電子的乙酰胺基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應(yīng)性較弱；成鹽后酚羥基氧原子電子云密度增高，有利于親核反應(yīng)；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，

28、使生成的酯鍵水解。6. 思考題1. 乙酰水楊酰氯的制備，操作上應(yīng)注意哪些事項(xiàng)？為什么？2. 貝諾酯的制備為什么先采用制備對(duì)乙酰氨基酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進(jìn)行酯化而不直接酯化？3. 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明酯化反應(yīng)在結(jié)構(gòu)修飾上的意義。參考文獻(xiàn)1劉撫梅. 藥物化學(xué)M.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003. 376-378.2 王文靜，呂瑋，盧澤貝諾酯的合成J河南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2006，25(1)：393韋正友，郭荷民，黃勤安.醫(yī)學(xué)有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教程. 合肥：安徽科學(xué)技術(shù)出版社, 2007. 1014張明玉，張培興.水楊酸衍生物-貝諾酯的合成.中國(guó)藥學(xué)雜志，1989,24（9）：544.5計(jì)志忠. 化學(xué)制藥工

29、藝學(xué)M. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2003. 88-89.實(shí)驗(yàn)四 磺胺醋酰鈉的制備磺胺醋酰鈉又名：磺胺乙酰鈉，磺醋酰胺鈉，Sulphacetamide Sodium，Albucid Soluble，SA-Na等。英文名:SulfacetamideSodiumEyeDrops?；瘜W(xué)名 N-(4-氨基苯基)-磺?；?乙酰胺鈉-水合物，化學(xué)結(jié)構(gòu)式：本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭味、微苦、易溶于水，微溶于乙醇、丙酮?；前匪幨且环N廣譜抑菌劑，用于治療感染?；前匪幣c對(duì)氨基苯甲酸(PABA)結(jié)構(gòu)相似，二者競(jìng)爭(zhēng)抑制了細(xì)菌酶-二氫葉酸合成酶。對(duì)酶抑制的結(jié)果阻礙了二氫葉酸的合成，減少了四氫葉酸的代謝活動(dòng)，使嘌呤、嘧

30、啶核甙及脫氧核糖核酸合成輔助因子(cofactor)減少，從而抑制細(xì)菌的生成和繁殖。1實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?）通過(guò)磺胺醋酰鈉的合成，了解用控制pH、溫度等反應(yīng)條件純化產(chǎn)品的方法；（2）掌握利用理化性質(zhì)的差異來(lái)分離純化產(chǎn)品的方法。2實(shí)驗(yàn)原理磺胺醋酰鈉用于治療結(jié)膜炎、沙眼及其它眼部感染，為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮?；前返腘1和N4均可被乙?；?dāng)N1成單鈉鹽離子型時(shí)：反應(yīng)活性增強(qiáng)，可主要乙?；贜1上，故可在氫氧化鈉和醋酐交替加料，控制pH值12-13，保持N1為鈉鹽時(shí)，來(lái)制取磺胺醋酰鈉。 理化常數(shù)和性質(zhì)物質(zhì) 分子量 熔點(diǎn)/ 性質(zhì)磺胺 172.21 溶于氫氧化鈉水溶液磺胺醋酰

31、 214.24 182-184 微溶于水(150:1)，溶于無(wú)水乙醇(15:1)，pKa1， pKa2(磺酰氨基)磺胺醋酰鈉 236.23 257 易溶于水(1.5:1)，微溶于96%乙醇3儀器與試藥（1）儀器 電子攪拌機(jī)、攪拌棒、恒溫水浴鍋、三頸瓶、冷凝管、溫度計(jì)、量筒、燒杯、吸濾瓶、布氏漏斗、濾紙、雙頭循環(huán)水泵、滴管、電子天平、鼓風(fēng)干燥箱。（2）試藥 磺胺、22.5%氫氧化鈉溶液、77%氫氧化鈉溶液、醋酐、鹽酸、活性炭、精密pH試紙、10%鹽酸、40%氫氧化鈉溶液、20%氫氧化鈉溶液。4操作步驟（1）磺胺醋酰的制備在裝有攪拌棒及溫度計(jì)的250mL三頸瓶中，加入磺胺26g，22.5%氫氧化鈉溶液33mL，攪拌，于水浴上加熱至50-55左右。待磺胺溶解后，滴加醋酐mL，5min后滴加77%氫氧化鈉溶液mL，并維持反應(yīng)液pH值12-13之間，隨后每隔5min交替滴加剩余13mL醋酐mL77%氫氧化鈉溶液，每次各2mL，加料期間反應(yīng)溫度維持在50-55及pH值12-13。加料完畢繼續(xù)保持此溫度反應(yīng)30min。反應(yīng)完畢，停止攪拌，將反應(yīng)液傾入250mL燒杯中，加水30mL稀釋?zhuān)诶渌≈杏名}酸調(diào)pH至7，析出未反應(yīng)原料磺胺，并不時(shí)攪拌析出固體，抽濾除去。濾液用鹽酸調(diào)至pH 45，有固體析出，抽濾，得白色粉末。用3倍量10%鹽酸溶解