免疫分子之細(xì)胞因子-吉林職工醫(yī)科大學(xué)、吉林衛(wèi)生學(xué)校

1、吉林職工醫(yī)科大學(xué)吉林職工醫(yī)科大學(xué)吉林衛(wèi)生學(xué)校吉林衛(wèi)生學(xué)校翟德智翟德智細(xì)胞因子細(xì)胞因子v細(xì)胞因子的概念細(xì)胞因子的概念v細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)細(xì)胞因子的作用特點(diǎn) v細(xì)胞因子及其受體的結(jié)構(gòu)細(xì)胞因子及其受體的結(jié)構(gòu)v細(xì)胞因子的種類及生物學(xué)活性細(xì)胞因子的種類及生物學(xué)活性 v細(xì)胞因子的臨床意義細(xì)胞因子的臨床意義 細(xì)胞因子的概念細(xì)胞因子的概念v細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（cytokines）是機(jī)體的）是機(jī)體的免疫免疫細(xì)胞和非細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成和分泌的具有調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功免疫細(xì)胞合成和分泌的具有調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能的小分子的多肽能的小分子的多肽(低分子蛋白質(zhì)低分子蛋白質(zhì))。v細(xì)胞因子根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞的不同有：細(xì)胞因子根據(jù)產(chǎn)

2、生細(xì)胞的不同有： 淋巴因子（淋巴因子（淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的）產(chǎn)生的） 單核因子（單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的）。單核因子（單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的）。v根據(jù)功能的不同分為根據(jù)功能的不同分為: 白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素（interleukin,IL） 干擾素干擾素（interferon,IFN） 腫瘤壞死因子（腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF) 集落刺激因子（集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)1多數(shù)天然細(xì)胞因子通常是由抗原、絲裂原或其它刺激物激活免多數(shù)天然細(xì)胞因子通常是由抗原、絲裂原或其它刺激物激活免疫細(xì)胞

3、和相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的。疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的。2細(xì)胞因子的產(chǎn)生和作用具有多向性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和作用具有多向性(pleiotropism)即一種細(xì)胞分即一種細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子；而一種細(xì)胞因子由多種不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生泌多種細(xì)胞因子；而一種細(xì)胞因子由多種不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生（多源性）可作用于多種不同類型的靶細(xì)胞（多源性）可作用于多種不同類型的靶細(xì)胞（多效性多效性）。）。3細(xì)胞因子的合成和分泌過程是一種自我調(diào)控的過程。通常情況細(xì)胞因子的合成和分泌過程是一種自我調(diào)控的過程。通常情況下，細(xì)胞因子極少儲(chǔ)存，即不以前體形式貯存在細(xì)胞內(nèi)，而是經(jīng)下，細(xì)胞因子極少儲(chǔ)存，即不以前體形式貯存在細(xì)胞內(nèi)，而是經(jīng)過適當(dāng)刺激后過適

4、當(dāng)刺激后迅速迅速合成，一旦合成后便分泌至細(xì)胞外發(fā)揮生物學(xué)合成，一旦合成后便分泌至細(xì)胞外發(fā)揮生物學(xué)作用，刺激消失后合成亦較快地停止并被迅速降解。作用，刺激消失后合成亦較快地停止并被迅速降解。4為低分子量的分泌型蛋白質(zhì)常被糖基化。分子量大小不等，大為低分子量的分泌型蛋白質(zhì)常被糖基化。分子量大小不等，大多數(shù)為多數(shù)為1530kD，小者僅，小者僅810kD，一般不超過，一般不超過80kD。5生物學(xué)效應(yīng)極強(qiáng)。細(xì)胞因子需與靶細(xì)胞上的高親和力受體特異生物學(xué)效應(yīng)極強(qiáng)。細(xì)胞因子需與靶細(xì)胞上的高親和力受體特異結(jié)合后才發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。結(jié)合后才發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。6單一細(xì)胞因子可具有多種生物學(xué)活性，但多種細(xì)胞因子也常具單一

5、細(xì)胞因子可具有多種生物學(xué)活性，但多種細(xì)胞因子也常具有某些相同或相似的生物學(xué)活性。有某些相同或相似的生物學(xué)活性。肥大細(xì)胞胸腺細(xì)胞BIL-4 多效性pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)7 7主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，影響反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，影響反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間的長短。涉及到感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫、移植免間的長短。涉及到感染免疫、腫瘤免疫、自身免疫、移植免疫等諸多方面。疫等諸多方面。8 8以非特異性以非特異性方式方式發(fā)揮生物學(xué)作用且不受發(fā)揮生物學(xué)作用且不受MHCMHC限制。限制。9 9天然細(xì)胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部

6、作用天然細(xì)胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部作用 大多是通過大多是通過自分泌方式（自分泌方式（autocrineautocrine, ,即作用于自身產(chǎn)生細(xì)胞）和旁分泌即作用于自身產(chǎn)生細(xì)胞）和旁分泌方式（方式（paracrineparacrine, ,即作用于鄰近的靶細(xì)胞）短暫性地產(chǎn)生并即作用于鄰近的靶細(xì)胞）短暫性地產(chǎn)生并在局部發(fā)揮作用。少數(shù)有類在局部發(fā)揮作用。少數(shù)有類內(nèi)分泌內(nèi)分泌的作用。的作用。10. 10. 細(xì)胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分細(xì)胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)控、生物學(xué)效應(yīng)的相互影泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)控、生物學(xué)

7、效應(yīng)的相互影響而組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)（響而組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)（addidveeffectaddidveeffect）也可以取得）也可以取得協(xié)同協(xié)同效應(yīng)等效應(yīng)等。（。（synergysynergy），甚至取得兩種細(xì)胞因子單用時(shí)所不），甚至取得兩種細(xì)胞因子單用時(shí)所不具有的新的獨(dú)特的效應(yīng)。具有的新的獨(dú)特的效應(yīng)。自分泌自分泌 autocrine內(nèi)分泌內(nèi)分泌 endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌旁分泌 paracrine作用于比鄰細(xì)胞細(xì) 胞 因 子 發(fā) 揮 作 用 的 三 種 方 式作用于分泌細(xì)胞自身IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B細(xì)胞IL-4IFN-g g 拮抗性antagon

8、ism 豐裕性redundancy協(xié)同性synergy均有刺激B細(xì)胞增殖的功能更有效地誘導(dǎo)IgE類別轉(zhuǎn)換IL-4 阻斷IFN-g 誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)化的作用BBB細(xì)胞細(xì)胞因子因子及其受體的結(jié)構(gòu)及其受體的結(jié)構(gòu)一、細(xì)胞因子的分子結(jié)構(gòu) 不同細(xì)胞因子之間的結(jié)構(gòu)上有很大的差異，多數(shù)細(xì)胞因子為小分子多肽，分子量不超過60kD，多由100個(gè)左右的氨基酸組成多數(shù)細(xì)胞因子以單體形式存在。大多數(shù)細(xì)胞因子帶有糖基。二、細(xì)胞因子受體 細(xì)胞因子都是通過與靶細(xì)胞表面高親合力的特異性受體結(jié)合后才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的。細(xì)胞因子受體與其它膜表面受體一樣，均由3個(gè)功能區(qū)組成，即膜外區(qū)（細(xì)胞因子結(jié)合區(qū)）?？缒^(qū)（疏水性氨基酸富有區(qū)）和膜內(nèi)

9、區(qū)（信號傳導(dǎo)區(qū)）。細(xì)胞因子受體存在有單鏈、雙鏈或三鏈不同形式的結(jié)構(gòu)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，有些細(xì)胞因子受體共同使用一條多肽鏈，如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一鏈，IL-2、IL-4和IL-7共同使用同一鏈。由于細(xì)胞因子在受體水平存在相似性，因而會(huì)使用共同的信號傳導(dǎo)途徑，發(fā)揮類似的生物學(xué)效應(yīng)。根據(jù)細(xì)胞因子受體膜外區(qū)的氨基酸序列，可將其主要分為三個(gè)受體家族：1、造血生長因子受體家族（HPR）大部分細(xì)胞因子如IL-2、3、4、5、6、7、9等的受體均屬于這一家族，其典型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有Trp-Ser-X-Trp-Ser(W-S-X-W-S)的五聯(lián)保守序列，與細(xì)胞因子結(jié)合功能密切相關(guān)。2、lg超

10、家族 IL-1受體、M-CSF受體等屬于這一家族，IL-6受體同時(shí)含有l(wèi)g超家族和HPR家族兩個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)。這一超家族的特點(diǎn)是均在膜外區(qū)含有l(wèi)g樣的分子構(gòu)型，每個(gè)lg樣功能區(qū)由100個(gè)左右的氨基酸組成，通過二硫鍵形成穩(wěn)定的發(fā)夾樣反平行的片層折疊結(jié)構(gòu)。3、干擾素受體超家族 干擾素和共用同一個(gè)受體，與干擾素受體的結(jié)構(gòu)有類似之外，均含有一段200個(gè)氨基酸的保守序列，其中4個(gè)半胱氨酸是共有的。細(xì)胞細(xì)胞因子因子的種類及生物學(xué)活性的種類及生物學(xué)活性v（一）白細(xì)胞介素（一）白細(xì)胞介素v（二）干擾素（二）干擾素v（三）腫瘤壞死因子（三）腫瘤壞死因子v（四）集落刺激因子（四）集落刺激因子白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素v在在1

11、979年第二屆淋巴因子的國際會(huì)議上，將年第二屆淋巴因子的國際會(huì)議上，將介導(dǎo)介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一些細(xì)胞因子命名為白細(xì)胞介白細(xì)胞間相互作用的一些細(xì)胞因子命名為白細(xì)胞介素（素（IL），），并以阿拉伯?dāng)?shù)字排列，如并以阿拉伯?dāng)?shù)字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。v 隨著分子隨著分子免疫學(xué)免疫學(xué)的的研究進(jìn)展研究進(jìn)展，不斷有新的，不斷有新的IL被命被命名，迄今已正式命名到名，迄今已正式命名到IL-15，可以預(yù)期，還會(huì)有更，可以預(yù)期，還會(huì)有更多的多的IL被發(fā)現(xiàn)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，許多被發(fā)現(xiàn)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，許多IL不僅介導(dǎo)不僅介導(dǎo)白細(xì)胞相互作用，還參與其它細(xì)胞的相互作用，如白細(xì)胞相互作用，還參與其它細(xì)胞

12、的相互作用，如造血干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)造血干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨和破骨細(xì)胞等的相互作用。胞、成骨和破骨細(xì)胞等的相互作用。白細(xì)胞介素的特性（白細(xì)胞介素的特性（ILIL） IL曾用名稱產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)1淋巴細(xì)胞活化因子（LAF）單核巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞，纖維母細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞T和B細(xì)胞的增殖和分化，刺激造血細(xì)胞，參予炎癥反應(yīng)2T細(xì)胞生長因子活化的T細(xì)胞T和B細(xì)胞的增殖分化，增強(qiáng)NK細(xì)胞，單核細(xì)胞殺傷活性3多集落刺激因子（multi-CSF）活化的T細(xì)胞 多能造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸，嗜堿性粒細(xì)胞增殖與分化4B細(xì)胞刺激因子（BSF-1） B細(xì)胞生長因子

13、（BCGF-1）活化的T細(xì)胞B和T細(xì)胞增殖，刺激造血祖細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgE、lgG產(chǎn)生5B細(xì)胞生長因子- （BCGF-）活化的T細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞增殖與分化，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞增殖與分化，誘導(dǎo)lgA產(chǎn)生6B細(xì)胞刺激因子-2（BSF-2） B細(xì)胞分化因子（BCDF）淋巴細(xì)胞 單核細(xì)胞纖維母細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞分化、促進(jìn)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，抑制乳腺癌細(xì)胞、刺激骨髓瘤細(xì)胞、刺激造血細(xì)胞，參與炎癥IL-2活化 Th1細(xì)胞NK 細(xì)胞活化T細(xì)胞NK 細(xì)胞B 細(xì)胞巨噬細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞增殖，分化，與Ig 合成促進(jìn)增殖、 產(chǎn)生淋巴因子活化（LAK）抑制細(xì)胞毒性， 促進(jìn)IL-1的分泌 IL-2 的 免 疫 生 物 學(xué) 效

14、 應(yīng)IL-4活化Th2 細(xì)胞B 細(xì)胞巨噬細(xì)胞T 細(xì)胞活化干細(xì)胞分化， 表達(dá)MHC-II，表達(dá)CD23， 分泌 IgG1， IgE，IgA促進(jìn)：促進(jìn)：分化， 細(xì)胞毒活性（LAK）， 巨細(xì)胞形成促進(jìn)：促進(jìn)：抗原呈遞， MHC表達(dá)， 殺傷腫瘤活性促進(jìn)：促進(jìn)： IL-4 IL-4 的的 免免 疫疫 生生 物物 學(xué)學(xué) 效效 應(yīng)應(yīng)IL-5 Th2 細(xì)胞T 細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞B 細(xì)胞促進(jìn)：促進(jìn)： 細(xì)胞增殖 IgM， IgG，IgA的分泌， IL-2 受體表達(dá)細(xì)胞分化促進(jìn)分化趨化作用增強(qiáng)細(xì)胞毒性 IL-5 的 免 疫 生 物 學(xué) 效 應(yīng)白細(xì)胞介素的特性（白細(xì)胞介素的特性（ILIL）7淋巴細(xì)胞生素（LPO）骨髓及

15、胸腺基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)前T、前B細(xì)胞增殖，促進(jìn)成熟T細(xì)胞生長，促進(jìn)血小板生成8中性粒細(xì)胞趨化因子（NCF） 粒細(xì)胞活化因子（NAF）單核巨噬細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞活化和趨化作用，T細(xì)胞趨化作用，促進(jìn)血管生成，參與炎癥9P40 肥大細(xì)胞生長增強(qiáng)活性T細(xì)胞生長因子（TCGF）活化的T 細(xì)胞促進(jìn)TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖,刺激造血細(xì)胞10細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF)活化的T細(xì)胞,B細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞抑制TH產(chǎn)生細(xì)胞因子,促朝進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖,促進(jìn)B細(xì)胞增殖11(一)骨髓基質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)B細(xì)胞分化,刺激造血細(xì)胞,促進(jìn)血小板生成12細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子(CLMF)B細(xì)胞促進(jìn)TC，NK，LAK細(xì)胞

16、殺傷功能，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫13P600活化的T細(xì)胞抑制細(xì)胞因子分泌和表達(dá)，刺激B細(xì)胞增殖和CD23表達(dá)，透導(dǎo)lgE產(chǎn)生IL-10 Th2 細(xì)胞B 細(xì)胞肥大細(xì)胞B 細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞促進(jìn)增殖巨噬細(xì)胞促進(jìn) MHC-II表達(dá)和細(xì)胞擴(kuò)增抑制：抑制： IL-1， IL-12 TNF -a 和 MHC-II等分子的表達(dá)抑制 Th1 細(xì)胞功能IL-10 的 免 疫 生 物 學(xué) 效 應(yīng)干擾素干擾素v什么叫干擾素（什么叫干擾素（IFN）？）？ v干擾素制劑如何分類？干擾素制劑如何分類？ v臨床上常用的干擾素有哪些制劑？臨床上常用的干擾素有哪些制劑？ v干擾素有哪些不良反應(yīng)干擾素有哪些不良反應(yīng)? 什么叫干擾素（什么叫干

17、擾素（IFN）v自自19571957年發(fā)現(xiàn)干擾素以來，已知曉干擾素是真核細(xì)胞對各種年發(fā)現(xiàn)干擾素以來，已知曉干擾素是真核細(xì)胞對各種刺激作出反應(yīng)而自然形成的一組復(fù)雜的蛋白質(zhì)。刺激作出反應(yīng)而自然形成的一組復(fù)雜的蛋白質(zhì)。v如果用醫(yī)學(xué)上更為詳細(xì)的說法則是：如果用醫(yī)學(xué)上更為詳細(xì)的說法則是：干擾素是由病毒和其他干擾素是由病毒和其他種類的干擾素誘導(dǎo)劑，刺激多種細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、淋巴種類的干擾素誘導(dǎo)劑，刺激多種細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及體細(xì)胞）所產(chǎn)生的一種糖蛋白細(xì)胞以及體細(xì)胞）所產(chǎn)生的一種糖蛋白。這種蛋白具有多種這種蛋白具有多種生物活性，包括抗增殖（抗腫瘤）、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒作用。生物活性，包括抗增殖（

18、抗腫瘤）、免疫調(diào)節(jié)、抗病毒作用。v干擾素的相對分子質(zhì)量小，對熱穩(wěn)定，干擾素的相對分子質(zhì)量小，對熱穩(wěn)定，44可保存很長時(shí)間，可保存很長時(shí)間，-20-20可長期保存其活性，可長期保存其活性，5656則被破壞，則被破壞，pHpH（酸堿度）（酸堿度）2-2-1010范圍內(nèi)干擾素不被破壞。干擾素的作用具有廣譜性、非特范圍內(nèi)干擾素不被破壞。干擾素的作用具有廣譜性、非特異性、種屬特異性。異性、種屬特異性。干擾素制劑如何分類？干擾素制劑如何分類？v人天然干擾素分為三種多肽：人天然干擾素分為三種多肽：IFN-、IFN-及及IFN-。IFN-和和IFN-分分別由白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，并且結(jié)合相

19、同的受別由白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，在酸性環(huán)境中穩(wěn)定，并且結(jié)合相同的受體。而體。而IFN-主要由主要由T淋巴細(xì)胞分泌，對酸不穩(wěn)定，結(jié)合的受體與前兩者淋巴細(xì)胞分泌，對酸不穩(wěn)定，結(jié)合的受體與前兩者不同，不同，IFN-的免疫刺激活性在三者中最強(qiáng)。的免疫刺激活性在三者中最強(qiáng)。IFN-和和IFN-只由單個(gè)基只由單個(gè)基因編碼，而因編碼，而IFN-由至少由至少23個(gè)不同基因，群聚在第個(gè)不同基因，群聚在第9對染色體上，編碼產(chǎn)對染色體上，編碼產(chǎn)生多于生多于15種的功能蛋白。種的功能蛋白。v干擾素制劑的分類，按制作方法不同，可分為利用基因工程生產(chǎn)的重組干擾素制劑的分類，按制作方法不同，可分為利用基因工程生產(chǎn)的重組-

20、干擾素和人自然干擾素兩大類。干擾素和人自然干擾素兩大類。v基因工程干擾素再按基因表達(dá)分子結(jié)構(gòu)和抗原性可分為基因工程干擾素再按基因表達(dá)分子結(jié)構(gòu)和抗原性可分為、型，同型，同一型內(nèi)按氨基酸組成差異再分一型內(nèi)按氨基酸組成差異再分20多個(gè)亞型：多個(gè)亞型：1、2、3在同一亞在同一亞型內(nèi)又因氨基酸的差異而細(xì)分，如型內(nèi)又因氨基酸的差異而細(xì)分，如2：有三種：有三種：2a、2b、2c。v人自然干擾素是通過分別刺激淋巴母細(xì)胞和人體白細(xì)胞，然后提純制備人自然干擾素是通過分別刺激淋巴母細(xì)胞和人體白細(xì)胞，然后提純制備而得。目前市場供應(yīng)的只有由類淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素而得。目前市場供應(yīng)的只有由類淋巴母細(xì)胞產(chǎn)生的干擾素（IF

21、N）N1，是天然的多亞型的混合物。，是天然的多亞型的混合物。臨床上常用的干擾素有哪些制劑臨床上常用的干擾素有哪些制劑v自然干擾素自然干擾素 人體淋巴母細(xì)胞樣多亞型天然干擾素（人體淋巴母細(xì)胞樣多亞型天然干擾素（IFN-N1IFN-N1），葛蘭素威康公司），葛蘭素威康公司（英國）生產(chǎn)，（英國）生產(chǎn)，商品名為惠福仁。商品名為惠福仁。v人體白細(xì)胞重組干擾素人體白細(xì)胞重組干擾素 IFN1bIFN1b：世界上第一個(gè)采用中國人干擾素基因克隆和：世界上第一個(gè)采用中國人干擾素基因克隆和表達(dá)的表達(dá)的IFN1bIFN1b型干擾素，型干擾素，商品名為賽若金商品名為賽若金，深圳科興生物制品有限公司生產(chǎn)，深圳科興生物制品

22、有限公司生產(chǎn)，有有300300萬萬U/U/支和支和500500萬萬U/U/支兩種劑量，為粉劑。支兩種劑量，為粉劑。IFN-2aIFN-2a：羅氏公司（瑞士）生產(chǎn)的：羅氏公司（瑞士）生產(chǎn)的羅擾素羅擾素，有，有300300萬萬U/U/支和支和450450萬萬U/U/支兩種劑支兩種劑量，粉劑和水劑兩種劑型；沈陽三生公司生產(chǎn)的量，粉劑和水劑兩種劑型；沈陽三生公司生產(chǎn)的因特芬因特芬，每支，每支300300萬萬U U；遼寧衛(wèi)；遼寧衛(wèi)星生物研究所生產(chǎn)的星生物研究所生產(chǎn)的迪恩安迪恩安，每支，每支300300萬萬U U和和500500萬萬U U兩種劑型，均為粉劑，但備兩種劑型，均為粉劑，但備有專用溶解液。有專用

23、溶解液。IFN2bIFN2b：先靈葆雅（美國）公司生產(chǎn)的干擾素：先靈葆雅（美國）公司生產(chǎn)的干擾素300300萬萬U/U/支和支和500500萬萬U/U/支，均為粉支，均為粉劑；天津華立達(dá)公司生產(chǎn)的劑；天津華立達(dá)公司生產(chǎn)的安福隆安福隆，300300萬萬U/U/支，粉劑；安徽安科公司生產(chǎn)的支，粉劑；安徽安科公司生產(chǎn)的安安達(dá)芬，達(dá)芬，100100萬萬U/U/支。支。300300萬萬U/U/支、支、500500萬萬U/U/支粉劑。支粉劑。v復(fù)合干擾素復(fù)合干擾素 安進(jìn)公司（美國）生產(chǎn)的復(fù)合干擾素安進(jìn)公司（美國）生產(chǎn)的復(fù)合干擾素C-IFNC-IFN，商品名為，商品名為干復(fù)津干復(fù)津。其。其為針對治療目的而設(shè)

24、計(jì)的一種非人體能自然產(chǎn)生的生物合成干擾素。干復(fù)津的為針對治療目的而設(shè)計(jì)的一種非人體能自然產(chǎn)生的生物合成干擾素。干復(fù)津的特異活性被定位每毫克蛋白質(zhì)功能單位，在體外已證實(shí)其活性至少比特異活性被定位每毫克蛋白質(zhì)功能單位，在體外已證實(shí)其活性至少比2a2a或或2b2b干擾素高出干擾素高出5 5倍，干復(fù)津所用的微克是質(zhì)量測量單位，而其他干擾素所用的倍，干復(fù)津所用的微克是質(zhì)量測量單位，而其他干擾素所用的國際單位出）是活性測量單位。干復(fù)津有國際單位出）是活性測量單位。干復(fù)津有9g9g、15g15g兩種劑量的劑型。其兩種劑量的劑型。其9g9g的療效與的療效與300300萬萬U U的的IFN-2bIFN-2b相似

25、。相似。干擾素干擾素-/的生理作用的生理作用v當(dāng)病毒感染細(xì)胞后或在干擾素誘導(dǎo)劑作用下，體內(nèi)便產(chǎn)生大當(dāng)病毒感染細(xì)胞后或在干擾素誘導(dǎo)劑作用下，體內(nèi)便產(chǎn)生大量干擾素。干擾素能阻止病毒增殖與擴(kuò)散，同時(shí)能激活單核量干擾素。干擾素能阻止病毒增殖與擴(kuò)散，同時(shí)能激活單核巨噬細(xì)胞吞噬能力、增加抗體生成、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的殺巨噬細(xì)胞吞噬能力、增加抗體生成、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的殺傷作用，抑制腫瘤細(xì)胞生長。傷作用，抑制腫瘤細(xì)胞生長。v干擾素干擾素-/的生理作用主要有：的生理作用主要有：廣譜的抗病毒作用；廣譜的抗病毒作用；抑抑制某些細(xì)胞的生長，如抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)制某些細(xì)胞的生長，如抑制成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞

26、、內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞的增殖；胞和造血細(xì)胞的增殖；免疫調(diào)節(jié)作用；免疫調(diào)節(jié)作用；抑制和殺傷抑制和殺傷腫瘤腫瘤細(xì)胞。干擾素制劑有自然的和重組的兩類。臨床應(yīng)用的干擾細(xì)胞。干擾素制劑有自然的和重組的兩類。臨床應(yīng)用的干擾素主要是從大腸桿菌中獲得的基因重組蛋白，僅表現(xiàn)單一亞素主要是從大腸桿菌中獲得的基因重組蛋白，僅表現(xiàn)單一亞型，如型，如-1b。v干擾素的臨床應(yīng)用于：干擾素的臨床應(yīng)用于：1.治療病毒性感染，干擾素對乙肝、治療病毒性感染，干擾素對乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、新生兒病毒性腦炎以及丙肝、病毒性角膜炎、慢性宮頸炎、新生兒病毒性腦炎以及病毒性感冒均有一定療效。病毒性感冒均有一定療效。2.治療腫

27、瘤，干擾素對多種腫瘤治療腫瘤，干擾素對多種腫瘤近期有良好療效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾近期有良好療效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病等。滋病等。作用與用途作用與用途v 干擾素能增強(qiáng)免疫功能，其機(jī)制在于：干擾素能增強(qiáng)免疫功能，其機(jī)制在于： 1調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫監(jiān)視、防御和穩(wěn)定功能，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫監(jiān)視、防御和穩(wěn)定功能，使殺傷使殺傷(NK)細(xì)胞、細(xì)胞、Tc細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷作用增強(qiáng)；細(xì)胞的細(xì)胞毒殺傷作用增強(qiáng)； 2使吞噬細(xì)胞的活力增強(qiáng)；使吞噬細(xì)胞的活力增強(qiáng)； 3誘導(dǎo)外周血液中單核細(xì)胞的誘導(dǎo)外周血液中單核細(xì)胞的2，5一寡腺苷一寡腺苷酸合成酶的活性；酸合成酶的活性； 4增加或誘導(dǎo)細(xì)胞表面主

28、要組織相容復(fù)合物增加或誘導(dǎo)細(xì)胞表面主要組織相容復(fù)合物抗原的表達(dá)抗原的表達(dá) 。v干擾素可用于干擾素可用于腫瘤腫瘤、病毒感染及慢性活動(dòng)性、病毒感染及慢性活動(dòng)性乙型乙型肝炎肝炎 治療。治療。干擾素的抗病毒干擾素的抗病毒(HBV)作用機(jī)制作用機(jī)制v干擾素不需攻破肝細(xì)胞，干擾素必須通過與細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合才能干擾素不需攻破肝細(xì)胞，干擾素必須通過與細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)作用。發(fā)揮其生物學(xué)作用。v干擾素有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化作用，但這些作用的實(shí)現(xiàn)并不是靠干干擾素有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化作用，但這些作用的實(shí)現(xiàn)并不是靠干擾素本身直接作用實(shí)現(xiàn)的，而是通過與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，把擾

29、素本身直接作用實(shí)現(xiàn)的，而是通過與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，把“信號信號”從從細(xì)胞表面?zhèn)魅爰?xì)胞核，在那里激活一系列基因，表達(dá)出發(fā)揮干擾素作用的一細(xì)胞表面?zhèn)魅爰?xì)胞核，在那里激活一系列基因，表達(dá)出發(fā)揮干擾素作用的一系列蛋白質(zhì)，干擾素激活產(chǎn)生的這些蛋白質(zhì)來完成干擾素的功能（系列蛋白質(zhì)，干擾素激活產(chǎn)生的這些蛋白質(zhì)來完成干擾素的功能（圖圖）。）。v干擾素與位于細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后，把干擾素的信號傳到細(xì)核，激干擾素與位于細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后，把干擾素的信號傳到細(xì)核，激活干擾素要激活的基因，從而表達(dá)出實(shí)現(xiàn)干擾素功能的一系列蛋白質(zhì)。（其活干擾素要激活的基因，從而表達(dá)出實(shí)現(xiàn)干擾素功能的一系列蛋白質(zhì)。（其中最

30、重要的標(biāo)志性的兩種蛋白質(zhì)就是中最重要的標(biāo)志性的兩種蛋白質(zhì)就是PKR和和25OAS）。）。u1通過這些蛋白質(zhì)，干擾素可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生一種通過這些蛋白質(zhì)，干擾素可以刺激細(xì)胞產(chǎn)生一種RNA酶，這種酶，這種RNA酶在酶在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后，可以直接水解病毒的細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生后，可以直接水解病毒的RNA或單鏈或單鏈DNA，直接降低病毒的產(chǎn)生，直接降低病毒的產(chǎn)生u干擾素激活的蛋白還可以干擾病毒在細(xì)胞內(nèi)的組裝，使病毒量下降。干擾素激活的蛋白還可以干擾病毒在細(xì)胞內(nèi)的組裝，使病毒量下降。u干擾素可以刺激感染的細(xì)胞在細(xì)胞表面產(chǎn)生標(biāo)記蛋白質(zhì)，有利于免疫細(xì)干擾素可以刺激感染的細(xì)胞在細(xì)胞表面產(chǎn)生標(biāo)記蛋白質(zhì)，有利于免疫細(xì)胞識(shí)別感染的

31、肝細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)入免疫清除期后，將有助于細(xì)胞毒性的胞識(shí)別感染的肝細(xì)胞，當(dāng)進(jìn)入免疫清除期后，將有助于細(xì)胞毒性的T淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞將感染的肝細(xì)胞清除，同時(shí)一起將胞將感染的肝細(xì)胞清除，同時(shí)一起將cccDNA清除。清除。這種通過加強(qiáng)免疫達(dá)到這種通過加強(qiáng)免疫達(dá)到清除病毒的作用是干擾素有別于核苷類似物的根本所在。清除病毒的作用是干擾素有別于核苷類似物的根本所在。u干擾素還能通過其激活的一系列蛋白質(zhì)，促進(jìn)感染的肝細(xì)胞發(fā)生凋亡等干擾素還能通過其激活的一系列蛋白質(zhì)，促進(jìn)感染的肝細(xì)胞發(fā)生凋亡等等。等。IFN-a 的 抗 病 毒 作 用病毒病毒病毒復(fù)制病毒復(fù)制抑制病抑制病 毒復(fù)制毒復(fù)制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-a aIFN

32、-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激誘導(dǎo)刺激胞核胞核 胞核胞核 干擾素有哪些不良反應(yīng)干擾素有哪些不良反應(yīng)v1 1、 發(fā)熱：治療第一針常出現(xiàn)高熱現(xiàn)象。以后逐漸減輕或消失；發(fā)熱：治療第一針常出現(xiàn)高熱現(xiàn)象。以后逐漸減輕或消失；v2 2、感冒樣綜合征：多在注射后、感冒樣綜合征：多在注射后2 24 4個(gè)小時(shí)出現(xiàn)。有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏個(gè)小時(shí)出現(xiàn)。有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、肝區(qū)痛、背痛和消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、食欲不振、腹瀉及嘔吐。力、肝區(qū)痛、背痛和消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、食欲不振、腹瀉及嘔吐。治療治療2 23 3次后逐漸減輕。對感冒樣綜合征可于注射后次后逐漸減輕。對感冒樣綜合征可于注射后2 2小時(shí)，給撲熱小時(shí)，給撲熱息痛等解熱鎮(zhèn)

33、痛劑，對癥處理，不必停藥；或?qū)⒆⑸鋾r(shí)間安排在晚上。息痛等解熱鎮(zhèn)痛劑，對癥處理，不必停藥；或?qū)⒆⑸鋾r(shí)間安排在晚上。v3 3、骨髓抑制：出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少，一般停藥后可自行恢復(fù)。、骨髓抑制：出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板減少，一般停藥后可自行恢復(fù)。治療過程中白細(xì)胞及血小板持續(xù)下降，要嚴(yán)密觀察血象變化。當(dāng)白細(xì)治療過程中白細(xì)胞及血小板持續(xù)下降，要嚴(yán)密觀察血象變化。當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)胞計(jì)數(shù)3.03.0109/L109/L或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.51.5109/L109/L，或血小板計(jì)，或血小板計(jì)數(shù)數(shù)4040109/L109/L時(shí)，需停藥，并嚴(yán)密觀察，對癥治療，注意出血傾向。時(shí)，需停藥，并嚴(yán)密觀察，對癥治療

34、，注意出血傾向。血象恢復(fù)后可重新恢復(fù)治療。但需密切觀察。血象恢復(fù)后可重新恢復(fù)治療。但需密切觀察。v4 4、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。出、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：如失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、精神病。出現(xiàn)抑郁及精神病癥狀應(yīng)停藥。現(xiàn)抑郁及精神病癥狀應(yīng)停藥。 v5 5、少見的副反應(yīng)有：如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常、少見的副反應(yīng)有：如癲癇、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常等。出現(xiàn)這些疾病和癥狀時(shí)，應(yīng)停藥觀察。等。出現(xiàn)這些疾病和癥狀時(shí)，應(yīng)停藥觀察。v6 6、誘發(fā)自身免疫性疾病：如甲狀腺炎、血小板減少性紫癜、溶血性、誘發(fā)自身免疫性疾?。喝缂谞钕傺?、血小板減少性紫癜、溶血性貧

35、血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎綜合征和貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎綜合征和型糖尿型糖尿病等，停藥可減輕。病等，停藥可減輕。 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子v腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型 v腫瘤壞死因子的生物效應(yīng)腫瘤壞死因子的生物效應(yīng) v腫瘤壞死因子的應(yīng)用研究腫瘤壞死因子的應(yīng)用研究 腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型 vTNF是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子。是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子。v根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)分為兩種，即根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)分為兩種，即TNF-和和TNF-.前前者由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生；后者由活化的者由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生

36、；后者由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，細(xì)胞產(chǎn)生，又名淋巴毒素又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有殺腫瘤細(xì)除有殺腫瘤細(xì)胞作用外，還可引起發(fā)熱和炎癥反應(yīng)，大劑量胞作用外，還可引起發(fā)熱和炎癥反應(yīng)，大劑量TNF-可引起惡液質(zhì)，呈進(jìn)行性消瘦，因而可引起惡液質(zhì)，呈進(jìn)行性消瘦，因而TNF-又稱又稱惡液質(zhì)素（惡液質(zhì)素（cac hectin）。）。腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型腫瘤壞死因子的性質(zhì)及類型v人人TNF有兩種分子形式，一種稱為有兩種分子形式，一種稱為TNF，另一種稱為，另一種稱為TNF。TNF由細(xì)菌脂多糖活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，由細(xì)菌脂多糖活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可引起腫瘤組織出血壞死，也稱惡病質(zhì)素可引起

37、腫瘤組織出血壞死，也稱惡病質(zhì)素（cachectin）；）；TNF由抗原或絲裂原刺激的淋巴細(xì)胞由抗原或絲裂原刺激的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，具有腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能，又稱淋巴毒素產(chǎn)生，具有腫瘤殺傷及免疫調(diào)節(jié)功能，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。盡管兩型）。盡管兩型TNF有不同的細(xì)胞來有不同的細(xì)胞來源，源，DNA水平上也僅有水平上也僅有28的核苷酸序列同源，但兩的核苷酸序列同源，但兩者結(jié)合于相同的膜受體，并且具有非常相似的生物學(xué)功者結(jié)合于相同的膜受體，并且具有非常相似的生物學(xué)功能。能。v人人TNF和和的基因均位于第的基因均位于第6號染色體。成熟號染色體。成熟TNF的的分子量約分子量約17kD，

38、而，而TNF略呈異質(zhì)性，為略呈異質(zhì)性，為2025kD。TNF受體存在于幾乎所有的有核細(xì)胞表面，目前已發(fā)現(xiàn)受體存在于幾乎所有的有核細(xì)胞表面，目前已發(fā)現(xiàn)兩種兩種TNF受體（受體（TNFR和和TNFR）。）。TNFR的親和的親和力比較強(qiáng)，力比較強(qiáng)，TNFR的親和力相對弱一些。兩者與的親和力相對弱一些。兩者與TNF結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)有所不同，結(jié)合后產(chǎn)生的效應(yīng)有所不同，TNFR主要增強(qiáng)細(xì)胞毒主要增強(qiáng)細(xì)胞毒細(xì)胞的活性和促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長，與細(xì)胞的活性和促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長，與TNFR主要是主要是增進(jìn)增進(jìn)T細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖。腫瘤壞死因子的生物效應(yīng)腫瘤壞死因子的生物效應(yīng)v最初對最初對TNFTNF功能的認(rèn)識(shí)僅限于

39、對腫瘤的特異性殺傷作用，后來發(fā)現(xiàn)功能的認(rèn)識(shí)僅限于對腫瘤的特異性殺傷作用，后來發(fā)現(xiàn)TNFTNF也具有免疫調(diào)節(jié)作用，而且參與某些炎癥反應(yīng)的過程。也具有免疫調(diào)節(jié)作用，而且參與某些炎癥反應(yīng)的過程。TNFTNF的生物活的生物活性與性與IL-1IL-1十分相似，只是十分相似，只是TNFTNF的毒性較大，更易引起血管阻塞，抗腫的毒性較大，更易引起血管阻塞，抗腫瘤作用更強(qiáng)。低濃度的瘤作用更強(qiáng)。低濃度的TNFTNF主要在局部發(fā)揮作用，高濃度的主要在局部發(fā)揮作用，高濃度的TNFTNF可可以進(jìn)入血流，引起全身性反應(yīng)。以進(jìn)入血流，引起全身性反應(yīng)。v1 1抗腫瘤及抑瘤作用抗腫瘤及抑瘤作用 TNFTNF對多種腫瘤細(xì)胞均有

40、殺傷或抑制作用，敏對多種腫瘤細(xì)胞均有殺傷或抑制作用，敏感性因腫瘤細(xì)胞類型而異。感性因腫瘤細(xì)胞類型而異。TNFTNF抗瘤機(jī)制可能包括抗瘤機(jī)制可能包括通過通過TNFTNF受體介導(dǎo)受體介導(dǎo)的直接效應(yīng)；的直接效應(yīng)；誘導(dǎo)組織內(nèi)凝血活性，導(dǎo)致病理性凝血，阻斷進(jìn)入瘤誘導(dǎo)組織內(nèi)凝血活性，導(dǎo)致病理性凝血，阻斷進(jìn)入瘤區(qū)的血流；區(qū)的血流；誘導(dǎo)腫瘤局部的炎癥反應(yīng)及血管改變；誘導(dǎo)腫瘤局部的炎癥反應(yīng)及血管改變；介導(dǎo)多種細(xì)胞介導(dǎo)多種細(xì)胞的殺瘤性效應(yīng)，如自然細(xì)胞毒細(xì)胞（的殺瘤性效應(yīng)，如自然細(xì)胞毒細(xì)胞（NCNC）、殺瘤性單核巨噬細(xì)胞等。）、殺瘤性單核巨噬細(xì)胞等。v2 2抗病毒作用抗病毒作用 TNFTNF呈劑量依賴性地抑制病毒介

41、導(dǎo)的細(xì)胞病變的發(fā)展，呈劑量依賴性地抑制病毒介導(dǎo)的細(xì)胞病變的發(fā)展，對對RNARNA病毒和病毒和DNADNA病毒均有抑制作用。病毒均有抑制作用。TNFTNF的抗病毒活性與抗瘤活性一的抗病毒活性與抗瘤活性一樣沒有明顯的種屬特異性。樣沒有明顯的種屬特異性。腫瘤壞死因子的生物效應(yīng)腫瘤壞死因子的生物效應(yīng)v3 3免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 TNFTNF能夠增強(qiáng)能夠增強(qiáng)T T細(xì)胞產(chǎn)生以細(xì)胞產(chǎn)生以IL-2IL-2為主的淋巴因子，提高為主的淋巴因子，提高IL-2RIL-2R的表達(dá)水平，從而促進(jìn)的表達(dá)水平，從而促進(jìn)T T細(xì)胞的增殖；還能促進(jìn)細(xì)胞的增殖；還能促進(jìn)B B細(xì)胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體。細(xì)胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體。

42、 此外，此外，TNFTNF能誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的前體細(xì)胞分化，增加其吞噬能力和氧能誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的前體細(xì)胞分化，增加其吞噬能力和氧化代謝水平，擴(kuò)大單核巨噬細(xì)胞對腫瘤的化代謝水平，擴(kuò)大單核巨噬細(xì)胞對腫瘤的ADCCADCC效應(yīng)，提高巨噬細(xì)胞的抗原遞效應(yīng)，提高巨噬細(xì)胞的抗原遞呈能力；呈能力；TNFTNF可增加某些細(xì)胞的可增加某些細(xì)胞的MHCMHC類分子的表達(dá)，協(xié)同類分子的表達(dá)，協(xié)同IFNIFN誘導(dǎo)誘導(dǎo)MHCMHC類分類分子的表達(dá)；近來還發(fā)現(xiàn)子的表達(dá)；近來還發(fā)現(xiàn)TNFTNF可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CSFCSF，特別是，特別是GM-CSFGM-CSF，可促

43、使骨髓釋放中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。，可促使骨髓釋放中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。v4 4誘發(fā)炎癥反應(yīng)誘發(fā)炎癥反應(yīng) TNFTNF有中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化作用，并使之活化和脫顆有中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化作用，并使之活化和脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)。粒，釋放炎癥介質(zhì)。TNFTNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，一方面提高粘附分子的表達(dá)水作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，一方面提高粘附分子的表達(dá)水平，促進(jìn)對中性粒細(xì)胞的粘附作用；一方面誘使血管內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生其它炎癥介質(zhì)，平，促進(jìn)對中性粒細(xì)胞的粘附作用；一方面誘使血管內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生其它炎癥介質(zhì)，如如PGPG、IL-6IL-6和和IL-8IL-8等，與白細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)共同引起局部的炎癥反應(yīng)；活化的等，與

44、白細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)共同引起局部的炎癥反應(yīng)；活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放凝血第三因子，啟動(dòng)凝血過程，引起小血管阻塞，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放凝血第三因子，啟動(dòng)凝血過程，引起小血管阻塞，造成局部組織（如腫瘤組織）血液供給中斷和出血壞死，這是局部組織（如腫瘤組織）血液供給中斷和出血壞死，這是TNFTNF得以被發(fā)現(xiàn)的主得以被發(fā)現(xiàn)的主要特征。此外，要特征。此外，TNFTNF還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白，是還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白，是IL-1IL-1之外又一個(gè)之外又一個(gè)急性期反應(yīng)的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑。急性期反應(yīng)的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑。 v5 5對結(jié)締組織的作用對結(jié)締組織的作用 TNFTNF可刺激成骨細(xì)胞內(nèi)的堿性磷酸

45、酶活性，抑制新骨形可刺激成骨細(xì)胞內(nèi)的堿性磷酸酶活性，抑制新骨形成。成。TNFTNF還能刺激成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的增生，引起關(guān)節(jié)的纖維化和增厚。還能刺激成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞的增生，引起關(guān)節(jié)的纖維化和增厚。 骨 髓MjT 細(xì)胞B 細(xì)胞巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞IL-2 IL-4 g -IFNTNF-a上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平（IL-2，IL-4，g -IFN，CSF） 上調(diào) IL-2 受體的表達(dá)誘導(dǎo)分化 上調(diào)抗體 產(chǎn)生數(shù)量上調(diào)前列腺素產(chǎn)生水平 上調(diào)細(xì)胞因子產(chǎn)生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趨化并活化中性粒細(xì)胞體內(nèi)刺激產(chǎn)生CSF 上調(diào)造血功能TNF-a 對 淋 巴 組 織 的 作 用腫瘤壞死

46、因子的應(yīng)用研究腫瘤壞死因子的應(yīng)用研究 v 由于由于TNF的抗腫瘤作用和多種免疫調(diào)節(jié)功能，的抗腫瘤作用和多種免疫調(diào)節(jié)功能，TNF療法的臨床研究療法的臨床研究已在許多國家開展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)均表明，已在許多國家開展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)均表明，TNF對某些腫瘤具有對某些腫瘤具有明顯的抑制作用；明顯的抑制作用；(但是由于副作用較大，為但是由于副作用較大，為TNF的臨床應(yīng)用造成困難。的臨床應(yīng)用造成困難。TNF的副作用包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；的副作用包括發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、全身倦怠、肌肉酸痛等；高劑量時(shí)可導(dǎo)致休克、腎功能不全和高劑量時(shí)可導(dǎo)致休克、腎功能不全和DIC形成等形

47、成等)。v 靜脈注射靜脈注射rhTNF可使部分腫瘤縮小，但是副作用大，人體很難耐受?？墒共糠帜[瘤縮小，但是副作用大，人體很難耐受。瘤內(nèi)注射可在局部出現(xiàn)壞死，瘤內(nèi)注射可在局部出現(xiàn)壞死，且副作用較輕且副作用較輕，對某些腫瘤的治療效果，對某些腫瘤的治療效果優(yōu)于靜脈注射。已報(bào)告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等，并使轉(zhuǎn)優(yōu)于靜脈注射。已報(bào)告的有效病例包括腎癌、胃癌、肝癌等，并使轉(zhuǎn)移性大腸癌腹水減少。鑒于移性大腸癌腹水減少。鑒于TNF可直接殺傷瘤細(xì)胞而有損傷正常細(xì)胞，可直接殺傷瘤細(xì)胞而有損傷正常細(xì)胞，比化療藥物毒性小，比化療藥物毒性小，rhTNF可望較其他細(xì)胞因子更快地大量應(yīng)用于臨床。可望較其他細(xì)胞因子更快

48、地大量應(yīng)用于臨床。 v 單獨(dú)使用單獨(dú)使用TNF用量大，不容易獲得好的效果，患者常因不能耐受其用量大，不容易獲得好的效果，患者常因不能耐受其副作用而中止用藥。將其它具有腫瘤抑制作用的細(xì)胞因子（如副作用而中止用藥。將其它具有腫瘤抑制作用的細(xì)胞因子（如IL-2、IFN等）或某些抗腫瘤藥物與等）或某些抗腫瘤藥物與TNF聯(lián)合應(yīng)用，既可減少各種藥物的用量、聯(lián)合應(yīng)用，既可減少各種藥物的用量、降低毒副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。此降低毒副作用，又可提高療效，不失為腫瘤治療的一種可行方法。此外，由于外，由于TNF對肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在對肺癌的殺傷能力有明顯的溫度依賴性，在4

49、0條件下條件下殺瘤活性最強(qiáng)，因此結(jié)合溫?zé)岑煼赡苡兄诮档蜌⒘龌钚宰顝?qiáng)，因此結(jié)合溫?zé)岑煼赡苡兄诮档蚑NF用量，增加療效用量，增加療效集落刺激因子集落刺激因子v 在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中，發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子可刺激可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這類因不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這類因子被命名為集落刺激因子（子被命名為集落刺激因子（CSF）。）。根據(jù)它們的作用范圍，根據(jù)它們的作用范圍，分別命名為粒細(xì)胞分別命名為粒細(xì)胞CSF（G-CSF），巨噬細(xì)胞），巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF），粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞），粒細(xì)胞和巨噬細(xì)

50、胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激）和多集落刺激因子因子(multi-CSF,又稱又稱IL-3)。不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞起。不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞起促增殖分化的作用，是血細(xì)胞發(fā)生必不可少的刺激因子。促增殖分化的作用，是血細(xì)胞發(fā)生必不可少的刺激因子。v 廣義上，廣義上，凡是刺激造血的細(xì)胞因子都可統(tǒng)稱為凡是刺激造血的細(xì)胞因子都可統(tǒng)稱為CSF，例如，例如刺激刺激紅細(xì)胞生成素紅細(xì)胞生成素（erythropoictin,Epo）、刺激造血干細(xì)）、刺激造血干細(xì)胞的干細(xì)胞因子（胞的干細(xì)胞因子（stem cellfactor,SCF）、可刺激胚胎干）、可刺激胚胎干細(xì)胞的細(xì)胞的白血病白血病抑制因子（抑制因

51、子（leuk emia inhibitory factor,LIF）等均有集落刺激活性。此外，等均有集落刺激活性。此外，CSF也作用于多種成熟的細(xì)胞，也作用于多種成熟的細(xì)胞，促進(jìn)其功能具有多相性的作用。促進(jìn)其功能具有多相性的作用。集落刺激因子的特性集落刺激因子的特性細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞效應(yīng)Multi-CSF活化的T細(xì)胞刺激造血干細(xì)胞增殖，促進(jìn)肥大細(xì)胞，嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增殖分化GM-CSF活化的T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，纖維母細(xì)胞等刺激粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞集落形成刺激粒細(xì)胞功能G-CSF纖維母細(xì)胞，骨髓基質(zhì)細(xì)胞，膀胱癌細(xì)胞株等刺激粒細(xì)胞集落，刺激粒細(xì)胞功能M-CSF巨噬細(xì)胞刺激巨噬細(xì)胞集落、刺激粒細(xì)胞功能，降低

52、血膽固醇SCF纖維母細(xì)胞，骨髓和胸腺的基質(zhì)細(xì)胞刺激髓系、紅系、巨核系及淋巴系造血祖細(xì)胞Epo腎細(xì)胞刺激紅系造血祖細(xì)胞LIF基質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞促進(jìn)某些白血病細(xì)胞株的分化促進(jìn)胚胎干（ES）細(xì)胞的增殖，抑制ES細(xì)胞的分化細(xì)胞細(xì)胞因子因子的臨床意義的臨床意義v一、細(xì)胞因子與一、細(xì)胞因子與疾病疾病 v二、二、細(xì)胞因子與治療細(xì)胞因子與治療v三、細(xì)胞因子的檢測三、細(xì)胞因子的檢測細(xì)胞因子與細(xì)胞因子與疾病疾病v（一）細(xì)胞因子及其受體的缺陷（一）細(xì)胞因子及其受體的缺陷v（二）細(xì)胞因子表達(dá)過高（二）細(xì)胞因子表達(dá)過高v（三）可溶性細(xì)胞因子受體水平升高（三）可溶性細(xì)胞因子受體水平升高 細(xì)胞因子與治療細(xì)胞因子與治療v目前

53、，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子做為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑目前，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的重組細(xì)胞因子做為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好的療效，成為新一代的藥物。一代的藥物。v重組細(xì)胞因子做為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細(xì)胞因子為人體自重組細(xì)胞因子做為藥物具有很多優(yōu)越之處。例如細(xì)胞因子為人體自身成分，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發(fā)身成分，可調(diào)節(jié)機(jī)體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發(fā)揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為

54、某些疑難病癥不可缺少的治療手段。為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。v目前已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子藥物包括目前已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子藥物包括干擾素干擾素、，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的包括，正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-等等,這些細(xì)胞因子的主要適應(yīng)癥包括腫瘤、感這些細(xì)胞因子的主要適應(yīng)癥包括腫瘤、感染（如染（如肝炎肝炎、AIDS）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等。）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等。細(xì)胞因子與治療細(xì)胞因子與治療v（一）一）細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法 通過各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)通

55、過各種途徑使患者體內(nèi)細(xì)胞因子水平增加，充分發(fā)揮細(xì)胞因子的生物學(xué)作用，從而抗御和治療疾病。目前已揮細(xì)胞因子的生物學(xué)作用，從而抗御和治療疾病。目前已有多種細(xì)胞因子（多為基因重組產(chǎn)品）試用于臨床治療，有多種細(xì)胞因子（多為基因重組產(chǎn)品）試用于臨床治療，經(jīng)大量臨床資料驗(yàn)證，以下幾種細(xì)胞因子的臨床適應(yīng)癥比經(jīng)大量臨床資料驗(yàn)證，以下幾種細(xì)胞因子的臨床適應(yīng)癥比較明確，臨床療效比較肯定。較明確，臨床療效比較肯定。v（二）細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法（二）細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法 其基本原理是抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其基本原理是抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合及受體后信號傳導(dǎo)過程，使細(xì)胞因子的其

56、相應(yīng)受體的結(jié)合及受體后信號傳導(dǎo)過程，使細(xì)胞因子的病理性作用難以發(fā)揮。該療法適用于自身免疫病理性作用難以發(fā)揮。該療法適用于自身免疫性病性病、移植、移植排序反應(yīng)、排序反應(yīng)、感染性休克感染性休克等的治療。例如抗等的治療。例如抗TNF單克隆抗體單克隆抗體可以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，可以減輕甚至阻斷感染性休克的發(fā)生，IL-1受體拮抗劑對受體拮抗劑對于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。于炎癥、自身免疫性疾病等具有較好的治療效果。已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子多肽藥物已批準(zhǔn)生產(chǎn)的細(xì)胞因子多肽藥物藥物名稱適應(yīng)癥IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、惡性腫、AIDSIFNV慢性肉芽、生殖器疣、惡性腫瘤、過敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)