2021中國血友病防治進(jìn)展盤點(diǎn)(全文)

1、2021中國血友病防治進(jìn)展盤點(diǎn)（全文）血友病概述血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分為血友病A和血友病B兩種。前者表現(xiàn)為凝血因子?。‵啞）缺乏，后者表現(xiàn)為凝血因 子區(qū)（FK）缺乏，都是由于相應(yīng)的凝血因子基因突變引起。F8基因位于X染色體的長臂Xq28，全長共187 kb，由26個(gè)外顯子組成，可轉(zhuǎn)錄為長9.0 kb的mRNA。F9基因位于 X染色體的長臂 Xq27，全長共33 kb，包含8個(gè)外顯子，F(xiàn)9 mRNA為2.8 kb。所有血友病患者中，血友病 A占80%85%，血友病B占15%20%。女性血友病患者極其罕見，但有 些血友病女性攜帶者也可以有出血表現(xiàn)。根據(jù)F啞或FX的活性

2、水平可將血友病分為 3型（表1 ）:表1血友病A/B臨床分型因子活性水平臨床分型出血癥狀V 1%重型肌肉或關(guān)節(jié)自發(fā)性出血15%中間型小手術(shù)/外傷后可有嚴(yán)重出血，偶有自發(fā)性出血5 40%輕型大的手術(shù)或外傷可致嚴(yán)重出血，罕見自發(fā)性出血（注：1%=1IU/dL ）血友病 A 和血友病 B 的臨床表現(xiàn)基本相同， 主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、 肌肉和深部 組織出血，也可有胃腸道、泌尿道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血以及拔牙后出血不 止等。若反復(fù)出血， 不及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形或 / 和假腫瘤形成， 嚴(yán)重者 可危及生命。外傷或手術(shù)后延遲性出血是本病的特點(diǎn)。輕型患者一般很少 出血，只有在損傷或手術(shù)后才發(fā)生；重型患者自幼即有出血，身

3、體的任何 部位都可出血；中間型患者出血的嚴(yán)重程度介于輕型和重型之間。如果患者出現(xiàn)上述癥狀且不能用其他原因來解釋，應(yīng)該考慮可能是血友 病，并進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查以便確診。 本病要注意與血管性血友病、獲得 性血友病以及其他遺傳性和獲得性凝血因子缺乏癥鑒別。血友病目前還無法根治，其疾病特點(diǎn)決定了患者的全生命周期都必須得到 規(guī)范化管理。 急性出血時(shí)應(yīng)及早到附近的專業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受治療或者在家 庭進(jìn)行自我注射。早期治療可以減少疼痛、功能障礙以及遠(yuǎn)期殘疾，并顯 著減少因并發(fā)癥導(dǎo)致的住院。家庭治療必須由血友病中心的專業(yè)人員密切 監(jiān)管，且只有在患者及其家屬得到充分的教育和培訓(xùn)后才能開始進(jìn)行。血友病患者應(yīng)避免肌肉注

4、射和外傷。原則上禁服阿斯匹林或其他非甾體類 解熱鎮(zhèn)痛藥以及所有可能影響血小板功能的藥物。若有出血應(yīng)及時(shí)給予足 量的替代治療， 進(jìn)行手術(shù)或者其他創(chuàng)傷性操作時(shí)， 應(yīng)進(jìn)行充分的替代治療。血友病患者應(yīng)該在血友病中心接受綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)的診療與隨訪。 綜合關(guān)懷 包括血友病診斷、 治療、并發(fā)癥和 / 或合并癥的處理等涉及多學(xué)科的醫(yī)療行 為，可促進(jìn)患者的身心健康和提高其生活質(zhì)量，同時(shí)降低并發(fā)癥的發(fā)病率 和死亡率。此外，對(duì)于血友病患者個(gè)體而言，綜合關(guān)懷團(tuán)隊(duì)還應(yīng)將血友病患者及其家庭成員納入，因?yàn)楦鞣N管理方案需要患者及其家庭成員的配合才能順利實(shí)施。由多學(xué)科專業(yè)人員組成的團(tuán)隊(duì)根據(jù)患者臨床實(shí)際情況和國 內(nèi)相關(guān)診療共識(shí) /

5、 指南提供協(xié)調(diào)性綜合關(guān)懷， 可最大限度滿足血友病患者的 治療需求。綜合關(guān)懷的核心要素包括為患者提供合理的治療（并不僅限于急性出血的 處理）、隨時(shí)提供急診處理、提供及時(shí)準(zhǔn)確的實(shí)驗(yàn)室診斷（包括抑制物測 定）、提供患者所需的基因重組和 / 或血漿源性凝血因子產(chǎn)品以及其他止 血藥物。 血友病患者管理應(yīng)優(yōu)先考慮以下幾點(diǎn)：患者數(shù)據(jù)登記和上報(bào)；防 治出血和關(guān)節(jié)損傷；迅速處理出血事件，包括關(guān)節(jié)出血后的物理治療與康 復(fù)；疼痛管理；骨骼肌肉并發(fā)癥的處理；抑制物的篩查與處理；合并癥的 處理；口腔護(hù)理；生活質(zhì)量評(píng)估與心理支持；遺傳咨詢與診斷；患者及其 家庭成員的持續(xù)性教育與支持等。全國性協(xié)調(diào)一致的規(guī)范化管理將有助于提

6、高我國血友病防治水平，要做到 這一點(diǎn)，就必須有全國性的血友病防治組織，有全國性的病例登記系統(tǒng)， 有足夠且價(jià)格適中的血友病治療相關(guān)產(chǎn)品供應(yīng)。 我國從事血友病防治的有 關(guān)人員經(jīng)過幾代人的努力，已經(jīng)逐步縮小了和先進(jìn)國家的差距，下面將重 點(diǎn)介紹我國血友病防治體系建立的過程以及所取得的成績。我國血友病防治歷史沿革我國最早有據(jù)可查的血友病病例來自北京協(xié)和醫(yī)院， 1924 年 4 月 21 日該 院為一名血友病合并枕部撕裂傷的患者在輸血替代下成功進(jìn)行了手術(shù)。1929 年，陳美珍在中華醫(yī)學(xué)雜志發(fā)文講述血友病的家族遺傳方式，1933 年，馮蘭認(rèn)為血友病患者的家族應(yīng)了解遺傳方式，謹(jǐn)慎婚嫁生育。馨在中華醫(yī)學(xué)雜志上報(bào)

7、道了一例血友病患者，該患者就診的時(shí)間是1928 年底，這是目前檢索到的國內(nèi)最早的血友病文獻(xiàn)報(bào)道。我國從 20 世紀(jì) 50 年代開始，陸續(xù)在各地建立了出凝血實(shí)驗(yàn)室，有關(guān)出 血性疾病的診治也逐步發(fā)展起來。 1956 年，蘇北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（南通 大學(xué)附屬醫(yī)院的前身）的王逸民在中華醫(yī)學(xué)雜志上報(bào)道了采用凝血時(shí) 間、凝血酶元消耗試驗(yàn)、重鈣化凝血時(shí)間進(jìn)行 抗血友病球蛋白缺乏癥（即 血友病A ）、血漿血栓形成質(zhì)成份缺乏癥（即 血友病B）及血漿血栓形成 質(zhì)前質(zhì)缺乏癥（即F幻缺乏癥）的實(shí)驗(yàn)室鑒別診斷的具體方法。1964年,上海瑞金醫(yī)院的徐福燕教授在國際上首先建立了簡易凝血活酶生成試驗(yàn) 并將其應(yīng)用于血友病 A/B

8、及凝血因子幻缺陷癥的診斷。1982年陳竺教授 在國內(nèi)首先建立了凝血因子活性檢測的一期法。為明確我國血友病的患病 率,由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）楊天楹教授于1985年發(fā)起成立全國血友病協(xié)作組，于19861988年組織全國24省市37個(gè)地區(qū)對(duì)血友病進(jìn)行了調(diào)查, 初步查明我國血友病的患病率為 2.73/10 萬。 1987 年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的沈巖教授和上海兒童醫(yī)院的曾溢滔教授分別 在國內(nèi)最早報(bào)道了基因診斷技術(shù)在血友病 A/B 中的臨床應(yīng)用； 2002 年， 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐艷文教授報(bào)道了國內(nèi)第一例胚胎植入前基因診 斷用于血友病A。至今，血友病的基因診斷已經(jīng)作為一種常規(guī)的診斷手

9、段，廣泛應(yīng)用于疾病的診治在政府和各作為一種遺傳性疾病，醫(yī)保政策對(duì)于血友病的防治至關(guān)重要方面的共同努力下，血友病作為20種大病之一已于2013年納入全國的大病醫(yī)療保險(xiǎn)。隨著醫(yī)保政策和藥品供應(yīng)的不斷改善（表2列舉了我國歷年上市的Fl /F區(qū)產(chǎn)品），國內(nèi)的血友病替代治療也從按需治療逐步過渡 到預(yù)防治療。2017年版國家醫(yī)保目錄正式將兒童血友病預(yù)防治療納入醫(yī) 保報(bào)銷范圍。近兩年兒童血友病預(yù)防治療逐步從低劑量發(fā)展到中高劑量和 個(gè)體化預(yù)防，成人預(yù)防治療也在部分省市展幵。這些進(jìn)步大大提高了我國 血友病患者的生活質(zhì)量。表2 F l /F區(qū)產(chǎn)品及所屬企業(yè)與上市時(shí)間產(chǎn)品及所屬企業(yè) 上市時(shí)間（年）產(chǎn)品及所屬企業(yè)上

10、市時(shí)問（年）血漿源性F惻凝血菊原復(fù)合物匕海萊士1995上海萊士1995華蘭牛物2(X "丨上海新興1W綠十字（中國）2000國藥集團(tuán)（上海）1997成都蓉主2(X)1華蘭生物2(X)8泰邦生物2012貴州泰邦2013國藥集團(tuán)（上海）2012山東泰邦2014同路生物2013南岳生物2019上海新興2015山西康寶2019廣州雙林2020河北大安2020山西康宰2020成都蓉主2020博雅生物2020基丙重紐FHD廣東衛(wèi)倫生物2020拜耳（二代）2007血漿源性FK武山（三代）2012山東泰邦2020輝瑞（三代）2012基岡匝組FIX拜耳（三代）20 W輝瑞2013諾和諾徳（三代）202

11、(1賽諾菲（長效）2021神州細(xì)胞（一代）2021綠十字（三代）2021國內(nèi)血友病基因治療臨床嘗試起步較早1993 年上海復(fù)旦大學(xué)的薛京倫教授團(tuán)隊(duì)在國際上首次報(bào)道了血友病 B 基因治療的臨床試驗(yàn)， 該試驗(yàn)采用 逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體，將人 FX基因?qū)牖颊咂つw原代纖維母細(xì)胞，經(jīng)過基 因工程處理的細(xì)胞植入膠原后再通過皮下注射到患者，共進(jìn)行了 2 例。 2003 年本元正陽基因技術(shù)股份有限公司研制的重組 AAV-2/ 人凝血因子 區(qū)注射液(rAAV-2/hF IX)獲得國家新藥審評(píng)中心批準(zhǔn)進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)， 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的楊仁池教授作為該試驗(yàn)負(fù)責(zé)人，進(jìn)行了 2 例臨床觀察。上述嘗試都因?yàn)殚L期

12、療效不佳而終止進(jìn)一步試驗(yàn)。2019 年 11月，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院張磊教授團(tuán)隊(duì)與上海華東理工大學(xué)肖嘯教 授團(tuán)隊(duì)合作，進(jìn)行了 AAV載體表達(dá)人FX基因治療血友病 B的臨床探索， 目前已經(jīng)完成 10 例受試者的臨床給藥，最早的三位患者治療后觀察期均 超過一年，F(xiàn)X活性穩(wěn)定在 34.8%39.5%，無明顯不良反應(yīng)。張磊教授 團(tuán)隊(duì)與華毅樂健生物科技有限公司合作，進(jìn)行了 AAV載體表達(dá)人F啞基因治療血友病A的臨床探索，2021年3月第1例入組，F(xiàn)啞活性最高達(dá)100%， 目前其他患者正在入組。我國現(xiàn)代血友病防治體系的建立一、世界血友病聯(lián)盟對(duì)我國血友病防治的貢獻(xiàn)1990 年經(jīng)過中國衛(wèi)生部與外交部協(xié)商，

13、批準(zhǔn)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 代表中國加入世界血友病聯(lián)盟 ( World Federation of Hemophilia,WFH ) (衛(wèi)外發(fā)( 90) 221 文件)，成為其國家成員組織的一員。為了提高我WFH 于 1993國醫(yī)務(wù)工作者和血友病患者及其家庭成員對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，年 5 月 11 14 日，在天津舉行了首屆 WFH 中國血友病講習(xí)班， 全國近200 位血液病?？漆t(yī)生、護(hù)士、檢驗(yàn)人員和從事輸血的專業(yè)人員參加了此 次講習(xí)班。時(shí)任衛(wèi)生部副部長的殷大奎先生接見了 WFH 官方代表團(tuán)所有 成員，代表團(tuán)成員由澳大利亞、英國、加拿大等國的醫(yī)生和護(hù)士組成，由 時(shí)任 WFH 國際血友病培訓(xùn)中心(

14、International Hemophilia Training Centre,IHTC )委員會(huì)主席的凱文理查德(Kevin Richard)博士率領(lǐng)，加拿 大籍華人潘文釗( Man-Chiu Poon )教授為專家組成員。 此次會(huì)議對(duì)我 國血友病防治的普及推廣起到了非常重要的作用。 1996 年 9 月 17 日，安 徽省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)同意成立安徽省血友病管理中心，掛靠在安徽省立醫(yī)院， 成為國內(nèi)首家官方批準(zhǔn)的省級(jí)血友病管理中心。2000 年 9 月 2224 日，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院主辦的第二屆中 國血友病講習(xí)班在天津舉行。WFH醫(yī)學(xué)委員會(huì)副主席卡羅爾卡斯珀( Carol Kasper

15、 )教授、加拿大籍華人潘文釗教授和陸冠雄 ( Koon-Hung Luke )教授等應(yīng)邀與會(huì)。此外，還邀請了 37 位血友病患者和 40 位患者 家屬參加會(huì)議，會(huì)議期間成立了全國血友病病友聯(lián)誼會(huì)，由儲(chǔ)玉光先生任 會(huì)長。 該聯(lián)誼會(huì)自成立以來與醫(yī)務(wù)工作者積極配合，在血友病患者宣教與 救助等相關(guān)方面做了大量卓有成效的工作，同時(shí)推動(dòng)了我國血友病患者組 織的發(fā)展與壯大。 2010 年起各地血友病患者組織相繼在其所在省市獲得 官方注冊，為促進(jìn)我國血友病防治和醫(yī)保政策的改善以及提升血友病關(guān)懷 水平方面起到了積極作用。2000年，在加拿大參加世界血友病大會(huì)期間，WFH時(shí)任主席布賴恩奧馬霍尼（Brian O&#

16、39;Mahony ）先生率領(lǐng) WFH官員與中國與會(huì)專家（阮長耿 院士、楊仁池、王學(xué)鋒、孫競等）舉行了會(huì)談，作為WFH的志愿者，潘文釗教授和陸冠雄教授等應(yīng)邀與會(huì)。此次會(huì)談后，WFH決定以天津、上海和廣州三個(gè)城市為代表， 加大對(duì)于中國血友病防治的支持，布賴恩奧馬霍尼先生率領(lǐng)WFH官方代表團(tuán)于2001年對(duì)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、 上海瑞金醫(yī)院和廣州南方醫(yī)院進(jìn)行了正式訪問。2001年山東省衛(wèi)生廳批準(zhǔn)同意成立山東省血友病診療中心，掛靠在山東省血液中心。經(jīng)WFH批準(zhǔn)，我國先后有4個(gè)血友病中心與發(fā)達(dá)國家的血友病中心結(jié)為 姐妹中心：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血友病中心于1997年與加拿大卡爾加里大學(xué)Foot

17、hills醫(yī)院的血友病中心結(jié)為姐妹中心。我國一名血友病 患兒于1999年在加拿大成功接受了手術(shù)治療。為此，WFH將1999年度WFH姐妹中心獎(jiǎng)授予中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血友病中心與加拿大 Foothills醫(yī)院的血友病中心（該獎(jiǎng)于 2000年7月18日在加拿大蒙特利 爾市舉行的第二十四屆 WFH大會(huì)上正式頒發(fā)）。另外 3個(gè)姐妹中心是廣 州南方醫(yī)院與加拿大渥太華兒童醫(yī)院（2000年）、香港瑪麗醫(yī)院與英國 皇家免費(fèi)醫(yī)院（2000年）、上海瑞金醫(yī)院與加拿大Foothills醫(yī)院-渥太華兒童醫(yī)院（2002年）。這些姐妹中心的成立促進(jìn)了我國血友病專業(yè)防 治隊(duì)伍的建設(shè)。二、中國血友病協(xié)作組的成立及其貢獻(xiàn)

18、在WFH的支持下，我國6家血友病中心(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院、廣州南方醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院、山東省血 液中心)于2004 年發(fā)起成立了中國血友病協(xié)作組(HemophiliaTreatme nt Cen ter Collaborative Network of Chi na, HTCCNC)。同時(shí)成立了 4個(gè)工作組：登記、實(shí)驗(yàn)診斷、護(hù)理和康復(fù)理療工作組，2008年又成立了兒科工作組(表 3)。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組 領(lǐng)導(dǎo)下，在WFH和/或加拿大姐妹中心專家的大力支持下，中國血友病協(xié)作組每年舉辦各種規(guī)模的血友病醫(yī)生、護(hù)士、康復(fù)師、檢驗(yàn)師等專業(yè)學(xué)習(xí) 班，對(duì)于

19、有志于從事血友病防治的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行培訓(xùn)，為中國血友病防治 工作培養(yǎng)了一批高素質(zhì)的專業(yè)隊(duì)伍。同時(shí)幵展患者/家屬的教育。迄今共舉辦12次全國血友病大會(huì)，由6家創(chuàng)始中心輪流負(fù)責(zé)主辦，參會(huì)人員包括 血友病防治的多學(xué)科有關(guān)專業(yè)人員和血友病患者/家屬，使中國的血友病防治工作與國際相關(guān)領(lǐng)域前沿逐步接軌。中國血友病協(xié)作組的努力也得到了國內(nèi)外有關(guān)方面的認(rèn)可，2009年WFH正式將中國納入其全球共同進(jìn)步 聯(lián)盟(Global Allianee for Progress, GAP )項(xiàng)目，并于 2010 年授予中國 血友病協(xié)作組的六家創(chuàng)始中心為“ WFH中國血友病培訓(xùn)中心”。表3中國血友病協(xié)作組各工作組的成績工作組組

20、長取得的成績登記楊仁幵發(fā)了全國血友病病例登記系統(tǒng)，2007年由紙質(zhì)轉(zhuǎn)換為網(wǎng)絡(luò)版，2009年該系統(tǒng)被衛(wèi)生部指定為國家血友病病例信息管理系統(tǒng)。池實(shí)驗(yàn)診斷王學(xué)鋒與衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心一道建立了F啞和F區(qū)活性檢測的全國質(zhì)控系統(tǒng)。護(hù)理孫競制訂和出版了血友病護(hù)理手冊。兒科吳潤 暉提出和推廣了低劑量預(yù)防治療方案，漢化了加拿大的兒童血友病生活質(zhì)量評(píng)分系統(tǒng)(CHO-KLAT ) o康復(fù)理療陳麗霞推廣血友病的康復(fù)理療，漢化了加拿大的關(guān)節(jié)評(píng)估系統(tǒng) (HJHS) o除了與WFH合作以外，中國血友病協(xié)作組也積極爭取社會(huì)各界的支持。2006年以來，諾和諾德血友病基金會(huì)為我國提供了十幾項(xiàng)血友病發(fā)展項(xiàng)目，支持國內(nèi)的血友病登記、

21、中心硬件建設(shè)、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控、醫(yī)患宣教等，為提高我國血友病防治水平做出了積極貢獻(xiàn)。2007年以來，中華慈善總會(huì)和各地慈善協(xié)會(huì)、中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)和多家藥企等針對(duì)血友病患者 幵展了慈善救助項(xiàng)目。此外，我們還與有關(guān)方面合作出版了WFH官方刊物血友病的中文版，根據(jù)不同主題每年不定期出版，現(xiàn)已經(jīng)出版發(fā)行4卷9期。20162020年，山東省等針對(duì)建檔立卡的貧困血友病患者幵 展了精準(zhǔn)扶貧工作。衛(wèi)生部于 2009 年 11 月底決定建立血友病病例信息管理制度（ 衛(wèi)辦醫(yī)政 函2009 981 ），并指定中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院作為國家血友病病 例信息管理中心。同時(shí)，全國 31 個(gè)省、自治區(qū)和直轄市也按要求成立

22、了 省級(jí)血友病信息管理中心。 衛(wèi)生部于 2012 年 12 月 7 日發(fā)布關(guān)于做好血 友病醫(yī)療服務(wù)工作的通知（ 衛(wèi)辦醫(yī)政函 2012 1101 號(hào)）， 要求完善血 友病病例信息管理制度，建立血友病分級(jí)診療體系。此后，全國血友病登 記、防治體系網(wǎng)絡(luò)正式建立，省地市縣各級(jí)血友病中心陸續(xù)成立，目前向國家血友病病例信息管理系統(tǒng)上報(bào)有關(guān)數(shù)據(jù)的血友病中心已達(dá) 180 余家， 錄入病例數(shù)近 4 萬例。在國內(nèi)血友病診治發(fā)展之初，為解決一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)難以同時(shí)具備完整、有 效的 MDT 的難題， 2004 年北京協(xié)和醫(yī)院（血液科、骨科、理療科、口腔 科）聯(lián)合北京兒童醫(yī)院（兒科血液科）、北京人民醫(yī)院（急診科）、北京 朝陽醫(yī)院（遺傳咨詢中心）在首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金的支持下創(chuàng)建了符合當(dāng)時(shí) 國情的 北京血友病綜合中心，該模式有力推進(jìn)了全國血友病綜合管理中心 的建設(shè)，時(shí)至今日，它對(duì)國內(nèi)一些地區(qū)尤其是邊緣地區(qū)的血友病中心建設(shè) 仍具有借鑒意義。為全面落實(shí)衛(wèi)辦醫(yī)政函 2012 1101 號(hào)文件和國衛(wèi)醫(yī)發(fā) 2019 50 號(hào) 文件的要求，中國血友病協(xié)作組與國家衛(wèi)生健康委領(lǐng)導(dǎo)下的中國