抗乙肝病毒治療的現(xiàn)狀與未來

1、11阻斷HBV復(fù)制減輕肝臟炎癥，壞死性病變改變患者的長期臨床預(yù)后（阻斷慢性纖化，預(yù)防PLC的發(fā)生，延長生存期，提高生命質(zhì)量）慢性乙肝的治療目標(biāo)慢性乙肝的治療目標(biāo)1使HBsAg、抗HBc、抗HBe轉(zhuǎn)陰?；虔煼ǖ亩x、內(nèi)涵和應(yīng)用的認(rèn)識?！叭堋彼幬?制劑的研發(fā)。1基礎(chǔ)/臨床均有進(jìn)展，但尚未突破。目前尚無任何特效的抗乙肝病毒藥物。對現(xiàn)有和即將進(jìn)入臨床應(yīng)用的新藥要嚴(yán)格觀察、客觀平價、合理使用。中醫(yī)中藥具備抗病毒作用，但并非最強(qiáng)項(xiàng)。聯(lián)合療法（抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝藥）是今后最關(guān)心的治療方案?；蛑委熆赡茏罱K解決慢性乙肝，但尚待時日。170年代降酶藥：降低ALT，退黃80年代干擾素：2030血清轉(zhuǎn)換90

2、年代后期拉米呋啶：乙肝治療藥物進(jìn)展乙肝治療藥物進(jìn)展1年治療血清轉(zhuǎn)換率INF大多數(shù)病人肝組織學(xué)改善大多數(shù)病人ALT復(fù)常延長治療50病人可達(dá)血清轉(zhuǎn)換問題：選擇性壓力使YMDD變異出現(xiàn) 2001年拉米呋啶聯(lián)合用藥方案（阿德福韋）1臨床資料豐富療程短對HBeAg轉(zhuǎn)陰者，可改善肝組織學(xué)適應(yīng)治療理想病例 較少對HBeAg陰性乙肝療效差禁用于肝硬化失代償患者副作用多，耐受性差需注射給藥治療慢乙肝的藥物及其評價治療慢乙肝的藥物及其評價1.抗病毒藥 干擾素、核苷類（拉米呋啶為代表）、基因治 療（反義核苷酸，核酶，缺陷病毒的干擾劑）2.免疫調(diào)節(jié)藥 胸腺素（T1）3.傳統(tǒng)醫(yī)藥4.中西醫(yī)結(jié)合 各種藥物的比較優(yōu)點(diǎn)不足干

3、干擾擾素素1抑制HBV復(fù)制作用迅速適用于干擾素禁忌癥或治療失敗病例口服給藥，耐受性好醫(yī)療成本相對較低可改善病人生活質(zhì)量不受母嬰傳播及種族影響療程較長（12年）部分病例產(chǎn)生病毒變異不適當(dāng)停藥可導(dǎo)致病情反復(fù)或惡化優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)不足不足拉米呋啶拉米呋啶1多方位作用（保肝、抗病毒、免疫調(diào)控、抗纖維化等）安全、不良反應(yīng)少醫(yī)療成本相對較低治療方法多變性療效的不確定性（重復(fù)性）推廣應(yīng)用局限性中醫(yī)中藥中醫(yī)中藥優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)不足不足1品種品種 （效價、抗體、副反應(yīng)）劑量劑量 300萬u900萬u療程療程 624m療效療效 3550（SR）副反應(yīng)副反應(yīng) 初期/后期 流感綜合癥 血液系統(tǒng) 內(nèi)分 泌系統(tǒng) 精神神經(jīng)系統(tǒng)等 停藥率

4、2ULN者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率達(dá)77 YMDD變異發(fā)生率高，但仍有38患者出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率1開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復(fù)制選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研）基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）1新的核苷類藥物新的核苷類藥物 名稱 臨床試驗(yàn) 治療劑量 阿德海韋 期 10mg/d（30mg） 恩替海韋 期 1mg/d（0.5mg） 依曲西他平 /期 0.10.2g/d 左旋胱氧胸腺嘧啶 期 0.10.2g/d Ly582563 /期 氟胱氧胞嘧啶 /期 克力呋啶 /期

5、 1核苷類似物，有抗HBV活性口服吸收好、細(xì)胞內(nèi)半壽期長，每日一次給藥體外研究證實(shí)，對HBV野生株和YMDD變異株都有抑制作用有抗HIV的廣泛研究基礎(chǔ)大劑量（60mg或120mg）使用20周以上時，有明顯腎毒性，表現(xiàn)為腎小管性酸中毒、磷酸鹽消耗、輕度腎衰，停藥后腎毒性可恢復(fù)正常1初步研究證實(shí)：阿德福韋治療YMDD變異株有效有待研究：最佳劑量、療程、長期治療的安全性療程16月時，未發(fā)現(xiàn)阿德福韋耐藥株17例1030mg，1/d，12月所有患者HBV水平下降大多數(shù)HBVDNA轉(zhuǎn)陰1HBeAg陽性慢性乙型肝炎63例隨機(jī)分4組：5mg、30mg、60mg、安慰劑治療結(jié)束時HBV-DNA下降4log、AL

6、T復(fù)常HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：20大劑量組療效更好治療組和安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相似一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)1核苷類似物對HBV DNA聚合酶的抑制，在人體中比在動物實(shí)驗(yàn)中強(qiáng)度小，不高于拉米呋啶。對YMDD變異株的作用不及野生株副作用大尚待研究1FTC（Coviracil、Emtricitabine）是一種新的核苷類似物、在拉米呋啶的5位有一個氟原子有抗HIV和HBV作用有和其他核苷類似物的協(xié)同作用1HBeAg陽性慢性乙肝49例25、50、100、200、300mg，1/d，8周大劑量組，HBVDNA水平下降23log1項(xiàng)FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究1HBeAg陽性慢性乙肝98例25、100、200

7、mg，1/d，24周大劑量組，HBVDNA水平下降3log25mg，HBVDNA水平下降2log1項(xiàng)FTC治療慢性乙型肝炎的臨床研究1LFMAU（Clevudine）是一種嘧啶類似物體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，有抗HIV和抗HBV作用動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)DFMAU（右旋體）有毒性，但LFMAU安全動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，LFMAU可降低WHVDNA水平，停藥后療效可持續(xù)數(shù)月健康志愿者試驗(yàn)證實(shí)，單劑和多劑給藥均耐受好1開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復(fù)制選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研）基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法

8、、安全性等）1 YMDD變異 組別 n YMDD HBVDNA 未變異 YVDD YIDD 變異合計 陽性合計 （例） （例） （例） (例） （） （例） （） 拉米呋啶(52周） 28 2 4 3 7（25.00） 9（32.14） 拉米呋啶(52周) +補(bǔ)腎方（26周） 29 1 3 4 7（24.14） 8（27.59） 拉米呋啶(52周) +補(bǔ)腎方（52周） 31 1 0 1 1（3.23）# 2（6.54）* 拉米呋啶聯(lián)合補(bǔ)腎方治療慢乙肝1 三組三組HBV DNAHBV DNA轉(zhuǎn)陰率比較轉(zhuǎn)陰率比較組別 N HBV DNA 轉(zhuǎn)陰 （例） （） 拉米呋啶（52 周） 28 19 67.

9、86 拉米呋啶（52 周）+補(bǔ)腎方（26 周） 29 21 72.41 拉米呋啶（52 周）+補(bǔ)腎方（52 周） 31 29 93.55* 10 01010202030304040百分比百分比（）（）HBV DNA陽HBV DNA陽性率性率YMDD變異率YMDD變異率三組治療5 2 周時的 比 較三組治療5 2 周時的 比 較拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）+補(bǔ)腎方（2 6 周）+補(bǔ)腎方（2 6 周）拉米呋啶（5 2 周）拉米呋啶（5 2 周）+補(bǔ)腎方（5 2 周）+補(bǔ)腎方（5 2 周）1 三組三組ALTALT水平比較（水平比較（IU/L

10、IU/L） （S S） 組 別 HBV DNA（ ） HBV DNA（ +） 治 療 前 52周 時 治 療 前 52周 時 拉 米 呋 啶 （ 52周 ） 79.8625.34 25.179.17# 75.8724.75 90.3430.96 拉 米 呋 啶 （ 52周 ）+補(bǔ) 腎 方 （ 26周 ） 76.1724.18 26.358.97# 77.2623.47 87.3425.69 拉 米 呋 啶 （ 52周 ）+補(bǔ) 腎 方 （ 52周 ） 80.1722.78 22.157.59# 77.2421.28 88.7620.02 注：與HBV DNA（）組52周時比較，*P0.01；與HBV DNA（）組治療前比較，#P 0.011開發(fā)新的抗病毒藥有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低病毒變異序貫療法，抑制HBV復(fù)制選擇性藥物中西醫(yī)結(jié)合，取長補(bǔ)短，有機(jī)組合，提高療效（科研）基因治療，實(shí)驗(yàn)臨床需要解決的問題，（制劑、成本、療效、方法、安全性等）1結(jié)束語結(jié)束語 慢性肝?。ú《拘愿窝?、肝硬化、脂肪肝、酒精 性肝硬化等）仍是二十一世紀(jì)面臨的重大疾病。 阻斷慢