生物化學(xué)19.第十九章 肝的生物化學(xué)

1、幻燈片1第十九章 肝的生物化學(xué)(Biochemistry in Liver) 肝不僅在蛋白質(zhì)、糖類、脂類、維生素等代謝中起著重要作用，還參與體內(nèi)的分泌、排泄、生物轉(zhuǎn)化等重要過程。肝具有其特殊的結(jié)構(gòu)特點。 肝有雙重的血液供應(yīng)。肝具有豐富的血竇。肝有肝靜脈和膽道兩條輸出的管道。肝含有數(shù)百種酶類，故稱為“物質(zhì)代謝中樞”。特點幻燈片2第一節(jié) 肝的物質(zhì)代謝特點(Characters of Liver in Material Metabolism) 一、肝可維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，尤其是大腦和紅細胞的能量供應(yīng)。二、 肝是酮體生成的器官，但不能利用酮體。三、肝是合成尿素的主要場所；是合成的大部分血

2、漿蛋白質(zhì)的重要場所。四、肝是Vit A、 Vit E、 Vit K和Vit B12的主要儲存場所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要場所。五、肝是激素的滅活的重要場所?；脽羝?第二節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用(Biotransformation Function of Liver)一、生物轉(zhuǎn)化(biotransformation) (一)什么是生物轉(zhuǎn)化 非營養(yǎng)物質(zhì)經(jīng)過氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)，使其毒性降低、極性或活性改變，易于排出體外的這一過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用 。(二)生物轉(zhuǎn)化對象內(nèi)源性：如激素、胺類等外源性：如藥物、毒物等非營養(yǎng)物質(zhì) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用幻燈片4二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型第

3、一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)主要類型(一)第一相反應(yīng)1. 氧化反應(yīng)(1) 加單氧酶系 最重要的是微粒體內(nèi)依賴P450的加單氧酶，由Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450還原酶組成 。能直接激活氧分子，其中一個氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。產(chǎn)物為羥化物或環(huán)氧化物。催化的主要反應(yīng)：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O幻燈片5RHP450Fe3+O2_H+NADPHNADP+FAD2(Fe2S2)2+2(Fe2S2)3+FAD2H2e-R-OHH2O2H+P450Fe3+RHRHP450Fe3+RHP45

4、0Fe2+O2RHP450Fe2+O2RHP450Fe2+O2加單氧酶反應(yīng)幻燈片6(2)單胺氧化酶系(monoamine oxidase, MAO) 存在于線粒體內(nèi)，可催化胺類生成相應(yīng)的醛類。催化的主要反應(yīng)：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脫氫酶系 醇脫氫酶(ADH)催化醇類氧化成醛；醛脫氫酶 (ALDH) 催化醛類生成酸，分別存在于胞液和線粒體中 。CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸幻燈片7硝基還原酶類偶氮還原酶類2.還原反應(yīng)硝基苯亞硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+

5、2H-2H+2H-H2O苯胲苯胺3.水解反應(yīng)OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+CH3 COOH乙酰水楊酸水楊酸乙酸幻燈片8(二)第二相反應(yīng)1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見的結(jié)合反應(yīng) (1) 葡萄糖醛酸基的直接供體是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)。 (2)反應(yīng)由葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UGT)催化?；脽羝?2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)(1)硫酸供體是3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS)(2)反應(yīng)由硫酸轉(zhuǎn)移酶 催化。 雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3. ?；磻?yīng)NOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3COCoAHSCoA+異煙肼 乙酰輔酶A 乙酰異煙肼 輔酶A幻燈片10

6、4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)HHOHHOHSG+HSG環(huán)氧萘 谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽5. 甘氨酸結(jié)合反應(yīng)膽酸 甘氨酸 甘氨膽酸6. 甲基化反應(yīng)甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺S - 腺苷蛋氨酸NCONH2+甲基轉(zhuǎn)移酶S - 腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素 年齡、性別、疾病、誘導(dǎo)物、抑制物等均可影響生物轉(zhuǎn)化?；脽羝?1第三節(jié) 膽汁酸代謝(Metabolism of Bile Acids)膽汁酸(bile acids)是存在于膽汁中一大類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡稱膽鹽 (bile salts)。一、膽

7、汁酸的分類游離膽汁酸(free bile acid)結(jié)合膽汁酸(conjugated bile acid) (一)按結(jié)構(gòu)分 幻燈片121.游離膽汁酸例：膽酸HCOOHOHOHOH312724例：鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724幻燈片132.結(jié)合膽汁酸例：?；悄懰酘CONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨膽酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724幻燈片14(二)按來源分初級膽汁酸(primary bile acid)次級膽汁酸(secondary bile acid)1.初級膽汁酸 是肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁

8、酸。2.次級膽汁酸 在腸道細菌作用下初級膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸?；脽羝?5膽酸HCOOHOHOHOH312724初級膽汁酸7-羥基脫氧脫氧膽酸HCOOHOHOH312724次級膽汁酸幻燈片16鵝脫氧膽酸HCOOHOHOH312724初級膽汁酸7-羥基脫氧石膽酸HCOOHOH312724次級膽汁酸幻燈片17二、膽汁酸的代謝(一) 初級膽汁酸的生成1.部位 肝細胞的胞液和微粒體中2.原料 膽固醇3.過程 膽固醇(27C)7-羥化膽固醇初級膽汁酸(24C)結(jié)合型初級膽汁酸7-羥化酶膽固醇轉(zhuǎn)化成膽汁酸是其在體內(nèi)代謝的主要去路。限速酶：膽固醇7-羥化酶 幻燈片18(二)

9、次級膽汁酸的生成與腸肝循環(huán)1.部位 小腸下段和大腸2.過程 初級膽汁酸次級膽汁酸腸道細菌 水解脫羥3.膽汁酸腸肝循環(huán)概念膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。4. 膽汁酸腸肝循環(huán)的意義 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對膽汁酸的需要?；脽羝?9膽固醇結(jié)合膽汁酸（合成0.40.6g/d代謝池35g/d）l 膽汁酸腸肝循環(huán)的過程幻燈片20三、膽汁酸的功能(一)促進脂類的消化與吸收 立體構(gòu)型親水與疏水兩個側(cè)面。(二)抑制膽汁中膽固醇的析出 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值101，比值小于10時可導(dǎo)致結(jié)石形成。1314981017

10、11151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的立體構(gòu)型幻燈片21第四節(jié) 血紅素代謝(Metabolism of heme) 血紅素(heme)是一種鐵卟啉化合物，它是血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化物酶等的輔基。 一、血紅素的生物合成(一)合成原料及部位 合成血紅素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰輔酶A和Fe2+，合成的起始和終止階段均在線粒體，而中間階段在胞液中進行?；脽羝?2(二)合成過程可分為四個階段1. -氨基-酮戊酸的生成在線粒體內(nèi)，琥珀酰輔酶A與甘氨酸縮合生成-氨基-酮戊酸(-amino levulinic acid，ALA)。 AL

11、A合酶是血紅素合成的限速酶，受血紅素反饋調(diào)節(jié)。+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH合酶COOHCH2CH2COSCoA琥珀酰輔酶A甘氨酸ALA幻燈片232膽色素原的生成 ALA生成后從線粒體進入胞液，在ALA脫水酶(又稱膽色素原合酶)的催化下，2分子ALA脫水縮合生成1分子膽色素原（PBG）。2H2ONH2NOOHOOHHALA脫水酶COOHNH2COCH2CH2CH2COOHCOCH2CHCH2HNHHALAALAPBG幻燈片243. 尿卟啉原與糞卟啉原的生成 在胞液中4分子膽色素原經(jīng)尿卟啉原同合酶(又稱膽色素原脫氨酶)催化下脫氨生成線狀四吡咯，后

12、者在尿卟啉原同合酶催化下，環(huán)化生成尿卟啉原(UPG)。UPG經(jīng)UPG脫羧酶催化，最終生成糞卟啉原。4. 血紅素的生成 糞卟啉原擴散進入線粒體，經(jīng)糞卟啉原氧化脫羧酶和原卟啉原氧化酶催化生成原卟啉，后者在亞鐵螯合酶催化下，與Fe2+螯合生成血紅素。 血紅素生成后從線粒體轉(zhuǎn)運到胞液，在骨髓的有核紅細胞及網(wǎng)狀紅細胞中，與珠蛋白結(jié)合成為血紅蛋白。 幻燈片25血紅素生物合成過程 A：-CH2COOH P：-CH2CH2COOH M：-CH3 V：-CH=CH2幻燈片26(三)血紅素生物合成的調(diào)節(jié)1. ALA合酶 是血紅素合成的限速酶，血紅素生成過多時，可氧化生成高鐵血紅素強烈抑制ALA合酶。此外，鉛可抑制

13、ALA脫水酶和亞鐵螯合酶，導(dǎo)致血紅素合成的抑制。2. 促紅細胞生成素 (EPO ) 缺氧可誘導(dǎo)EPO基因的表達產(chǎn)生EPO ，促進血紅素和Hb的合成。 3. 性激素 性激素是血紅素合成的促進劑，能誘導(dǎo)ALA合酶，從而促進血紅素的合成。 4殺蟲劑、致癌物及藥物 均可誘導(dǎo)肝ALA合酶的合成?；脽羝?7二、血紅素的分解代謝 血紅素在體內(nèi)分解代謝的主要產(chǎn)物是膽色素(bile pigment)。它包括膽綠素(biliverdin)、膽紅素(bilirubin)、膽素原(bilinogen)和膽素(bilin)等。 除膽素原外，其余均具有顏色，正常時主要隨膽汁而排出體外。 膽紅素是膽汁中的主要顏色，呈橙黃色

14、，具有毒性，可引起腦組織不可逆的損害。(一)膽紅素的生成1. 生成部位在肝、脾、骨髓單核-巨噬細胞系統(tǒng)的微粒體與胞液中。幻燈片28 2. 膽紅素來源于體內(nèi)的鐵卟啉化合物Hb、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。 3.正常人每天約生成250350mg膽紅素，約80來自衰老紅細胞中Hb的分解?；脽羝?9(二)膽紅素的運輸1. 膽紅素形成后可進入血液，主要以膽紅素-清蛋白復(fù)合體的形式進行運輸。 2. 磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等可競爭性結(jié)合，抑制膽紅素-清蛋白復(fù)合體生成。3. 與清蛋白結(jié)合的膽紅素在加入乙醇和尿素等破壞氫鍵后，才能與重氮試劑反應(yīng)，故稱間接膽紅素或未結(jié)合膽紅素。4. 未結(jié)合膽紅素在

15、血漿中的溶解度較高，不能自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用?；脽羝?0(三)膽紅素在肝中轉(zhuǎn)化 1.攝取與轉(zhuǎn)運 肝細胞對膽紅素有極強的親和力。當(dāng)未結(jié)合膽紅素隨血液運輸?shù)礁螘r，膽紅素與清蛋白分離，被肝細胞攝入，在胞漿與配體Y蛋白或Z蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 2.轉(zhuǎn)化 在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膽紅素尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸膽紅素(單酯或二酯)，能與重氮試劑直接反應(yīng)，故稱直接膽紅素或結(jié)合膽紅素。 幻燈片31葡糖醛酸膽紅素的生成幻燈片32(四)結(jié)合膽紅素在腸道的變化及腸肝循環(huán)1.在腸道的變化腸道細菌 結(jié)合膽紅素游離膽紅素葡萄糖醛酸還原氧化膽素原膽素膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原膽

16、素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素2. 膽素原的腸肝循環(huán) 腸道少量膽素原可被腸黏膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。幻燈片33膽素原腸肝循環(huán)的過程幻燈片34(五)血清膽紅素與黃疸l 正常成人血清膽紅素濃度3.417.1mmol/L (0.21mg/dl)，其中4/5為未結(jié)合膽紅素。當(dāng)超過34.2 mmol/L時，可擴散至組織，導(dǎo)致皮膚、黏膜、鞏膜黃染的現(xiàn)象稱為黃疸。2. 兩種膽紅素的區(qū)別 未結(jié)合膽紅素 結(jié)合膽紅素 常見其他名稱 間接膽紅素 直接膽紅素 血膽紅素 肝膽紅素 游離膽紅素對細胞膜的通透性及毒性 大 小與葡糖醛酸結(jié)合 未結(jié)合 結(jié)合與重氮試劑反應(yīng) 慢或間接反應(yīng) 迅速、直接反應(yīng)水中溶解度 小 大能否通過腎小球 不能 能幻燈片35溶血性黃疸 (hemolytic jaundice)肝細胞性黃疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黃疸(obstructive jaundice)3.黃疸分類(1)溶血性黃疸 由于紅細胞破壞過多，造成血清未結(jié)合膽紅素濃度過