病毒性心肌炎發(fā)病機制

1、病毒性心肌炎發(fā)病機制         10-04-25 13:35:00     作者：張稱心，傅亮    編輯：studa20【關鍵詞】  病毒性心肌炎；發(fā)病機制心肌炎（Myocarditis）是一種心肌局灶性或彌漫性病變，其特征為間質性炎性細胞浸潤，心肌壞死及變性。心肌炎與多種病毒及發(fā)病因素有關。感染性心肌炎包括病毒、細菌、立克次體、螺旋體、真菌及寄生蟲感染，其中以病毒性心肌炎最多見。1952年首先在南非發(fā)現新生兒柯薩奇病

2、毒心肌炎。引起心肌炎的病毒種類多，其中以柯薩奇病毒最多見1，并以心肌炎為主要臨床表現。病毒性心肌炎的發(fā)病機制尚不清楚，通常認為在病毒感染初期，病毒直接侵襲心肌細胞引起急性炎癥反應，出現心肌壞死、變性及細胞浸潤，但嚴重的慢性持久的心肌病變卻是免 疫介導的。感染初期可見病毒引起的心肌細胞溶解，伴有體液和細胞免疫反應。其中T淋巴細胞激活，病毒特異性細胞毒T淋巴細胞引起被感染的心肌溶解，自身反應性T淋巴細胞破壞未感染的心肌細胞，造成嚴重的心肌損害2。    1  病毒的直接損害    有動物模型研究證明心肌炎有病毒的急性感染和（或）

3、持續(xù)感染。Li等3研究19例心肌炎或心肌病患者，針對病毒衣殼蛋白VPI的腸道病毒特異性抗體用免疫組化方法測試心肌炎、心肌病患者，陽性率分別為81.8%（9/11）和75%（6/8）,急性期感染明顯，陽性信號出現在心肌細胞質，慢性期或心肌病僅出現在散在的心肌細胞中。用RT-PCR法，9例能檢查出腸道病毒RNA，而對照組中無一例有VPI衣殼蛋白和病毒RNA。該研究顯示，腸道病毒在心肌持續(xù)感染期間，產生蛋白和RNA或少量后代，使心肌炎向心肌病轉化3。有學者用優(yōu)化免疫組織化方法研究了10例致死性心肌炎和89例擴張性心肌病的心肌組織VPI，7例急性心肌炎患者呈陽性，而37例對照組中只有3例陽性。VPI染

4、色體呈單個或成群分布在心肌細胞質中。這項研究進一步證明了腸道病毒出現在從急性期、恢復期心肌炎到心肌炎終末期的心肌組織中，并提示病毒持續(xù)感染期間蛋白的翻譯4。Badorff等5發(fā)現純化的柯薩奇病毒蛋白酶2A在被感染的心肌細胞中可以分解為抗肌萎縮糖蛋白復合物，進而損傷心肌細胞的骨架結構并導致心肌功能的障礙。提示這種復合物可能在急性病毒性心肌炎的發(fā)生、發(fā)展中有中有重要作用。Taylor發(fā)現多聚腺苷酸A結合蛋白（Poly A binding protein，PABP）在感染病毒后明顯上調。PABP在真核細胞基因的翻譯中有重要作用,在活的細胞需要高水平的PABP來提高蛋白質的翻譯以促進心肌細胞的修復和正

5、常心肌細胞的活性及其完整性。    病毒感染可直接導致心肌細胞的死亡或代謝功能喪失。Saraste等6用2種CBV3變異株（分別引起輕型、重型心肌炎）接種BALB/c鼠，收集第114天的心肌組織和血清，2種毒株均使心肌細胞產生明顯的凋亡現象，在感染第5天達最高峰，此時細胞凋亡比例分別是0.17%、0.77%，且數量和心肌中CBV3滴度相關。在疾病的后階段，嚴重心肌炎組炎癥細胞和凋亡同時存在，提示凋亡是病毒引起心肌損傷的重要原因，特別是在早期，并和病毒毒力有關，是病毒復制所觸發(fā)的。細胞凋亡是一種由相關基因嚴格調控的細胞自主性死亡方式。細胞凋亡的異常在心血管疾病的發(fā)病

6、中起著重要作用7。腫瘤壞死因子（TNF）受體家族成員是激活誘導的T細胞凋亡的主要調控者8，這類成員被稱為“死亡受體”，其中Fas、FasL的作用最為重要。另外，線粒體死亡途徑也參與了激活誘導的T細胞凋亡的調控。目前認為在機體免疫狀態(tài)不同時，凋亡發(fā)生的機制也是不同的9。    近來報道，P21鳥苷酸激活蛋白（RasGAP）水解的產物絲裂原活化蛋白酶的活性在慢性心肌炎的進展中起重要作用。絲裂原活化的蛋白激酶通路是不同病毒調控細胞增生和活化的作用機制。腸道病毒復制時，絲裂原活化蛋白激酶的活性參與了細胞間鈣離子的動員，可能破壞了感染的心肌細胞的形態(tài)和生理作用10。

7、0;   心肌炎的臨床表現是急性病毒感染后出現的，很多專家認為心肌的損傷是免疫介導的過程。急性期，免疫應答是心肌炎恢復所必須的。宿主體內病毒特異的免疫應答可以溶解感染的心肌細胞11?？贵w對于控制腸道病毒的感染起了重要作用，缺乏B細胞的小鼠不能根除柯薩奇病毒12。    2  腫瘤壞死因子    腫瘤壞死因子（TNF）主要由單核巨噬細胞產生，是機體炎癥與免疫系統(tǒng)的重要調節(jié)因子，并與心肌炎和擴張性心肌病的發(fā)生有關，Calabrese等13的研究證實TNF-在病毒性心肌炎（Viral Myocarditis V

8、MC）小鼠發(fā)病機制中及加重心臟功能失調方面均起重要作用。小鼠柯薩奇病毒B3（CVB3）心肌炎的發(fā)生與局部TNF-的產生及分泌有關，并進一步證實應用TNF-有使小鼠心肌炎加重，在腦心肌病毒（encephalomyocarditis virus,EMCV）心肌炎鼠模型中，運用TNF-抗體可以減輕心肌病變并可提高小鼠生存率，目前認為TNF-損傷心肌的主要機制，可能與TNF-激活內皮細胞、招募炎癥細胞、增加炎性細胞因子的產生及抑制心肌收縮力有關14。Iwasaki等15認為TNF-在炎癥中的一個重要作用是有效的導致黏附分子（ICAM-1）的表達，導致中性粒細胞在炎癥部位聚集，引起組織損傷。Frosar

9、d等15研究認為TNF-損傷心肌組織的機制是：TNF-參與炎癥反應，促使單核、中性細胞在炎癥部位聚集，是早期的炎癥趨化因子;激活巨噬細胞、T淋巴細胞產生細胞毒作用；TNF-刺激心肌細胞表達功能受體TNFR1,啟動心肌凋亡發(fā)生。鑒于TNF-在VMC心肌炎損傷過程中可能所起的重要作用，有關TNF-與心肌炎發(fā)病機制相關性神經營養(yǎng)因子家族，是一種影響神經細胞生長、發(fā)育、存活的多功能神經營養(yǎng)因子。于小華等16研究認為神經營養(yǎng)因子在心肌炎的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。    3  T細胞亞群    在T細胞亞群中，CD3為成熟淋巴細胞，CD4

10、為輔助/誘導性T細胞亞群，具有協(xié)助B細胞產生抗體，輔助調節(jié)吞噬細胞、T殺傷細胞及誘導T抑制細胞功能。CD8為抑制/細胞毒性T細胞亞群，能抑制B細胞產生抗體，抑制T細胞的分化和增殖。CD4/CD8比值在正常情況下，維持動態(tài)平衡，保持機體免疫功能的穩(wěn)定，當CD4降低或CD8升高，CD4/CD8比值下降，提示免疫功能底下，而CD8降低，CD4/CD8比值升高是可導致自身免疫性疾病。在病毒性心肌炎中，CD8明顯升高時，CD4/CD8比值下降，表明VMC的急性期機體免疫功能低下17。CD8細胞含量的增高，致使CD4/CD8比例失衡，可通過CD8 T細胞介導的細胞毒性T細胞（CTL），通過穿孔素和顆粒酶以及Fas/FasL介導細胞毒作用等途徑損傷心肌細胞。同時，CD8 T細