良性前列腺增生癥的藥物治療進(jìn)展

1、良性前列腺增生癥的藥物治療進(jìn)展         11-04-06 09:38:00     作者：羅擇慶    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  前列腺增生/ 治療 老年人 藥物療法良性前列腺增生癥（BPH）是老年男性常見病。臨床BPH一旦發(fā)生，常需手術(shù)治療。一個世紀(jì)以來，手術(shù)是唯一的治療方法，雖然手術(shù)效果好，病死率不高，但仍給病人帶來不同程度的損害。因此，尋找一種有效而又安全的非手術(shù)治療方法，既能防止疾病的發(fā)展，又能減輕患者

2、的癥狀，則面對唯有手術(shù)而別無選擇的老年患者也將是一個非常值得慶幸的消息。近幾年BPH的藥物治療在臨床上取得較快的進(jìn)展，現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。1  5-還原酶抑制劑    BPH的發(fā)生必需具備兩個條件：老年；正常功能的睪丸。前列腺為雄激素依賴器官，它的成長、發(fā)育、解剖結(jié)構(gòu)與功能的維持都需睪丸供予適當(dāng)水平的雄激素。血液中的雄激素以睪酮為主，睪酮經(jīng)5-還原酶作用轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHT），在前列腺組織中以DHT為主。隨著年齡的增加，血液中的睪酮水平下降，而前列腺的DHT維持在正常水平。人體中的5-還原酶分為1型、2型兩種，1型5-還原酶分布于皮膚、肝臟，

3、2型5-還原酶主要分布在附睪、前列腺、精囊和肝臟，應(yīng)用5-還原酶抑制劑治療BPH是通過一類假兩性畸形遺傳性疾病的研究而得到啟發(fā)的。非那雄胺是2型5-還原酶抑制劑，保列治長期安全有效性研究（PLESS）顯示，非那雄胺治療BPH安全有效1。以往認(rèn)為2型5-還原酶作用產(chǎn)生的DHT在BPH發(fā)病機(jī)制中起主要作用，1型5-還原酶產(chǎn)生的DHT作用很小2，前列腺組織內(nèi)存在1型5-還原酶的mRNA、蛋白質(zhì)和酶活性，前列腺內(nèi)的1型5-還原酶也參與前列腺內(nèi)DHT的產(chǎn)生，1型5-還原酶產(chǎn)生的DHT有可能在BPH的發(fā)生、發(fā)展中起作用。因而如果1型和2型5-還原酶都抑制，可使前列腺組織中的DHT減少更多，有可能產(chǎn)生與只抑

4、制2型5-還原酶相比更多的生理及臨床效果。有實(shí)驗(yàn)證明3，前列腺內(nèi)的DHT的作用效應(yīng)存在濃度閾值，即當(dāng)DHT的濃度低于此閾值時對前列腺無明顯刺激增生作用，只有當(dāng)DHT的濃度高于此閾值時刺激增生作用才隨濃度增加而增強(qiáng)，因此不必將DHT完全控制；還有學(xué)者4認(rèn)為，單用2型5-還原酶抑制劑即能使前列腺中的DHT減少90%，而增生的前列腺組織中1型5-還原酶的含量很低，再減少剩余的10%可能不會產(chǎn)生進(jìn)一步的臨床效果；另有學(xué)者2認(rèn)為，即使前列腺體積得到進(jìn)一步下降，但由于前列腺體積不是構(gòu)成癥狀的唯一因素，癥狀可能不會有進(jìn)一步改善；從副作用方面，由于睪丸中以1型5-還原酶為主，其產(chǎn)生的DHT參與生精功能，被抑制

5、后可能使生精受到不良影響，導(dǎo)致不育。有學(xué)者3在動物和人體研究表明，即使在服用2型5-還原酶抑制劑時前列腺內(nèi)的睪酮濃度仍有雄激素效應(yīng)，因此能將1型和2型5-還原酶都抑制的5-還原酶抑制劑即雙重5-還原酶抑制劑能否更強(qiáng)地抑制DHT的產(chǎn)生，取得更好的臨床效果就非常引人矚目。目前文獻(xiàn)報道的雙重5-還原酶抑制劑有：dutasteride、FR146687等。以dutasteride研究最多。    Stuart等5研究顯示，dutasteride能不可逆地抑制鼠的2型5-還原酶，可逆性抑制鼠的1型5-還原酶，表明該藥同時抑制1型和2型5-還原酶。Andriole GL等6進(jìn)

6、行的臨床對照研究顯示，治療組服用dutasteride 5mg/d，2年后血液中DHT下降的平均比例為93.4%，而對照組上升4.6%，服藥6個月后血液中PSA水平下降50%，并持續(xù)穩(wěn)定24個月。在前列腺組織中，Andriole等7證實(shí)該藥使前列腺組織內(nèi)的DHT也明顯下降。Clark等8將BPH患者分為7組，分別予0.01、0.05、0.5、2.5、5.0mg的dutasteride，5mg非那雄胺和安慰劑，每天口服1次，24周后發(fā)現(xiàn)血液中的DHT與基線相比，平均變化-7.5%、-52.9%、-94.7%、-97.7%、-98.4%、-70.8%、1.6%；另外還發(fā)現(xiàn)該藥能使睪酮水平略上升,但

7、仍在正常范圍內(nèi)，對黃體生成素的水平?jīng)]有明顯影響。Clark9亦發(fā)現(xiàn)盡管該藥顯著抑制DHT，但精子生成沒有受到明顯影響。由此表明，dutasteride能使血液和前列腺中的DHT顯著和持續(xù)下降，且抑制能力與劑量成正相關(guān)；同時對垂體性腺軸和睪酮水平無明顯影響，對性功能影響較小，對精子生成功能無明顯影響；該藥與2型5-還原酶抑制劑同樣能使血液中PSA下降，下降程度相似，約50%。dutasteride還能減少前列腺體積，有效治療BPH引起的下尿路癥狀，減少并發(fā)癥。Roehrborn等10進(jìn)行的一項大規(guī)模隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，有4325例有癥狀的BPH患者參加，服藥時間24個月。結(jié)果顯示，每天1次服

8、用dutasteride 5mg，24個月后血液中DHT較對照組平均下降90.2%；前列腺總體積平均下降25.7%，移行帶體積平均下降20.4%；癥狀指數(shù)（AUA-SI）3個月時有所下降，6個月時差異有顯著性，24個月時下降4.5(21.4%)；最大尿流率1個月時即顯著上升，24個月時平均上升2.2ml/s；急性尿潴留發(fā)生率減少57%；與BPH相關(guān)的手術(shù)干預(yù)機(jī)會減少48%。Boyle等11進(jìn)一步研究分析發(fā)現(xiàn)，前列腺體積3040ml的患者服用dutasteride后與前列腺體積40ml的患者同樣能抑制前列腺生長，改善臨床癥狀和減少并發(fā)癥。在隨后2年中，Roehrborn等12發(fā)現(xiàn)繼續(xù)用藥能使AU

9、A-SI持續(xù)改善并進(jìn)一步減少。從以上研究可以看出，dutasteride更大程度地減少DHT的生成，減少前列腺體積，能有效治療BPH引起的下尿路癥狀，延緩疾病進(jìn)展，減少并發(fā)癥，對前列腺體積3040ml以上的患者療效更為明顯。    Roehrborn等13還對長期服用dutasteride的安全性及有效性進(jìn)行評價。他們匯集了多中心、隨機(jī)、對照試驗(yàn)的兩階段資料，病人口服dutasteride 2年，再進(jìn)入2年的開放性延伸期。參試標(biāo)準(zhǔn)是50歲以上、臨床診斷為BPH、前列腺體積30cm3、IPSS評分12、最大尿流率15ml/s、PSA1.510ng/ml。共2802例

10、參加了雙盲研究，1908例（68%）完成了試驗(yàn)。在進(jìn)入開放期的1570例中，569例用dutasteride治療48個月。在最后隨訪時發(fā)現(xiàn)，兩階段都用了dutasteride的病人前列腺體積減少26.2%，均明顯優(yōu)于安慰劑組。在開放階段，有急性尿潴留者不到2%，需手術(shù)者不到1%。他們認(rèn)為用dutasteride治療48個月的病人是可以耐受的、有效的，能使DHT減少93%而沒有使副作用增加。2 -腎上腺素能受體阻滯劑受體阻滯劑的主要作用機(jī)制是通過阻滯在膀胱頸、前列腺包膜、尿道及腺體平滑肌中受體，降低前列腺和尿道平滑肌的張力及前列腺尿道的壓力，從而解除因BPH引起的膀胱出口梗阻（BOO）的動力學(xué)因

11、素，改善梗阻癥狀。受體阻滯劑主要有以下幾類。2.1 非選擇性1受體阻滯劑  酚芐明（phenoxybezamine）為一種1和2受體阻滯劑，阻滯1受體可以使膀胱頸前列腺和前列腺部尿道平滑肌松弛，而不影響膀胱逼尿肌的收縮，從而緩解梗阻，順暢排尿，可使患者的尿頻、尿急、排尿困難癥狀改善，殘余尿量減少。由于其引起血壓降低、鼻塞等不良反應(yīng)，現(xiàn)在已經(jīng)很少使用。2.2 選擇性1受體阻滯劑2.2.1 哌唑嗪 是選擇性1受體阻滯劑，不僅有較好的療效，且副作用少，多可耐受，偶爾有體位性低血壓，臨床使用廣泛。2.2.2 阿呋唑嗪（alfuzosin） 一種高選擇性受體阻滯劑，在治療劑量時能選擇性阻斷角后位、血管壁的1受體，作為一種緩解尿路刺激癥狀方面用藥已得到應(yīng)用。有學(xué)者研究表