2021吸入性三聯(lián)藥物治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展(全文)

1、2021吸入性三聯(lián)藥物治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展(全文)慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性進展性疾病，患病率高，疾病負擔重。癥狀改 善和減少急性加重是其治療的主要目標。2021年慢阻肺全球倡議提出吸入性LABA/LAMA/ICS三聯(lián)療法在改善中/重度慢阻肺患者肺功能和生活質(zhì)量，減少急性加重發(fā)生率等方面具有顯著優(yōu)勢。本文旨在對 吸入性三聯(lián)藥物治療慢阻肺的研究進展進行闡述，以加強對慢阻肺疾 病管理的認識。慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種以持續(xù)存在的呼吸道 癥狀和氣流受限為特征的慢性進展性疾病 O據(jù)估計2015 年全球慢阻肺患病數(shù)約為1.74億人

2、，中國患者已報道達1億人， 該病帶來了沉重的疾病和經(jīng)濟負擔】2, 3 o 2021年慢阻肺全球 倡 議(global initiative forchronicobstructive lungdisease ， GOLD )指南強調(diào)其主要治療目標為癥狀改善和減少 急性加重的發(fā)生，這意味著長期維持治療非常關(guān)鍵4 O該指 南提出，長效 血受體激動劑(long-acting 血-adrenoreceptor agonist , LABA ) / 長效抗膽堿能藥物(Iong-acting muscarinican tago nists， LAMA )/ 吸入性糖皮質(zhì)激素 (in haledcortic

3、osteroid ， ICS ) 固定劑量三聯(lián)吸入與固定劑量LAMA/LABA 雙支氣管舒張劑相比，對有頻繁和（或）嚴重急 性加重史的癥狀型慢阻肺患者顯示出降低病死率的益處4 oICS、LAMA和LABA被公認為是治療慢阻肺的三大基石，但在長期維持治療過程中單藥或雙聯(lián)應(yīng)用的療效并非完美。GOLD指南建議，使用單一支氣管舒張劑未能緩解或出現(xiàn)持續(xù)急性加重時推薦LABA/LAMA 雙聯(lián)治療，可增加支氣管舒張程度及減少藥物不良反應(yīng)； 長期單獨應(yīng)用ICS不能改善FEVi或病死率，而LABA/ICS對減少慢阻 肺急性加重的療效優(yōu)于單一LABA。對于使用LABA/ICS后仍然存在持續(xù)呼吸困難、運動受限或急性

4、加重的情況，貝V應(yīng)考慮LABA/LAMA/ICS的三聯(lián)療法 】5 】。與 LAMA、LABA/LAMA 或LABA/ICS 相比，LABA/LAMA/ICS三聯(lián)治療可改善中 /重度慢阻肺患者肺功能、癥狀和健康狀況，并減少急性加重4，6 。見表1 7-19 o一、幵放三聯(lián)治療的研究早期的慢阻肺吸入三聯(lián)治療為需要使用多個裝置的幵放三聯(lián)方案。OPTIMAL研究首次證明了幵放三聯(lián)治療，噻托溴銨（ tiotropium ，TIO ）聯(lián)合氟替卡松（fluticasone ， FLU ） / 沙美特羅（salmeterol ，SAL），相比TIO單藥或SAL+TIO，可改善中/重度患者的肺功能、 生活質(zhì)量和

5、住院率，而急性加重率組間無明顯差異8。隨后越來越多的研究提示，多種幵放三聯(lián)吸入治療在改善慢阻肺患者肺功能、健康狀況和急性加重治療等方面均具有顯著優(yōu)勢9 , 20, 21 。但在幵放三聯(lián)療法中，通常需要同時2種吸入裝置。由于需長期使用多種吸入裝置，依從性不佳或裝置使用不當發(fā)生率高達65%，這將影響藥物療效22 ,因此三聯(lián)治療的研發(fā)幵始趨向安全、有效的單一裝置 (閉合三聯(lián)制劑)設(shè)計20 。二、閉合三聯(lián)制劑的研究目前已獲批上市了 3種閉合三聯(lián)吸入制劑，其藥物配方、裝置和用法 各有不同(表 2) o1. Trimbow : Trimbow 是首個超細三聯(lián)吸入制劑，包含丙酸倍氯米松( beclometa

6、s one dipropi on ate， BDP )、格隆溴銨(glycopyrrolate ，GLY)和富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate ，F(xiàn)OR)三種藥物21 。該藥的三個療效研究均納入了慢阻肺評估測試(CAT )>10，F(xiàn)EV1占預(yù)計值 %<50% 及過去1年內(nèi)1次中/重度 急性加重的患者，可對應(yīng)GOLD指南定義的相對嚴重的D組患者6，10，12，14 o TRILOGY 研究結(jié)果顯示治療26 周后，BDP/GLY/FOR組的給藥前 FEV1較基線升高82 ml，而BDP/FOR 組僅增加 1 ml， 差異81 ml (P<0.001 );治療5

7、2周，BDP/GLY/FOR 組中/重度急 性加重率降低 23% ( P=0.005 ): 10 o TRINITY研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療52周，BDP/GLY/FOR 組比TIO單藥組中/重度急性加重率更低(P=0.002 5) 12 o TRIBUTE研究結(jié)果顯示，治療 52周BDP/GLY/FOR 組急性加重率比 IND/GLY 組降低了 15% ( P=0.043 ):14 o2. 氟替美維吸入粉霧劑：氟替美維吸入粉霧劑(Trelegy Ellipta )是全球首個每日一次三聯(lián)吸入制劑，包含糠酸氟替卡松(fluticas onefuroate ， FF)、烏美溴銨(umeclidinium

8、，UMEC )和維蘭特羅(vilanterol ，VI)三種藥物(表 2 )。FF具有比丙酸氟替卡松更強的 抗炎作用；UMEC對M3受體的選擇性高、解離慢、結(jié)合力強；VI具有起效迅速和作用時間長、安全性高的優(yōu)勢22 oFULFIL研究入組的患者中 65%既往有中/重度急性加重病史12 。 結(jié)果顯示，治療24周，F(xiàn)F/UMEC/VI組FEV1谷值較基線增加 142 ml ， 布地奈德(budesonide ， BUD ) / 福莫特羅(formoterol ， FOR )組 較基線降低 29 ml，兩組差值為 171 ml (P<0.001 )，對于年化中/ 重度急性加重率的降低，F(xiàn)F/U

9、MEC/VI 組高出 BUD/FOR 組達35%(P=0.002 ) : 13 o IMPACT研究幾乎全部入組具有中/重度急性加重史的慢阻肺患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療52周，與雙聯(lián)組(FF/VI和UMEC/VI )相比，F(xiàn)F/UMEC/VI 組患者中/重度急性加重率分別明顯 降低15%和25% (均PV0.001 ); FEV1相對于基線的平均變化差異 分別為 97和54 ml (均PV0.001)。此外，F(xiàn)F/UMEC/VI 全因病死率明顯低于 UMEC/VI組達42% (調(diào)整前 P=0.01 )，總體安全性良 好15 oFULFIL和IMPACT研究結(jié)果證明了每日一次的FF/UMEC/VI三聯(lián)

10、制劑在減少急性加重、改善肺功能和生活質(zhì)量等方面均可使患者顯著獲益13，15 。該藥是目前首個在前瞻性研究中觀察到可顯著降低慢阻肺患者全因病死率的三聯(lián)制劑。3. 布地格福吸入氣霧劑：布地格福吸入氣霧劑(BreztriAerosphere )，包含 BUD、GLY 和 FOR 三種藥物。 KRONOS 研究與之前的三聯(lián)制劑療效研究不同，其納入的慢阻肺患者中有73.6%既往1年中無急性加重史 (表3) : 17 。在治療24周后，BUD/GLY/FOR 顯示出持續(xù)顯著改善患者肺功能的作用，與GLY/FOR組比可顯著降低52%的中/重度急性加重率 (PV0.000 1 )，其原因可能與 GLY/FOR

11、 治療后急性加重率較基線升高有關(guān)17 ，但與BUD/FOR兩個劑型組相比則無統(tǒng)計學(xué)差異。綜上，閉合三聯(lián)制劑的療效研究結(jié)果(表3)總體證明了其臨床獲益優(yōu)于雙聯(lián)療法13，15，17 o三、幵放和閉合三聯(lián)的比較研究TRINITY研究已顯示閉合三聯(lián)藥物在中/重度急性加重率改善(P=0.89 )和給藥前 FEV1 (相差3 ml，P=0.85 )方面均非劣效于幵放三聯(lián)藥物12 。在另一項閉合三聯(lián)( FF/UMEC/VI )對比相同成 分幵放三聯(lián)藥物的研究中，組間FEV1變化、生活質(zhì)量和安全性結(jié)果也均相似23, 24 。此外，W期臨床研究 207608( NCT03478683)和207609( NCT03478696)的初步結(jié)果支持閉合三聯(lián)組BUD/FF+TIO )（FF/UMEC/VI ）對肺功能的改善優(yōu)于幵放三聯(lián)組（:25 o總之，大量證據(jù)表明吸入性三聯(lián)療法在對有頻繁和（或）嚴重急性加重史的癥狀型慢阻肺患者顯示出降低病