[呼吸內(nèi)外] 難治性哮喘的定義診斷及治療

1、呼吸內(nèi)外 難治性哮喘的定義、診斷及治療Tags: 哮喘, 定義, 診斷, 治療1 哮喘(Asthma)的定義 GINA2006版達(dá)成的共識(shí)是：哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病。由許多種炎癥、結(jié)構(gòu)細(xì)胞和細(xì)胞組分參與發(fā)病機(jī)制。與慢性炎癥相關(guān)的氣道高反應(yīng)性可導(dǎo)致氣道廣泛、多變的可逆性梗阻，這種梗阻可白行或通過(guò)治療緩解。臨床表現(xiàn)為反復(fù)喘息、氣促、胸悶和咳嗽。這種發(fā)作尤其在清晨或夜間為重。但難治性哮喘(difficult-to-treat asthma，DTA)的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)，至今尚未完全統(tǒng)一。 哮喘本身就難治，我國(guó)古代中醫(yī)早就指出它是頑疾。醫(yī)學(xué)發(fā)展至今也仍認(rèn)為該病是能但并非易控制的，并難以(或不能)根治

2、。2006版GINA診治哮喘的目標(biāo)，也只是控制哮喘。通過(guò)規(guī)范診治來(lái)達(dá)到哮喘的長(zhǎng)期控制。我國(guó)學(xué)者認(rèn)為兒童哮喘可以爭(zhēng)取達(dá)到臨床痊愈。GOAL的研究結(jié)果顯示，哮喘是可以控制的，按照為期1年的研究所示，完全控制+良好控制可達(dá)80左右。但也仍有一部分至今醫(yī)學(xué)水平仍不能達(dá)到控制標(biāo)準(zhǔn)的哮喘，該部分屬DTA。 咳喘是一種綜合征，可由多種原因引成。診斷、鑒別診斷及給予相應(yīng)的治療本身就不易，達(dá)什么情況稱(chēng)難治，認(rèn)識(shí)不同。英國(guó)胸科協(xié)會(huì)(BTS)認(rèn)為，每日吸人丙酸倍氯米松(BDP)或布地奈德(BUD)800g，或氟替卡松(FP)500g，不管臨床有無(wú)癥狀，只要每天須要這樣量的吸人型糖皮質(zhì)激素者，就稱(chēng)DTA。而歐洲呼吸協(xié)

3、會(huì)則認(rèn)為：兒童每日吸入800g、成人每日吸人2000g的BDP，或是相當(dāng)劑量的其它吸人型糖皮質(zhì)激素(ICS)而仍有頻繁癥狀、須要用營(yíng)救性的支氣管擴(kuò)張劑每周在3次以上者為DTA。因?yàn)槎x或稱(chēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的不全相同，DTA的患病率亦高低不同，有報(bào)導(dǎo)DTA占哮喘的5、有的則10、甚至高達(dá)15。2006版GINA對(duì)DTA的定義是：經(jīng)第4級(jí)治療(即大劑量ICS+吸人型長(zhǎng)效2-受體激動(dòng)劑LABA的聯(lián)合治療)仍要加另一種控制藥如緩釋茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑，癥狀仍未得到適當(dāng)控制者(即第4級(jí)藥物正規(guī)治療仍出現(xiàn)2級(jí)輕度或3級(jí)中度癥狀者)稱(chēng)DTA。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)認(rèn)為DTA由嚴(yán)重哮喘引起?，F(xiàn)認(rèn)為按規(guī)范治療不能控制即是

4、DTA。 2 診斷 DTA的診斷目前是以激素治療后臨床反應(yīng)作為主要指標(biāo)，至今還沒(méi)有一項(xiàng)特異性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可提供應(yīng)用。ATS認(rèn)為DTA由嚴(yán)重哮喘引起，診斷標(biāo)準(zhǔn)是：一條主要標(biāo)準(zhǔn)加二條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。 主要標(biāo)準(zhǔn)是：(1)連續(xù)或接近連續(xù)的(每年50的時(shí)間)用口服皮質(zhì)激素；(2)需用大劑量的ICS治療(兒童BDP、BUD>800g，F(xiàn)P>500g；成人BDP>2000g，BUD>1600g，F(xiàn)P>1000g)。而治療后癥狀仍維持在輕到中度哮喘狀態(tài)。 次要標(biāo)準(zhǔn)有7條，它們是：(1)每日要添加另外的控制藥(如LABA、茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑等)；(2)每日或接近每日需應(yīng)用短效2-

5、受體激動(dòng)劑(SABA)；(3)持續(xù)性氣道阻塞(FEVl<80預(yù)計(jì)值、最大呼氣流速PEF的變異率30)；(4)每年因哮喘發(fā)作而采用急救措施次數(shù)1次；(5)每年用3次或3次以上的口服糖皮質(zhì)激素沖擊治療；(6)在減少口服或吸人糖皮質(zhì)激素量的25時(shí)，病情會(huì)加重；(7)既往有過(guò)接近威脅生命的發(fā)作史。 在GINA2006版中，有關(guān)什么是DTA的章節(jié)指出：約有5兒童哮喘，盡管給大劑量的ICS(BDP 800g/d，或其他等效激素)結(jié)合其它哮喘藥物仍不能控制的哮喘，被認(rèn)為是DTA。指出分二類(lèi)：(1)難以控制的喘與哮喘的嚴(yán)重性無(wú)關(guān)；(2)難以控制的喘與哮喘的嚴(yán)重性相關(guān)。實(shí)際上前者首先要考慮哮喘的診斷是否正

6、確。在嬰幼兒及小年齡組兒童中，由非哮喘引起的喘息原因很多，注意鑒別。見(jiàn)表1。 表1以外最常見(jiàn)的非哮喘引起的難治性喘有氣道異物及喉軟骨發(fā)育不良癥。 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目GINA內(nèi)采納的除肺功能及支氣管激發(fā)試驗(yàn)測(cè)定氣道高反應(yīng)程度外，認(rèn)為能反映兒童哮喘氣道炎癥的檢測(cè)指標(biāo)有三項(xiàng)： (1)誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞(EC)增高有關(guān)，但也有一部分患者非嗜酸性粒細(xì)胞增多，稱(chēng)非嗜酸性細(xì)胞哮喘。正常兒童誘導(dǎo)痰中EC在0.31.8。>1.8表示增高。DTA者誘導(dǎo)痰中有大量中性粒細(xì)胞。 (2)測(cè)定呼出氣體NO，認(rèn)為它的升高與氣道炎癥、過(guò)敏體質(zhì)及氣道高反應(yīng)水平相關(guān)，其影響因素很多如呼氣流速、飲食、吸煙(兒童的被動(dòng)吸煙)等，

7、它與疾病嚴(yán)重度的相關(guān)性報(bào)道不一致、有爭(zhēng)議。對(duì)DTA的診斷也非決定性檢查。 (3)呼出氣體的凝結(jié)物是最近剛發(fā)現(xiàn)的用于哮喘炎癥檢測(cè)方法，其優(yōu)點(diǎn)是小年齡組即能檢測(cè)、成功率高、安全性好，但儀器設(shè)備、操作、費(fèi)用、時(shí)間皆有較高要求。對(duì)DTA的診斷還無(wú)定性?xún)r(jià)值。 所以至今DTA的診斷還是靠臨床。如有持續(xù)的日間或夜間咳嗽；須頻繁地使用SABA(每24h大于4噴)；每年有>2次的嚴(yán)重發(fā)作；有肺功能低下者，即須考慮DTA的診斷。 兒童DTA的臨床類(lèi)型有4類(lèi)：(1)急性重癥哮喘；(3)脆性哮喘；(3)致死性哮喘；(4)慢性DTA。 2.1 急性重癥哮喘 即以往的哮喘持續(xù)狀態(tài)(持續(xù)在24h以上)，現(xiàn)不強(qiáng)調(diào)喘了多

8、長(zhǎng)時(shí)間。只要在規(guī)范治療下、喘息等癥狀仍不緩解，時(shí)間不一定很長(zhǎng)即是。臨床特征：焦慮、陣陣煩躁、強(qiáng)迫體位呈端坐呼吸、可大汗淋漓、說(shuō)話不成句。體征有呼氣延長(zhǎng)、三凹征、如喘鳴音不響則表示痙攣或分泌物堵塞嚴(yán)重，是瀕死的表現(xiàn)，比喘鳴音響者更為嚴(yán)重。血?dú)夥治鲇械脱跹Y及二氧化碳潴留。 2.2 脆性哮喘 是一類(lèi)相對(duì)罕見(jiàn)的、嚴(yán)重的、發(fā)病兇險(xiǎn)的哮喘。由于其癥狀與其他哮喘的表現(xiàn)有很大差異，1977年提出此為一種特定類(lèi)型的哮喘。脆性(britte)意思是病情變化快(干脆)病情重(脆弱)二方面的內(nèi)容。它又分為2種。 2.2.1 型脆性哮喘 臨床特征通常以患者對(duì)常規(guī)哮喘治療的反應(yīng)性和每日PEF變異率作為指標(biāo)進(jìn)行判斷。吸足

9、量ICS+LABA；足量的全身使用糖皮質(zhì)激素和反復(fù)吸人SABA，病情仍不能控制，癥狀依然反復(fù)發(fā)作，PEF變異率持續(xù)增高，診斷I型脆性哮喘除癥狀外，必須具備以下二個(gè)指標(biāo)：每日的PEF變異率在40以上；每周或每月PEF變異率>40的天數(shù)要超過(guò)一半(即每周要超過(guò)4d，每個(gè)月要超過(guò)16d)。這二點(diǎn)是診斷依據(jù)，也是臨床特征。I型脆性哮喘女性>男性，約4:1，年齡通常在1555歲。 2.2.2 型脆性哮喘 脆性哮喘的的臨床特征為突然發(fā)生嚴(yán)重哮喘的發(fā)作，在哮喘控制良好癥狀平穩(wěn)情況下，在數(shù)分鐘內(nèi)突然急性發(fā)作，病情可重到危及生命；發(fā)作期間有意識(shí)障礙或意識(shí)喪失。但此型哮喘發(fā)病雖然可很兇猛，但病情緩解好

10、轉(zhuǎn)也可很快。男女比例無(wú)特殊。 根據(jù)以上分型和診斷指標(biāo)，峰流速的測(cè)定檢測(cè)及計(jì)算其變異率是非常重要的。危重度哮喘并不都符合脆性哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而脆性哮喘皆是危重度哮喘。 2.3 致死性哮喘 致死性哮喘是指可導(dǎo)致死亡的極其嚴(yán)重的哮喘?？梢?jiàn)于已明確為中度或重度哮喘患者某次急性發(fā)作時(shí)，但也有可發(fā)生在輕度或甚至從來(lái)未診斷有哮喘的患者。臨床表現(xiàn)一般有上述重癥哮喘的表現(xiàn)外，還存在有需要?dú)夤懿骞艿暮粑ソ?；有呼吸性酸中毒；病史中有在長(zhǎng)期口服皮質(zhì)激素仍因哮喘發(fā)作住院史2次以上；有過(guò)哮喘并發(fā)癥如縱隔氣腫或氣胸；病史中病情惡化進(jìn)展速度存在明顯個(gè)體差異，臨床分2種類(lèi)型。 2.3.1 致死性哮喘I型(緩發(fā)持續(xù)型) 占致死

11、性哮喘70，常有哮喘控制很差病史，對(duì)常規(guī)治療效果不佳，長(zhǎng)時(shí)間處于哮喘狀態(tài)不能緩解，或低感知呈現(xiàn)自覺(jué)癥狀不重，耐受性強(qiáng)，導(dǎo)致患兒家長(zhǎng)和醫(yī)師低估病情嚴(yán)重性。2-受體激動(dòng)劑的反應(yīng)差，須大劑量靜脈注射糖皮質(zhì)激素，治療的反應(yīng)也較緩慢。往往須較長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣或肺泡灌洗。 2.3.2 致死性哮喘型(特發(fā)激進(jìn)型) 較少見(jiàn)，發(fā)作前，哮喘癥狀似乎輕微，由于氣道高反應(yīng)引起支氣管痙攣重，癥狀發(fā)生數(shù)小時(shí)，甚至僅數(shù)分鐘就很快惡化到呼吸停止。此類(lèi)患者氣道炎癥不明顯，所以支氣管擴(kuò)張劑效果良好，支氣管痙攣可較快緩解。即使使用機(jī)械通氣，在短期(12d)內(nèi)即能拔管。 2.4 難治性哮喘的診斷 首先要明確患兒是否確定是支氣管哮喘；

12、所表現(xiàn)的嚴(yán)重癥狀是否能得到合理的解釋?zhuān)恢委熐闆r；有無(wú)與哮喘密切相關(guān)疾病情況；先從常見(jiàn)的原因著手調(diào)查，再調(diào)查少見(jiàn)的有無(wú)皮質(zhì)激素抵抗等，以證實(shí)或否定是否是哮喘，是否屬難治，診斷步驟如下。 2.4.1 詳細(xì)了解病吏，明確是否確實(shí)是支氣管哮喘，尋找診斷依據(jù)，并使臨床所表現(xiàn)的嚴(yán)重癥狀，得到合理的解答。許多家長(zhǎng)不愿意承認(rèn)孩子有哮喘，往往說(shuō)以往只有肺炎、支氣管炎，或說(shuō)感冒后喉部有痰，呼嚕嚕?？匆酝∈酚涗洠瑢ふ也∈分杏袩o(wú)喘鳴音或哮鳴音記錄非常重要，不少病史，已多次記錄肺部聽(tīng)診聞喘鳴、哮鳴，但仍反反復(fù)復(fù)診斷喘支、喘肺。延誤診斷導(dǎo)致抗炎治療的延誤，反反復(fù)復(fù)行抗生素的抗感染，而未抗炎癥治療，導(dǎo)致哮喘的“難治”在目

13、前是較常見(jiàn)的。也要想到，在以往“無(wú)明確哮喘史”或只有輕的“咳嗽感冒”，患兒可以以重癥“難治”來(lái)就診。另外要注意有無(wú)精神因素、心理原因，這種難治性哮喘，不解決心理因素，按常規(guī)治療確實(shí)非常難治。 2.4.2 詳細(xì)了解以往治療情況，特別注意用什么方法來(lái)解痙，有無(wú)反復(fù)長(zhǎng)期應(yīng)用2-受體激動(dòng)劑的病史；是否得到抗炎治療。家長(zhǎng)及以往醫(yī)生是否知道及接受全球統(tǒng)一的哮喘防治方案？是每次發(fā)病給靜點(diǎn)抗生素、地塞米松、氨茶堿，還是在緩解期給予抗炎治療?家長(zhǎng)是否愿意接受?現(xiàn)在很多家長(zhǎng)甚至是醫(yī)生有激素恐懼癥是不罕見(jiàn)的，結(jié)果導(dǎo)致激素應(yīng)用不規(guī)范(應(yīng)用不及時(shí)，用量不足，表現(xiàn)起始劑量就不足，時(shí)間不夠，太早減量，太快停用等)延誤治療時(shí)

14、機(jī)，使哮喘反反復(fù)復(fù)得到控制遷延成“難治”，有此病史診斷成立。 2.4.3 如果已及時(shí)診斷，也已及時(shí)給予抗炎治療，就須檢查治療是否到位，特別是吸入療法，操作是否正確，藥物是否真的吸人，如找到原因則診斷就明確。 2.5 在病史分析中有些癥狀很難用哮喘單一來(lái)解釋時(shí)，須作必要的實(shí)驗(yàn)室檢查以助診斷及鑒別診斷。 2.5.1 如患兒咳嗽“喘”以早晨起床為主或入睡體位改變時(shí)咳，呈陣發(fā)性很重，有呼呼“喘”，痰不易排出，但半夜不咳，早上咳后可半天、一天不咳。而病史記錄中卻只有干羅音，呼吸音粗，這種病史不符合哮喘的咳嗽，哮喘的咳嗽先以夜咳喘為先，往往先半夜咳有點(diǎn)喘而不是晨起或體位改變時(shí)咳。也不會(huì)久咳幾個(gè)月，醫(yī)生始終

15、未能聞及喘鳴，此時(shí)應(yīng)該想到有無(wú)鼻竇炎，應(yīng)該作有關(guān)檢查，請(qǐng)五官科會(huì)診，攝X線片，最好作鼻竇位CT可明顯診斷。咽后壁有無(wú)濾泡增生是一重要體征，如能見(jiàn)咽后壁濾泡腫大排列似鵝卵石征，則是一特征性體征、有助診斷。但并非所有的副鼻竇炎患兒皆100有此癥。副鼻竇位壓痛體征在兒童亦較少見(jiàn) 2.5.2 病史中有夜間腹痛及哮喘發(fā)作，有上脘區(qū)胃部不適胸骨后隱痛又有長(zhǎng)期應(yīng)用氨茶堿或口服皮質(zhì)激素史者，要高度注意有無(wú)胃食道反流(GERO)。診斷胃食道反流的依據(jù)如下。(1)有典型的GERD癥狀：上腹灼熱，胸骨后疼痛，夜腹痛，喘等。(2)診斷性治療：用質(zhì)子泵抑制劑試驗(yàn)，如奧美拉唑10mg×7g，患兒癥狀明顯減輕或消

16、失，提示有明顯的酸相關(guān)疾病，有助GERD的診斷。有可能最好作鋇餐，以除外胃十二指腸球部潰瘍則更妥。(3)胃鏡檢查：可發(fā)現(xiàn)食道黏膜充血、糜爛或潰瘍等病理改變。(4)動(dòng)力診斷依據(jù)：根據(jù)食管24hpH監(jiān)測(cè)的有關(guān)參數(shù)測(cè)算胃酸反流計(jì)分，<15分為陰性。1550分為輕度GERD，51100分為中度，大于100分為重度。4項(xiàng)診斷依據(jù)中具備1、2項(xiàng)?？膳R床診斷為GERD；具備1、3或1、4項(xiàng)則可確診為GEED。在兒科中，病史的詳細(xì)訊問(wèn)，必要時(shí)診斷性治療，比做胃鏡及食道pH監(jiān)測(cè)更為重要，也更實(shí)用。有條件則作食管PH監(jiān)測(cè)比作胃鏡更有價(jià)值。 2.5.3 哮喘診斷明確，治療規(guī)范，仍未能良好控制，又無(wú)R/S或GE

17、RD，有感染征象者，要尋找有無(wú)潛在感染，特別是衣原體、支原體感染，可查血清lgM抗體，IgG抗體；查分泌物的PCR等，以助明確有無(wú)潛在合并感染。 2.6 幾種特殊類(lèi)型的難治性哮喘的診斷 2.6.1 激素抵抗性哮喘的診斷 真正的原發(fā)性激素抵抗性哮喘甚少，約占所有哮喘患者的5以下。在確診是否是激素抵抗性哮喘之前，應(yīng)當(dāng)排除一些與激素抵抗有關(guān)的情況，因?yàn)榈侥壳盀橹梗l(fā)病機(jī)制中雖已了解到該型患兒的免疫效應(yīng)細(xì)胞全方位的對(duì)激素反應(yīng)是異常外，尚沒(méi)有單獨(dú)一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，可以用來(lái)明確診斷是否是激素抵抗，激素抵抗性哮喘是一臨床診斷。因此首先要從臨床上排除與激素抵抗有關(guān)的情況，如是否能確診支氣管哮喘；治療是否足夠，包

18、括適當(dāng)?shù)膭┝?，給藥途徑是否正確，裝置是否合適，用藥是否到位；特別是依從性差，患者不遵從醫(yī)囑，常會(huì)誤診為對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗；對(duì)病程長(zhǎng)的患兒還須考慮有無(wú)氣道重塑問(wèn)題，在成人要注意有無(wú)COPD引起的可逆氣道阻塞，以及表現(xiàn)為哮喘癥狀的其他疾病如心源性哮喘等；排除了潛在的哮喘加重因素如環(huán)境中是否持續(xù)存在著變應(yīng)原，GERD、R/S、呼吸道病毒感染；排除肺功能本身的異常。 激素抵抗性哮喘的診斷依據(jù)：首先臨床上已排除上述6種問(wèn)題，表現(xiàn)有：持續(xù)呼吸道癥狀、夜間咳喘發(fā)作加重、慢性氣流受限(FEV1<70預(yù)計(jì)值)；短期大糖皮質(zhì)激素口服(成人潑尼松每日40mg以上，兒童每日12mgkg)214d后療效差，肺功能比服藥前改善不超過(guò)15者，即屬激素抵抗性哮喘。 2.6.2 2-受體抗體或2-受體下調(diào)所致難治性哮喘的診斷，現(xiàn)我們也只是臨床診斷。雖1980年范氏已從患者血清中測(cè)到2-受體抗體，1991年瓦氏也證實(shí)輕中重不同病情哮