《癌癥治療性疫苗及相關(guān)生物制品臨床試驗(yàn)基本規(guī)范》簡(jiǎn)介續(xù)篇(三)

1、發(fā)布日期 20070516 欄目 生物制品評(píng)價(jià)>>臨床安全性和有效性評(píng)價(jià) 癌癥治療性疫苗及相關(guān)生物制品臨床試驗(yàn)基本規(guī)范簡(jiǎn)介續(xù)篇（三）作者 羅建輝 部門 正文內(nèi)容 癌癥治療性疫苗及相關(guān)生物制品臨床試驗(yàn)基本規(guī)范簡(jiǎn)介續(xù)篇（三） 治療性癌癥疫苗與其它制品的聯(lián)合審評(píng)五部生物制品室 羅建輝 本文續(xù)接此前已登出的翻譯內(nèi)容，繼續(xù)介紹治療性疫苗與其它制品的聯(lián)合方面的詳細(xì)內(nèi)容。 抗腫瘤免疫是一個(gè)復(fù)雜的治療過程，涉及到多個(gè)制約點(diǎn)，期間可能會(huì)中斷有效的腫瘤排斥反應(yīng)。通過主動(dòng)免疫制備出足夠數(shù)量的腫瘤特異性淋巴細(xì)胞，可用于研究闡述免疫應(yīng)答的體外效應(yīng)（Afferent arm）。但腫瘤在活體內(nèi)的多種逃逸機(jī)制(m

2、ultiple downstream escape mechanisms )阻礙了體內(nèi)階段（efferent arm）或者效應(yīng)階段( effector phase )的抗腫瘤免疫實(shí)際效應(yīng)。未來的腫瘤免疫治療可能涉及到兩種或者更多的干預(yù)，其中之一用于產(chǎn)生免疫效應(yīng)（一種癌癥治療性疫苗）；另一種用于克服腫瘤的耐受。這樣兩種或者多種干預(yù)因素（在各自單獨(dú)使用時(shí)有效性差或者根本沒有作用）聯(lián)合使用時(shí)則有可能成為有效的治療方法。 在固定組合制品的注冊(cè)審批中，要求對(duì)組合中的每種制品分別獨(dú)立確證其在聯(lián)合中的作用。但這種要求對(duì)于致死性疾病患者例如癌癥患者，存在倫理和操作方面的實(shí)際問題，特別是當(dāng)一種或者二種制品各自只

3、有十分有限的獨(dú)立活性時(shí)。另外，所有權(quán)和研究機(jī)構(gòu)方的一些事宜也為這種有希望的聯(lián)合治療制造了障礙。本節(jié)將闡述注冊(cè)管理、臨床操作慣例和管理事務(wù)對(duì)聯(lián)合治療臨床研究（與治療性癌癥疫苗聯(lián)合）所造成的障礙。 1、定義 從臨床前和臨床試驗(yàn)的角度分析，常規(guī)使用的預(yù)防性抗感染疫苗（由單個(gè)或者多個(gè)免疫原、簡(jiǎn)單的佐劑、惰性的賦形劑經(jīng)物理方法混合組成，使用時(shí)以混合狀態(tài)給予）屬于單獨(dú)的制品，而不是需要分別評(píng)價(jià)三個(gè)組分各自獨(dú)立作用的聯(lián)合制品。以下討論中，有關(guān)治療性疫苗的定義皆沿用上述概念。治療性疫苗的聯(lián)合是指將疫苗（作為一個(gè)獨(dú)立的制品）與其它制品的聯(lián)合給予，旨在比其中任何一種制品單獨(dú)使用產(chǎn)生更好的免疫治療效果。本節(jié)內(nèi)容采用

4、該聯(lián)合定義（疫苗加上聯(lián)合的制品），但其原則可以應(yīng)用到疫苗與一種以上的其它制品聯(lián)合。 當(dāng)疫苗與其聯(lián)合的制品具有不同的物理和生物學(xué)特征，在不同的時(shí)間和途徑給予，這是十分清楚明確的聯(lián)合例子；但有時(shí)，聯(lián)合的制品是獨(dú)立于疫苗抑或是疫苗自身的一個(gè)組成部分（例如佐劑）并不很明確，因此可能不適于按聯(lián)合試驗(yàn)進(jìn)行要求。在與管理當(dāng)局討論過程中應(yīng)將這類情況闡述清楚。 2、臨床前安全性試驗(yàn) 多種類型的治療性癌癥疫苗對(duì)于人類的使用通常比較安全。對(duì)于能夠復(fù)制出人體在免疫系統(tǒng)健全條件下腫瘤緩慢發(fā)生過程的動(dòng)物模型，可應(yīng)用于預(yù)測(cè)癌癥疫苗對(duì)人類的效果。但如用于與其它制品聯(lián)合的效果考察則應(yīng)用價(jià)值十分有限。如果考慮癌癥疫苗的某些特征（

5、如使用了病毒性載體），以及與疫苗聯(lián)合的制品其新的強(qiáng)免疫原活性成分可能存在毒性，則有必要采取適宜的途徑進(jìn)行聯(lián)合情況下的臨床前安全性試驗(yàn)以支持臨床試驗(yàn)。由于科學(xué)上的不確定性，建議采取靈活的途徑開展可能提供最有用信息的試驗(yàn)，避免難以產(chǎn)生有價(jià)值信息的試驗(yàn)。有時(shí)，在缺乏相關(guān)動(dòng)物模型時(shí)進(jìn)行謹(jǐn)慎的I期臨床試驗(yàn)可以免除進(jìn)一步的臨床前聯(lián)合試驗(yàn)，或者反過來通過臨床試驗(yàn)揭示出需要進(jìn)一步臨床前評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)。有關(guān)癌癥治療性疫苗的數(shù)據(jù)，或者與癌癥疫苗同類或者作用機(jī)制相同的聯(lián)合制品的數(shù)據(jù)也可能有預(yù)測(cè)價(jià)值。出于節(jié)省成本的考慮，在臨床前安全性評(píng)價(jià)中，建議從評(píng)價(jià)生物效應(yīng)為主的試驗(yàn)研究中獲得有關(guān)安全性數(shù)據(jù)。在設(shè)計(jì)這類獲得“雙重”數(shù)據(jù)

6、的試驗(yàn)時(shí)，建議咨詢管理當(dāng)局或者有經(jīng)驗(yàn)的毒理專家。當(dāng)疫苗與其它生物制品或者免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合時(shí)，也可以參照PPTs試驗(yàn)章節(jié)中的相關(guān)毒性研究?jī)?nèi)容（參見此前將疫苗單獨(dú)研究時(shí)的有關(guān)內(nèi)容）。 3、早期臨床試驗(yàn)中聯(lián)合制品的劑量、程序探索 由于疫苗及其潛在的組合方式不同，在早期臨床試驗(yàn)中建立疫苗和其它制品給予劑量和程序的方式可以有多種，表2列舉了在設(shè)計(jì)疫苗與其它制品聯(lián)合時(shí)的起始階段和后續(xù)臨床試驗(yàn)所考慮的主要事宜。表2 聯(lián)合治療試驗(yàn)中劑量和程序設(shè)置的考慮要點(diǎn) 疫苗的類型； 聯(lián)合制品的性質(zhì)和作用機(jī)制； 以前對(duì)疫苗、聯(lián)合制品以及兩者聯(lián)合所獲取的非臨床經(jīng)驗(yàn)（安全性、劑量范圍、活性、誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答、程序依賴性及相互作用、

7、PK特征和相互作用）； 以前對(duì)疫苗、聯(lián)合制品以及兩者聯(lián)合所獲取的臨床經(jīng)驗(yàn)（安全性、生物活性、臨床活性） 以前對(duì)類似制劑或者同類制劑獲得的非臨床和臨床經(jīng)驗(yàn)； 疫苗與其它制品聯(lián)合的早期臨床試驗(yàn)的主要目的是為每種制品建立起安全的劑量和程序，并確定疫苗與聯(lián)合的制品達(dá)到生物學(xué)最佳聯(lián)合效應(yīng)時(shí)的劑量和程序（例如聯(lián)合制品是否加強(qiáng)對(duì)疫苗的免疫應(yīng)答）。理論上分析，與聯(lián)合制品各自單獨(dú)使用的劑量/程序相比，能夠提高腫瘤特異性免疫應(yīng)答的聯(lián)合劑量/程序也將是產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)的最佳劑量/程序。如果聯(lián)合的制品通過非免疫機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤應(yīng)答，早期試驗(yàn)至少應(yīng)確定聯(lián)合制品不會(huì)降低疫苗誘導(dǎo)的免疫激活作用。后續(xù)試驗(yàn)則確定其組合所產(chǎn)生的抗腫

8、瘤活性（或者比單一制品預(yù)期更好的抗腫瘤活性）足以滿足大規(guī)模、有效性為目的的臨床試驗(yàn)。 對(duì)于絕大多數(shù)的癌癥疫苗，開始應(yīng)做出一些有利于后續(xù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的假定：疫苗的急性毒性不表現(xiàn)出劑量依賴性，疫苗在比較寬的劑量范圍內(nèi)均產(chǎn)生預(yù)期的生物效應(yīng)，疫苗與聯(lián)合的制品之間不大可能產(chǎn)生相互間的藥理作用，主要的不良毒性相互作用（如果有的話）也只可能表現(xiàn)為遲發(fā)的自身免疫事件。因此，不必要進(jìn)行疫苗的劑量范圍探索以建立可耐受的劑量和程序，特別是當(dāng)已知疫苗的生物活性劑量或者能夠從類似制品的臨床經(jīng)驗(yàn)中推知時(shí)。疫苗的劑量范圍對(duì)于建立后續(xù)研究的安全劑量十分重要時(shí)，應(yīng)當(dāng)注意一些例外的情況例如，化療與某些活載體的聯(lián)合可能會(huì)改變載體的

9、毒性譜（或許與活體內(nèi)的復(fù)制或者擴(kuò)散有關(guān)）。 同樣，對(duì)于與疫苗聯(lián)合的制品（combination partner, 以下簡(jiǎn)稱CP ），如果在以前的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)建立其安全譜和活性劑量，則不必研究其劑量范圍。在臨床研究中通常采用的設(shè)置劑量或許是疫苗和CP均已知的可耐受且具有生物活性的劑量。根據(jù)上述假設(shè)，將兩種制品聯(lián)合的起始臨床試驗(yàn)可以采用兩種制品的“全檔/滿檔”劑量（full doses）。因此，這類研究的目標(biāo)將從安全性評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)移至免疫應(yīng)答程序?qū)π?yīng)影響的探索，因?yàn)槊糠N制品給予的程序及CP給予的劑量很可能影響體內(nèi)活性，這類研究中可以采用不同的隊(duì)列，以研究程序的變動(dòng)對(duì)于生物效應(yīng)的影響?？梢圆捎脦追N不同

10、的研究設(shè)計(jì)，包括將隨機(jī)化引入到不同的對(duì)比設(shè)置項(xiàng)。假定已獲知可測(cè)量的終點(diǎn)且該終點(diǎn)設(shè)置合理（對(duì)疫苗產(chǎn)生應(yīng)答），則與歷史對(duì)照相比，或者與只有疫苗和/或CP的隊(duì)列相比（因?yàn)镃P也可以通過非特異性免疫激活誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫應(yīng)答），為II期或者III期臨床試驗(yàn)選擇的程序應(yīng)在預(yù)期的終點(diǎn)產(chǎn)生最大的應(yīng)答效應(yīng)（在CP通過非免疫機(jī)制產(chǎn)生抗腫瘤應(yīng)答的情況下，則應(yīng)不降低免疫活性）。 這些試驗(yàn)可能需要比典型的I期臨床試驗(yàn)更大的樣本量。與傳統(tǒng)I期臨床試驗(yàn)不同，這些隊(duì)列的入選（可以是隨機(jī)化）可以同時(shí)進(jìn)行而不是順序入組。如果試驗(yàn)人群入選充分，也可以同時(shí)入選的設(shè)計(jì)方式評(píng)價(jià)抗腫瘤效果。如果擔(dān)心產(chǎn)生與自身免疫毒性相關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)在開展

11、進(jìn)一步的研究之前將受試者的隨訪時(shí)間延長(zhǎng)至數(shù)月。 基于上述原因，如果需要在聯(lián)合試驗(yàn)中探索疫苗的劑量（例如，此前無臨床經(jīng)驗(yàn)的新疫苗），則初始試驗(yàn)比較好的終點(diǎn)應(yīng)為免疫應(yīng)答而不是急性毒性；如果對(duì)CP無臨床經(jīng)驗(yàn)，則需要事先單獨(dú)進(jìn)行CP的I期臨床試驗(yàn)，其劑量范圍則依據(jù)聯(lián)合制品以及免疫效應(yīng)和抗腫瘤活性的臨床試驗(yàn)預(yù)期結(jié)果；后者情況下，對(duì)CP同時(shí)進(jìn)行探索劑量范圍的I期臨床試驗(yàn)及其與特定疫苗聯(lián)合的I期臨床試驗(yàn)是可以接受的；當(dāng)疫苗和聯(lián)合制品均無臨床經(jīng)驗(yàn)，預(yù)期兩者單獨(dú)使用均無活性時(shí)，起始劑量和程序必須從臨床前毒性數(shù)據(jù)中外推，以固定程序改變劑量比的方式找到可以產(chǎn)生預(yù)期生物效應(yīng)的正確劑量（如腫瘤特異性免疫應(yīng)答，任何其它疫

12、苗部分的生物效應(yīng)） 由于潛在的變異較多，不大可能同時(shí)探索劑量和程序。在上述任何情況下，如果聯(lián)合制品CP與臨床相關(guān)毒性有聯(lián)系，可考慮重新設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。如以連續(xù)隊(duì)列方式逐步降低發(fā)生毒性制品的劑量以確定在減輕整體毒性反應(yīng)時(shí)是否能夠繼續(xù)維持腫瘤免疫的特異性。 在設(shè)計(jì)任何試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，確保所檢測(cè)到的有意義的差異有充分的把握度。此前的討論均假定生物終點(diǎn)（免疫應(yīng)答）與臨床效果相關(guān)以指導(dǎo)最佳劑量和程序。正如本文其它部分已指出的那樣，腫瘤的免疫應(yīng)答通常難以測(cè)定，與腫瘤應(yīng)答相關(guān)的指標(biāo)是未知的。如果毒性劑量范圍不是必要的考慮（如可以想象出與疫苗聯(lián)合時(shí)的大多數(shù)情況），與預(yù)期抗腫瘤效應(yīng)相關(guān)性不可獲得時(shí)

13、，則最終的聯(lián)合試驗(yàn)研究（如程序的選擇）終點(diǎn)需要抗腫瘤活性（客觀反應(yīng)率或PFS），由此可能需要進(jìn)行更大的試驗(yàn)和細(xì)致的計(jì)劃，從統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮推演有意義的數(shù)據(jù)和結(jié)論，特別是當(dāng)II期評(píng)價(jià)的一部分將用于選擇定義明確且隨機(jī)化的III期試驗(yàn)方案時(shí)。該研究設(shè)計(jì)將依賴于對(duì)聯(lián)合中的疫苗和聯(lián)合制品各自抗腫瘤活性的獲知情況。 由于缺乏免疫應(yīng)答與抗腫瘤效應(yīng)之間相關(guān)性的驗(yàn)證，在許多疫苗的聯(lián)合試驗(yàn)中通常直接繞過（不考慮）劑量和程序的探索。最初的聯(lián)合研究可以采用每種制品的限制劑量（可從臨床前的研究中推算），第二階段的試驗(yàn)?zāi)康膶⑹怯糜谠u(píng)價(jià)聯(lián)合在某些預(yù)先確定的程序中治療的抗腫瘤效應(yīng)（與預(yù)先確定的活性水平相比）；或者聯(lián)合試驗(yàn)中活性成分

14、的抗腫瘤活性（假定為疫苗聯(lián)合制品）被認(rèn)為足以繼續(xù)研究。有關(guān)第二階段聯(lián)合試驗(yàn)的評(píng)價(jià)（用于提供充分的活性證據(jù)以繼續(xù)推進(jìn)到定義明確的大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)。）所遇到的困難不是疫苗或者生物制品獨(dú)有的問題。 4、癌癥疫苗聯(lián)合臨床試驗(yàn)中各組分效應(yīng)的控制 對(duì)于未危及生命的病情所開展的聯(lián)合藥物研究（例如抗高血壓藥物或者哮喘的吸入治療）通常在大型III期臨床試驗(yàn)中建立每種藥物各自的有效性和安全性。而對(duì)于腫瘤，接受聯(lián)合化療主要基于研究能夠證實(shí)聯(lián)合時(shí)的益處來考慮而不要求對(duì)每種藥物各自所起的作用提供較多的證實(shí)資料。癌癥疫苗的聯(lián)合試驗(yàn)也推薦采用同樣的途徑，聯(lián)合中的每種制品可能沒有獨(dú)自的活性，至少對(duì)于疫苗而言安全性不是主要的問題

15、。某些聯(lián)合可能具有臨床前生物學(xué)特點(diǎn)，使制品從一開始就像一個(gè)聯(lián)合的整體適合以聯(lián)合方式開發(fā)。CVCTWG認(rèn)為有些情況需要加以控制，避免無效制品“濫竽充數(shù)”參與到聯(lián)合試驗(yàn)中，如單獨(dú)疫苗或者聯(lián)合制品CP本身足以產(chǎn)生預(yù)期的有效性強(qiáng)度，應(yīng)盡可能杜絕有效性成分與無效成分的聯(lián)合，使腫瘤患者免受可能無效的疫苗或者聯(lián)合制品的試驗(yàn)。 5、確證有效性試驗(yàn)的研究設(shè)置 為簡(jiǎn)便起見，討論時(shí)通常假定：癌癥疫苗（V）與其它制品（A）的聯(lián)合已有顯著的證據(jù)顯示其聯(lián)合作用，如已知或者已批準(zhǔn)疫苗或者其它制品各自獨(dú)立的活性，則兩者的聯(lián)合試驗(yàn)可僅與其中之一進(jìn)行比較；如果尚不知或者未批準(zhǔn)V或者A用于臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥的有效性，但有非常強(qiáng)的生物學(xué)

16、理由或者第2階段試驗(yàn)中A或者V單制品自身顯示有強(qiáng)烈的有效性提示信息，則傾向于支持與單一制品或者安慰劑對(duì)比的兩項(xiàng)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)（2-Arm designs）以減少癌癥患者接受無效的治療。這樣的設(shè)計(jì)考慮將使管理當(dāng)局和申辦者在審慎評(píng)估資料對(duì)于任一制品無效的支持強(qiáng)度時(shí)承擔(dān)起重大的責(zé)任。申辦者可能會(huì)選擇適當(dāng)設(shè)計(jì)的第2階段試驗(yàn)以證實(shí)其無效性。如果有很強(qiáng)的資料支持其中一種制品無活性，而另一個(gè)制品的無活性尚未能建立，則應(yīng)采用包括對(duì)照、可能有活性的制品及聯(lián)合制品三項(xiàng)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（3-Arm designs）；如果兩種制品均可能有活性，則應(yīng)采用包括對(duì)照、兩種制品各自單用和聯(lián)合制品的四項(xiàng)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)（4-Arm d

17、esigns）。對(duì)于所有的隨機(jī)試驗(yàn)，如帶有雙盲的意向性，則必須考慮試驗(yàn)品的臨床使用特征有可能導(dǎo)致非盲/破盲現(xiàn)象發(fā)生。 6、早期終止試驗(yàn) 當(dāng)某個(gè)試驗(yàn)研究項(xiàng)看起來明顯優(yōu)于對(duì)照時(shí)，或者試驗(yàn)研究項(xiàng)無論如何也不可能比對(duì)照更好而得出一個(gè)陽(yáng)性的試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，在典型的情況下，判定試驗(yàn)終止的原則應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要終點(diǎn)；如果已觀察到預(yù)期事件（如死亡病例）總數(shù)量的25-30% ，應(yīng)首先考慮早期終止試驗(yàn)研究。盡管可能有不同的終止試驗(yàn)判斷標(biāo)準(zhǔn)，但如果在最初的數(shù)據(jù)考察之后（例如每6個(gè)月進(jìn)行）也可以考慮終止試驗(yàn)。對(duì)于包括兩個(gè)以上研究項(xiàng)的試驗(yàn)研究，可以終止其中的一個(gè)研究項(xiàng)但不一定終止整個(gè)試驗(yàn)。另外，還有兩個(gè)可以早期終止試驗(yàn)的

18、策略，其一是采用與主要研究終點(diǎn)不同的生物學(xué)終點(diǎn)來考慮早期終止試驗(yàn)；其二是將某個(gè)試驗(yàn)研究項(xiàng)與歷史對(duì)照數(shù)據(jù)比較以確定是否早期終止該試驗(yàn)研究項(xiàng)；也可以將這兩個(gè)策略結(jié)合，例如某試驗(yàn)研究項(xiàng)的應(yīng)答率不到10%（對(duì)于陰性制品類似于歷史對(duì)照的應(yīng)答率），則可以早期終止該試驗(yàn)研究項(xiàng)。 7、促進(jìn)癌癥疫苗的聯(lián)合研究跨越障礙 聯(lián)合研究的藥物可獲得性事宜已經(jīng)在期刊編輯之中廣泛討論，也為大多數(shù)的臨床研究者所熟知。由于商業(yè)、醫(yī)學(xué)和行政管理/臨床操作等各種原因，使得已進(jìn)入臨床試驗(yàn)制品的可獲得性受到限制。聯(lián)合研究的知識(shí)產(chǎn)權(quán)（IP）由于屬不同的公司擁有，使得其成為特殊的問題，圍繞批準(zhǔn)聯(lián)合治療（涉及到兩種制品均在試驗(yàn)研究中，或者尚未

19、批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥）所產(chǎn)生的注冊(cè)管理問題十分復(fù)雜、尚未能得到解決，因此阻礙了聯(lián)合治療的進(jìn)展，例如預(yù)期的制品具有商業(yè)上的可獲得性，但由于獲得用于適應(yīng)癥以外的臨床試驗(yàn)的成本過高，難以為第三方所補(bǔ)償。 疫苗聯(lián)合治療的另一個(gè)束縛來自一些有希望的聯(lián)合制品研究進(jìn)展緩慢或者沒有進(jìn)展。某些情況下，知識(shí)產(chǎn)權(quán)雖然歸一個(gè)制藥公司所有，但由于商業(yè)上的原因（排不上優(yōu)先考慮的位置，缺乏資金，潛在市場(chǎng)小等），其研究開發(fā)被推遲或者沒法啟動(dòng)。有些情況下缺乏明確的專利權(quán)屬關(guān)系（難以明確界定）也阻礙了研究的開展。國(guó)立癌癥研究所（NCI）雖有能力制備新化合物，但在快速獲得許可之前不能生產(chǎn)其它人擁有產(chǎn)權(quán)的制品。生產(chǎn)出符合GMP規(guī)范的制品

20、，開展毒理學(xué)試驗(yàn)，準(zhǔn)備注冊(cè)資料和管理等事宜所需的費(fèi)用遠(yuǎn)非學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)為主體的申辦者所能夠承擔(dān)。 上述問題的解決辦法也遠(yuǎn)非CVCTWG力所能及。CVCTWG建議中央政府的科學(xué)機(jī)構(gòu)例如美國(guó)的NCI，應(yīng)當(dāng)尋求科研和產(chǎn)業(yè)界與FDA的合作，共同研究排查未能逐步有序進(jìn)入臨床試驗(yàn)的重要制品。排列出最應(yīng)優(yōu)先考慮的制品，為政府科學(xué)機(jī)構(gòu)的人員提供向?qū)?，通過政府的藥物研究規(guī)劃例如NCI的癌癥治療評(píng)價(jià)規(guī)劃，促使生產(chǎn)出供臨床使用的制品。政府科學(xué)機(jī)構(gòu)對(duì)于臨床前的研究和制品的生產(chǎn)應(yīng)以每年3比5的比例投入充分的資源和人力，必要時(shí)可以合同或者科研合作的方式開展這些工作。在某些國(guó)家也可以采取立法的方式，對(duì)于由私有公司擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的制品，在保護(hù)其所有權(quán)的前提下，允許政府生產(chǎn)和進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如果政府的工作促成了公司的商業(yè)利益，公司應(yīng)以完全獲得研究資料為交換條件執(zhí)行相關(guān)條款向政府提供補(bǔ)償。當(dāng)然也有許多其它的更好方法，例如為知識(shí)產(chǎn)權(quán)的擁有者提供一些激勵(lì)政策，將制品推向臨床試驗(yàn)，向政府機(jī)構(gòu)提供制品，增加研究機(jī)構(gòu)對(duì)制品