PTCA后再狹窄防治進(jìn)展

1、作者：佚名編輯:PTCAf再狹窄防治進(jìn)展05-12-1611:26:00studa9ngns回叵摘要：開(kāi)展經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA及其相關(guān)技術(shù)已有20多年，但是對(duì)再狹窄(RSJ的預(yù)防不理想，術(shù)前后使用抗氧化劑普羅布考、抗血小板糖蛋白Hb/IHa抗體c7E3及抗增生藥物，以及應(yīng)用新技術(shù)對(duì)支架和球囊進(jìn)行改進(jìn)等，取得了較好的效果。自從1997年9月Gruentzig開(kāi)展1例經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,PTCA)以來(lái)，PTCAi其相關(guān)技術(shù)逐漸成熟。但PTC。后3-6個(gè)月經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影診斷的RS發(fā)生率最高，為15

2、%-30%少數(shù)達(dá)50%因此，RS是PTCA面臨的一大難題。大量研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制主要為血管壁的彈性回縮，平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，細(xì)胞外基質(zhì)的合成增加，血栓形成和機(jī)化，并發(fā)現(xiàn)PTCA®傷血管內(nèi)膜而引起局部的炎性反應(yīng)可能是誘發(fā)RS的啟動(dòng)因素之一。人們采取藥物、機(jī)械等方法預(yù)防RS取得了一些進(jìn)展，本文對(duì)近年來(lái)RS防治的進(jìn)展情況作一綜述?？寡趸瘎┢樟_布考(probucol)是具有降血脂能力的抗氧化劑，更為重要的是，體內(nèi)外試驗(yàn)中都顯示出普羅布考具有抑制平滑肌細(xì)胞增生的效果。動(dòng)物試驗(yàn)普羅布考具有良好的抗RS作用，一些小規(guī)模臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)普羅布考具有預(yù)防PTCA后RS作用。Yokoi等1研究普羅布考預(yù)防PT

3、CAfRS的結(jié)果，共101例參與試驗(yàn)，治療給1000mg/d,于術(shù)前4周開(kāi)始到術(shù)后24周，結(jié)果RS率為23%對(duì)照組38%(P=0.001):最細(xì)血管直徑兩組分別為1.49±0.75mm和1.13±0.65mm(P=0.02);血管直徑狹窄百分比分別為43.9%?口56.4%(P=0.009);無(wú)效擴(kuò)張/凈擴(kuò)張之比分別為0.32±0.77和0.56±0.81(P=0.059)血管凈擴(kuò)張分別為0.77±0.70和0.48±0.59(P=0.053)。如果以即刻擴(kuò)張的血管24周后發(fā)生狹窄50勵(lì)RS的話(huà)，治療組RS率為30%(12例)，對(duì)照組

4、50%(19例)(P=0.07),對(duì)照組RS率過(guò)高與該組血管病變B型損害多有關(guān)。而靶血管損害需要血管再通者治療組為15.2%,對(duì)照組為26.7%,雖然兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，但是普羅布考降低RS實(shí)際上是有效的，缺點(diǎn)是需提前4周服用，部分病人不能接受。Watanabe等2對(duì)118例共134支血管進(jìn)行PTCA術(shù)前服用普羅布考7天以上，術(shù)后服3個(gè)月，普羅布考組RS者占19.7%(13支)，明顯低于對(duì)照組的39.7%（27支）（P0.05）。兩組總膽固醇（TQ和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）相差非常顯著。普羅布考組中非RS病人其普羅布考血濃度明顯高于RS病人（31±9Ng/ml對(duì)比

5、18±8Ng/ml,P=0.01）.但對(duì)照組中RS病例與非RS病例的TGLDL-C無(wú)顯著差異。因此認(rèn)為應(yīng)用普羅布考能夠顯著地降低RS發(fā)生率與抑制平滑機(jī)細(xì)胞增生有關(guān)，而不是降低TC或LDL-C的作用。Rodds等3應(yīng)用普羅布考也取得了類(lèi)似結(jié)果。Sekiya等4于放置支架術(shù)前1周予以普羅布考或/和西洛他唑（cilostazol）,術(shù)后服6個(gè)月，對(duì)照組RS率為31.7%,普羅布考組和西洛他口坐組則分別為16.7%口12.5%（與對(duì)照組相比，P值均0.05）普羅布考和西洛他唑聯(lián)用組9.5%（P=0.05）。認(rèn)為聯(lián)用組治療安全，能有效地降低支架術(shù)后RS率。普羅布考抑制PTCA后內(nèi)膜增生，由于它

6、消除氧自由基，抑制血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF和白介素-1的產(chǎn)生它還可以保護(hù)LDL免受氧化，因?yàn)檠趸腖DL對(duì)平滑肌細(xì)胞有化學(xué)吸附作用，可促使平滑肌細(xì)胞增殖；也可能是普羅布考改變血管重塑過(guò)程而降低RS率?？寡“逄堑鞍卓贵w血小板表面整合素糖蛋白Hb/ma受體，是引起血小板聚集的最終共同途徑，當(dāng)受體結(jié)合血液中的大分子，特別是纖維蛋白原和vonWillebrand因子以后，交聯(lián)受體于鄰近的血小板，產(chǎn)生血小板聚集，形成血栓，誘發(fā)局部性反應(yīng)。利用克隆技術(shù)生產(chǎn)的血小板糖蛋白Hb/ma抗Fab片段（c7E3）,可以直接結(jié)合到血小板整合素糖蛋白Hb/ma受體上，阻斷血小板凝集過(guò)程。Topol等5在PTC&q

7、uot;前后對(duì)708例應(yīng)用c7E3,對(duì)照組696例，術(shù)后30天隨訪試驗(yàn)組臨床缺血事件發(fā)生率（8.3%）與對(duì)照組（12.8%）相比下降35%（P=0.008）。6個(gè)月時(shí)，兩組缺血事件發(fā)生率相差絕對(duì)值為8.1%（27.0%對(duì)比35.1%），下降率為27%（P=0.001）;試驗(yàn)組需要血管再通者比對(duì)照組下降26%（16.5%對(duì)比22.3%,P=0.007）。表明c7E3可以顯著地降低PTCAv后1-6個(gè)月的RS率。作者認(rèn)為PTCAf血管內(nèi)皮損傷骨膜增生，主要啟動(dòng)因素之一就是血小板血栓形成，由于c7E3可以阻斷血小板聚集過(guò)程，減少血栓形成，故可以有效地降低RS發(fā)生率。Califf等6和Ferguson

8、等7研究了c7E3對(duì)PTC"后的效果，其結(jié)論與Topol的相似。c7E3的主要副作用為出血，目前主要用于PTC"后具有RS高度危險(xiǎn)的病人。Gibson等8應(yīng)用tirofiban選擇性阻斷纖維蛋白原結(jié)合到血小板糖蛋白nb/ma受體上，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組與對(duì)照組6個(gè)月時(shí)的RS率無(wú)差異。Rutherford等9于大鼠頸總動(dòng)脈損傷后應(yīng)用抗血小板源性生長(zhǎng)因子（PDG）F-BBigG8天，發(fā)現(xiàn)減少內(nèi)膜增厚47%，內(nèi)膜/中層比值下降59%，抗堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGFIgG可使內(nèi)膜增厚減少53%內(nèi)膜/中層比值下降50%抗PDG對(duì)抗bFGF以用內(nèi)膜增厚可減少83.8%（P=0.05）,內(nèi)膜/

9、中層比值下降91%認(rèn)為PDG對(duì)bFGF為控制血管受損后內(nèi)膜增殖的重要因子?？乖錾幬颬DGF乍為有絲分裂原的一種，與血管壁損傷后引起的增殖反應(yīng)有關(guān)。PDGF大多數(shù)來(lái)源于脫顆粒血小板的a-顆粒，也可來(lái)自活化的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞本身。PDG在體內(nèi)外試驗(yàn)中均表現(xiàn)出致平滑肌增殖作用。因此，抑制PDG皿以阻止平滑肌細(xì)胞增殖。Okamoto等10用PDGF8體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑曲匹地爾（trapidil,triazolopyrimidine）,PTGAH前1周開(kāi)始至術(shù)后4-6個(gè)月，治療組RS率（19%比對(duì)照組（425）顯著降低。Nishikawa等11也得到類(lèi)似的結(jié)果。Maresta等12進(jìn)行

10、大樣本試驗(yàn)，曲匹地爾術(shù)前至少3天至術(shù)后6個(gè)月使用，RS率治療組24.2%,與對(duì)照組（39.7%）相比顯著降低（P=0.018）。如果按病變血管計(jì)算，治療組RS率23.3%,較對(duì)照組（36.9%）顯著降低（P0.018）。認(rèn)為病人對(duì)曲匹地爾耐受性好，副作用與服阿司匹林無(wú)差異。曲尼司特（tranilast）是一種抗過(guò)敏藥物，但動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn)都表現(xiàn)出抗RS的作用，具確切機(jī)制不太清楚，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它可以抑制家兔膠原聚積，抑制人成纖維細(xì)胞活性,不能過(guò)度合成膠原，從而達(dá)到抑制增生的效應(yīng)。Mivazawa等13證實(shí)曲尼司特可抑制PDG嗽血管緊張素誘發(fā)的平滑肌增生。Tanaka等14的體外試驗(yàn)證實(shí)曲尼司特抗增

11、生與抑制平滑肌細(xì)胞遷移和膠原合成有關(guān)。有些學(xué)者把它用于預(yù)防RSPTCA后服藥3個(gè)月。治療組術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月的RS率比對(duì)照組顯著降低15。調(diào)節(jié)血脂藥物根據(jù)降低血脂可以降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率，人們起初推測(cè)降低血脂可以預(yù)防PTCAtRS的發(fā)生率，但隨著B(niǎo)-羥基B-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA還原酶抑制劑的應(yīng)用,人們對(duì)降血脂能預(yù)防RS的認(rèn)識(shí)發(fā)生了根本的變化。Bertrand等16觀察普伐他汀對(duì)PTCAtRS的影響，6個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組TGLDL-C和甘油三酯與對(duì)照組相比差異非常顯著，高密度脂蛋白膽固醇(HKL-。上升明顯，然而RS發(fā)生率試驗(yàn)組39.2%,對(duì)照組43.6%(P=0.26),兩組相比無(wú)差

12、異。研究結(jié)果表明，HMG-Co短原酶抑制劑可以有效地調(diào)節(jié)PTCAf的血脂水平，但并不能降低RS發(fā)生率，即RS的發(fā)生與LDL-C和LDL-C不相關(guān)。Weintraub等17和oKeefe等18應(yīng)用洛伐他汀也得到同樣的結(jié)論。支架的改進(jìn)Lincoff等19制成能夠釋放地塞米松的高分子材料包被的支架來(lái)預(yù)防RS,0.8mg地塞米松分布在低分子(-80kD)或高分子(-321kD)聚L-乳酸(PLLA包被鑰支架中，作為試驗(yàn)組，普通支架和不釋放激素的PLLA支架分別作為空白對(duì)照組和對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)放置低分子PLLA支架的動(dòng)脈幾乎完全閉塞，普通支架組顯示內(nèi)膜增生較輕，而低分子PLLA釋放激素支架組的內(nèi)膜增生介

13、于兩者之間，低分子PLLA支加架放激素的高分子PLLA包被的支架沒(méi)有急性或慢性炎癥反應(yīng)引起內(nèi)膜損傷后的增厚。說(shuō)明高分子PLLA包被支架明顯優(yōu)于低分子PLLA即低分子PLLA不適合作包被支架材料。他們認(rèn)為地塞米松不能抑制或減輕PTCAt的內(nèi)膜增生,高分子PLLA包被支架顯示良好的耐受性，可作為提供持續(xù)釋放藥物的途徑。放射性支架Hehrlein等20利用回旋加速器把P-S支架制成具有放射性的支架，觀察植入支架后1、4、12和52周的家兔髂動(dòng)脈內(nèi)膜增生情況。發(fā)現(xiàn)放射性支架抑制內(nèi)膜增生作用與放射性劑量相關(guān)，如植入支架后1周為平滑肌細(xì)胞增殖高峰期，達(dá)30±2%，與放射性支架組的0.5±0.1%相比，差異非常顯著(P=0.001),說(shuō)明放射性支架抑制內(nèi)膜增生作用非常顯著；還發(fā)現(xiàn)增生內(nèi)膜中平滑肌細(xì)胞特性減低，細(xì)胞間質(zhì)形成增加。Hehrlein等認(rèn)為，小劑量放射性支架能夠非常顯著地抑制平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增生，顯著降低PTCAtRS發(fā)生率，并且操作時(shí)