外周傷害性感受器的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)

1、    外周傷害性感受器的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)        摘要有關(guān)疼痛機(jī)制與控制的研究已步入分子生物學(xué)階段。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，fos/jun等轉(zhuǎn)錄因子，P2x3、SNS 等配體或電壓門控離子通道在外周傷害感受器上特異表達(dá)； NGF、 BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子參與痛覺(jué)敏感性調(diào)制。這些發(fā)現(xiàn)可望對(duì)疼痛的發(fā)生機(jī)制和治療提供新的理解和策略。關(guān)鍵詞疼痛； 傷害性感受器； 轉(zhuǎn)錄因子； 炎癥介質(zhì)學(xué)科分類號(hào)Q432(R339.11)； Q753真核細(xì)胞的幾乎所有轉(zhuǎn)錄調(diào)控均由轉(zhuǎn)錄因子完成。轉(zhuǎn)錄因子辨認(rèn)DNA上有

2、關(guān)轉(zhuǎn)錄單元并與之結(jié)合，通過(guò)有選擇地激活或轉(zhuǎn)錄表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。了解和研究傷害性感受器的途徑之一是找到其選擇性表達(dá)的基因。一、原癌基因fos和jun 等原癌基因， 作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)者， 構(gòu)成一類轉(zhuǎn)錄因子家族。 它們的誘導(dǎo)是神經(jīng)元激活最早的可覺(jué)察事件。 傷害性刺激作用于初級(jí)傳入纖維后， 脊髓背角突觸后神經(jīng)元迅即誘導(dǎo)fos mRNA和生成Fos蛋白，編碼前強(qiáng)啡肽家族的基因也在短期內(nèi)被激活。 由于前強(qiáng)啡肽的上游調(diào)節(jié)區(qū)存在能與Fos/Jun二聚體結(jié)合的TRE位點(diǎn)， Fos可能直接激活前強(qiáng)啡肽基因，因而fos和jun等原癌基因可能是感覺(jué)神經(jīng)元受刺激的早期核轉(zhuǎn)導(dǎo)子，可借以探索神經(jīng)系統(tǒng)的有關(guān)通路1。應(yīng)用Fos

3、蛋白誘導(dǎo)結(jié)合牙髓刺激發(fā)現(xiàn)， 延髓背角傷害性神經(jīng)元的數(shù)量和空間排列反映傷害性刺激強(qiáng)度編碼的變化2。 關(guān)節(jié)炎大鼠脊髓c-Fos 表達(dá)的變化決定于傷害性熱刺激作用的時(shí)間點(diǎn)，推測(cè)這一關(guān)系與脊髓興奮性與抑制性機(jī)制的板層-特異性調(diào)制有關(guān)3。 動(dòng)物后足注射福爾馬林后, 脊髓表層可見(jiàn)Fos標(biāo)記神經(jīng)元及其與P物質(zhì)樣免疫活性末梢構(gòu)成的突觸4。二、離子通道大鼠背根節(jié)選擇性地表達(dá)CGRP和peripherin mRNA轉(zhuǎn)錄本，并從中克隆 出編碼 ATP門控陽(yáng)離子通道P2x3的P2x樣受體轉(zhuǎn)錄本(Akopian et al, 1995）。據(jù)報(bào)道， 3.8 kb P2x3轉(zhuǎn)錄本只存在于peripherin陽(yáng)性的小直徑感覺(jué)

4、神經(jīng)元，提示3.8 kb P2x3轉(zhuǎn)錄本只限于傷害感受性神經(jīng)元，在對(duì)損傷組織釋放的ATP的反應(yīng)中具有重要作用5。 在小直徑感覺(jué)神經(jīng)元表達(dá)的另一轉(zhuǎn)錄本編碼電壓門控離子通道6。已知小直徑感覺(jué)神經(jīng)元TTX不敏感的（TTXi）Na+ 通道的表達(dá)由NGF 調(diào)節(jié)(Cohend， Barchi. 1993）。 該通道可能在傷害性感受性信息向脊髓傳遞中具有重要作用(Jetinija. 1994）。一種稱為SNS的通道與這種TTXi電流或通道有關(guān)；經(jīng)辣椒素處理的動(dòng)物或培養(yǎng)脊神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元均大多失去SNS轉(zhuǎn)錄本，提示SNS通道主要由傷害性感受器表達(dá)。前列腺素可調(diào)制SNS通道的電流-電壓（I-V）曲線特性，提示SNS

5、可能與痛覺(jué)過(guò)敏有關(guān)7。盡管有證據(jù)表明，緩激肽受體（B2），5-羥色胺受體（5-HTR）等參與痛覺(jué)傳導(dǎo)，但看來(lái)只有P2x3配體門控通道選擇性地與感覺(jué)神經(jīng)元有關(guān)；與此類似，盡管有眾多的電壓門控離子通道，但看來(lái)只有TTXi電壓門控性Na+通道SNS在傷害性感受器高度表達(dá)。三、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子一向被視為只參與神經(jīng)發(fā)育和存活的NGF，現(xiàn)已確認(rèn)為是參與炎癥痛有關(guān)的初級(jí)傳人敏感化的重要成分8。腹腔或皮下注射NGF后，大鼠和人的痛閾降低，單次注射后數(shù)分鐘，動(dòng)物即對(duì)熱刺激產(chǎn)生過(guò)敏， 67h后對(duì)機(jī)械性刺激發(fā)生過(guò)敏； 應(yīng)用NGF抗體中和游離NGF，痛覺(jué)過(guò)敏可被防止9。通過(guò)轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，NGF 如被誤表達(dá)，NGF上

6、調(diào)所致的痛覺(jué)過(guò)敏亦可被防止， 并可能與上述的SNS通道活動(dòng)受抑有關(guān)(Davis等 1995)。除NGF外，其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，如BDNF也調(diào)制脊髓傷害性感覺(jué)輸入及 NMDA引起的反應(yīng)10。BDNF無(wú)效突變的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的痛閾降低；增加NGF水平的TNF屬痛覺(jué)過(guò)敏介質(zhì)，但NT-4無(wú)效突變動(dòng)物的痛閾未見(jiàn)變化7。上述發(fā)現(xiàn)不只有助于深入了解傷害性感受器在發(fā)育過(guò)程中特化和規(guī)定表型 的已知或新的轉(zhuǎn)錄因子，而且可為開(kāi)發(fā)鎮(zhèn)痛藥物提供新的研究策略，從配體感受器相互作用的傳統(tǒng)水平轉(zhuǎn)向新的轉(zhuǎn)錄水平。例如，如確知P2x3 和SNS兩種離子通道的調(diào)節(jié)因素，人們不僅可以從理論上進(jìn)一步了解規(guī)定傷害性感受器選擇性轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)系統(tǒng),

7、 而且可能在實(shí)踐上進(jìn)行合理地篩選和發(fā)掘出選擇性阻斷該系統(tǒng)的鎮(zhèn)痛藥物。NGF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)感覺(jué)神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)制亦可能成為研制鎮(zhèn)痛劑的新目標(biāo)?？梢灶A(yù)測(cè)，隨著人們對(duì)傷害性感受器特異通道及/或受體以及各種炎癥痛介質(zhì)了解的深入, 人們有可能沿著調(diào)制基因表達(dá)而不是經(jīng)典的阻斷配體受體相互作用的新方向去發(fā)展疼痛控制和治療。呂國(guó)蔚（首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系， 北京100054）參考文獻(xiàn)1，Woolf CJ, Costigan M. Transcriptional and posttranslational plasticity and generation of inflammatory pain. Proc

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