原發(fā)性膜性腎病的治療現(xiàn)狀與進展

1、原發(fā)性膜性腎病的治療現(xiàn)狀與進展 中山大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科 教育部腎臟病研究重點實驗室 黃鋒先 楊瓊瓊 膜性腎病是成人腎病綜合癥 （簡稱腎綜） 的常見病因， 約占成人腎病綜合癥 的33%。臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿，其中腎綜型蛋白尿為 70%85%,部分病人伴 有腎功能損害（5%10%） 。成人膜性腎病多為原發(fā)性 （75%80%），部分為繼 發(fā)性（ 20%25%），本文主要討論原發(fā)性膜性腎病的治療問題。 一、 自然病程和進行性發(fā)展的危險因素 膜性腎病的自然病程進展復雜多變， 可反復發(fā)作， 也可自發(fā)緩解。 Honkanen 等隨訪研究發(fā)現(xiàn)， 10 年后約有 25%可出現(xiàn)完全緩解（尿蛋白 0.2g/d）

2、， 13%出現(xiàn) 復發(fā)。Ponticelli 等報道，未經(jīng)治療的膜性腎病患者，5 年后 35%出現(xiàn)完全緩解， 但在隨后的 5 年內(nèi)僅有一半患者能繼續(xù)保持完全緩解。已有的臨床資料表明，治 療和未經(jīng)治療的膜性腎病，其 10 年總的存活率為 83%，而相應(yīng)年齡和性別的對照 組人群為 88%。也有作者報告，如不考慮治療的影響， NS 患者的 10 年存活率為 70%。 加重膜性腎病情進展的危險因素主要有持續(xù)大量的蛋白尿； 高血壓； 年齡50 歲；男性；伴有腎功能不全。其中決定膜性腎病長期預后的最重 要因素是大量的、持續(xù)超過 6 個月的蛋白尿。 二、 特發(fā)性膜性腎病的治療 近 30 年中出現(xiàn)各種治療特發(fā)性

3、膜性腎病的方案。 但是由于研究設(shè)計、 治療方 案、采用的標準、結(jié)果和所得數(shù)據(jù)各不相同，因此無法分析如此眾多的結(jié)論。大 量的前瞻性、 隨機研究治療方案和結(jié)果各異。 由于無法得出某一治療方案是否優(yōu) 于另一個治療方案的一致結(jié)論， 目前對特發(fā)性模型腎病的最佳治療方案仍存在爭 議。 免疫抑制治療 1低?；颊叩闹委煙o癥狀蛋白尿（3.5g/d）且腎功能正常的患者預后好。 加拿大（n=184）、意大利（n=78）和芬蘭（n=101 ）的研究結(jié)果顯示，在無癥狀 蛋白尿且腎功能正常（60ml/min/1.73m2）的患者（分別占 28%, 23%和 17%）僅 有少數(shù)發(fā)展為持續(xù)的腎功能不全（分別為 6%， 0%和

4、 24%；分別隨訪 70， 104 和 59 個月）。但這些研究仍有其缺陷,如病例數(shù)較少,隨訪時限較短。因此,對這些 病例仍需對血壓、蛋白尿和腎功能進行長期追蹤。對于這些低?；颊咄扑]采用 ACE I 類藥物使血壓控制在正常范圍和減少蛋白尿，而不推薦使用免疫抑制治療。 2. 高?；颊叩闹委?嚴重蛋白尿（3.5g/d）而腎功能正常的患者的治療 糖皮質(zhì)激素在誘導 膜性腎病患者 NS 的緩解或保護腎功能方面，無論是短期還是長程隔天口服均無 益處，故不應(yīng)單獨使用。美國成人特發(fā)性 NS 協(xié)作研究報道：隔日大劑量強的松 （100 - 150 mg,根據(jù)體重計算）8 周短期治療能使腎功能惡化速度顯著減慢。但

5、由于隨訪期短， 對照組的預期療效較差， 引起人們對這項研究結(jié)果的爭議。 但有 些作者繼續(xù)推薦這一相對安全的治療方案治療早期 NS 型的膜性腎病。英國醫(yī)學 研究院重復了美國的研究， 不僅患者例數(shù)增多， 且隨訪時間也延長（最短為 3 年）。 結(jié)果未能發(fā)現(xiàn) 3 年內(nèi)，短期糖皮質(zhì)激素對腎功能和尿蛋白排泄有任何明顯的療效， 僅在治療早期 3 -6 個月時，對尿蛋白排泄和血漿白蛋白有輕度的治療效果。 多倫 多腎小球腎炎研究組的研究采用更長療程（6 個月）、低劑量（45 mg / m2）、隔日 口服強的松的療法。 48 個月后， 未見有明顯的肌酐清除率下降， 部分或完全緩解 的患者的比例也無明顯改變，未見任

6、何早期治療有效的報道。 皮質(zhì)激素聯(lián)用細胞毒藥物在此類患者中已被證明有益。 其中最有說服力的證 據(jù)是 Pon ticelli 等最近發(fā)表的一個前瞻性隨機對照的 6 個月皮質(zhì)激素和苯丁酸氮芥 周期性治療（意大利方案） 的 1 0 年試驗的結(jié)果。 此意大利方案包括在療程的第 1， 3, 5個月的頭 3 天靜脈滴注甲基強的松龍 1g,接著的 27 天口服強的松 0.4 mg/kg/d; 在第 2，4，6 個月口服苯丁酸氮芥 0.2 mg/kg/d （重復治療 3 個周期，總療程為 6 個 月）。在開始治療時，所有患者均存在 NS,且腎功能正常。10 年的追蹤觀察發(fā)現(xiàn)， 治療組不僅在 NS 的緩解率（治

7、療組有 58%在隨訪期蛋白尿保持在非 NS 性，而對 照的非治療組僅 22%） 還是腎臟 10 年存活率 （治療組僅有 8%進入腎功能衰竭， 而非治療組有 40%）都有顯著增加。但疑問的是本試驗中對照組 10 年腎功能衰竭 的發(fā)生率為 40%，遠高于許多關(guān)于特發(fā)性膜性腎病的自然病程研究中所報道的發(fā) 生率（ 10%-30%）。 聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療膜性腎病的臨床研究有幾個， 但與苯丁酸氮芥相比規(guī) 模小，且隨訪期短。 Ponticelli 近期發(fā)表了在 87 例嚴重蛋白尿而腎功能正常的特發(fā) 性膜性腎病患者中隨機采用皮質(zhì)激素和苯丁酸氮芥周期性治療的意大利方案和 用口服環(huán)磷酰胺 2.5mg/kg/d

8、替代苯丁酸氮芥的相似方案，結(jié)果這兩組蛋白尿完全 和部分緩解率分別為 82%和 93%，2 年內(nèi)復發(fā)率分別為 30.5%和 25%。苯丁酸氮芥 組有 14%不能完成整個療程，而環(huán)磷酰胺組為 5%。環(huán)磷酰胺組少出現(xiàn)嚴重的副 作用。在隨訪的 3年內(nèi)兩組的腎功能都保持在正常。因此，本研究提出環(huán)磷酰胺 和苯丁酸氮芥都可用于特發(fā)性膜性腎病緩解蛋白尿和延緩腎功能進展的治療。 嚴重蛋白尿（3.5g/d）而腎功能不全的患者的治療 許多研究都有應(yīng)用 以上相似的免疫抑制治療方案來治療腎功能不全的患者， 希望能延緩腎功能衰竭 的進展。但這些研究多是小樣本、 非對照性的， 因此難以用這些結(jié)果來指導臨床 中具體病人的治療

9、。 已有研究證明， 單獨使用皮質(zhì)激素對于合并腎功能不全的特 發(fā)性膜性腎病患者不能起到延緩腎功能進展的作用。 Mathieson 等發(fā)現(xiàn)甲基強的松龍和苯丁酸氮芥交替治療的意大利方案用在合 并有腎功能不全的特發(fā)性膜性腎病患者， 可以改善患者的腎功能 （此組患者治療 前的血肌酐在 122 卩 mol/L 至 312 卩 mol/L 之間）。Warwick 等報道了此方案治療 21 例患者（治療前血肌酐介于 180 卩 mol/L 至 480 卩 mol/L）,結(jié)果有 11 例患者腎功能 有改善，但有 10 例患者腎功能仍出現(xiàn)惡化。 因此， 有學者提出苯丁酸氮芥聯(lián)合皮 質(zhì)激素治療對延緩腎功能有效， 但

10、由于在腎功能不全時患者對免疫抑制劑耐受性 下降，因此要注意適當減少免疫抑制劑，尤其是細胞毒藥物的劑量。 應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療伴腎功能不全的嚴重膜性腎病患者的療效不多， 且結(jié)果各 異。Falk 等在 18 例進行性腎功能衰竭的患者進行隨機對照試驗，將甲基強的松龍 沖擊，隔日口服強的松和靜脈使用 CTX6 個月的療法和單獨隔日強的松的療法相 比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎存活率無差別。Jindol 等報道在 9 例血肌酐介于 135 卩 mol/L 至 480 卩 mol/L患者口服 CTX2mg/kg/d （通常合用激素）治療 8 至 34 個月，結(jié)果有 5 例血 肌酐有所下降。Bruns 等在回顧性研究也發(fā)現(xiàn)

11、CTX 聯(lián)合強的松治療 1 年可改善伴腎 功能不全的膜性腎病患者的腎功能。 但由于后兩項研究缺乏對照， 且出現(xiàn)明顯的 副作用和可能的癌腫的潛在副作用，因而削弱它們的說服力。近期 Reihert 等使用 口服 CTX 聯(lián)用強的松，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蛋白尿和腎功能均有所改善， 且比苯丁酸氮芥聯(lián) 合強的松副作用少， 但此療法仍需在足夠的樣本含量及療程的臨床試驗中進一步 證實。 環(huán)抱素 A （CsA）多用在既往免疫抑制劑治療無效的高危膜性腎病患者（嚴 重的蛋白尿和進行性腎功能衰竭）。環(huán)抱素的常用方案為 4 - 6 mg / kg / d,療程 12 個月。許多試驗采用了環(huán)抱素 （通常與皮質(zhì)激素合用） 來治療特發(fā)

12、性膜性腎病以 及膜性狼瘡性腎炎，結(jié)果顯示治療后 NS 的緩解率提高，腎功能的損害減輕，且 未發(fā)現(xiàn)嚴重的環(huán)抱素腎臟毒性作用。但多數(shù)試驗沒有作對照。 Cattran 等最近報道了應(yīng)用環(huán)抱素治療有惡化高度危險性的膜性腎病的隨機 試驗結(jié)果。 64 例患者均為低蛋白飲食， 并隨機給予環(huán)抱素或安慰劑治療， 其中 17 例有持續(xù) NS 性蛋白尿和肌酐清除率下降超過 8 ml / min /年。經(jīng)過 12 個月治療， 環(huán)抱素治療組較安慰劑組腎功能惡化速度明顯減慢， 蛋白尿減輕， 且療效持續(xù)到 停用環(huán)抱素 2年后。這些結(jié)果令人鼓舞，但還有待于通過對有明確病史的患者進 行更長久、更大規(guī)模的追蹤觀察的臨床試驗來證實

13、。 非特異、非免疫抑制治療 1. 限制飲食中蛋白的攝入 雖然限制飲食中不能使 NS 完全緩解，但對于大 量蛋白尿的患者仍可起到減少蛋白尿和延緩腎功能進展的作用。 2. 積極控制血壓，可以減少蛋白尿 對一個具體的患者血壓應(yīng)控制在多少 為宜？據(jù)美國高血壓聯(lián)合治療委員會第六號報告的建議， 只要機體耐受， 血壓可 控制在 140/90mmHg 或以下水平；若尿蛋白1g/24 小時，血壓可應(yīng)控制在 130/85mmHg 或 125/75mmHg；糖尿病合并高血壓應(yīng)及早治療，血壓控制在 130/85mmHg。臨床治療高血壓的靶目標不單單是降低血壓，更重要的是降低蛋 白尿、延緩腎功能不全進展， 降低心血管并

14、發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率， 提高總體生 存率， 在評價一種抗高血壓藥物的療效也應(yīng)該從降低血壓以外的臨床益處出發(fā)， 如是否在降低血壓的同時可降低蛋白尿、 延緩腎臟疾病進展， 逆轉(zhuǎn)左室肥厚、 降 低中風、心肌梗塞、 心力衰竭等心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率， 是嚴格控制高 血壓并降低靶器官損害的理想藥物。 現(xiàn)推薦聯(lián)合降壓的治療方案。 可選用的藥物 有 ARB 和ACEI 類、CCB 類等。 3. ACEI 藥物的應(yīng)用 已有許多研究認定了 ACEI 藥物可使糖尿病腎病患者 蛋白尿減少， 而且這一作用不完全是依賴與降血壓作用。 在特發(fā)性膜性腎病也有 一些小型的無對照的研究證明了 ACEI 的降蛋白尿的作用，

15、但這些研究隨訪期有 限。在延緩腎功能衰竭方面， ACEI 也已在糖尿病腎病中被證實，同樣在特發(fā)性 膜性腎病的患者使用可能能延緩腎功能衰竭的進展。 并發(fā)癥的治療 積極防治高脂血癥和高凝傾向，可以減少蛋白尿和預防腎功能衰竭。 NS 患 者多伴有血膽固醇和甘油三脂水平升高， 但高密度脂蛋白 （HDL ） 多正?；蚱停?LDL水平升高。血脂異常增加了長期大量蛋白尿的患者心血管疾病的危險性。 許 多臨床醫(yī)生推薦在 NS 患者使用 HMGCoA 還原酶抑制劑。 血栓栓塞的并發(fā)癥，特別是腎靜脈血栓形成常見于所有 NS 患者（特別是膜 性腎病）。據(jù)報道膜性腎病腎靜脈血栓形成的發(fā)生率達 5% - 60 %。預

16、防性靜脈造 影可發(fā)現(xiàn)了更多亞臨床血栓形成。 大多數(shù)治療中心并不常規(guī)預防性應(yīng)用抗凝劑。 但Sarasir和 Schifferli 應(yīng)用確診模型進行研究證明，預防性應(yīng)用抗凝劑治療利大于 弊，并建議在所有繼發(fā)于膜性腎病的 NS 患者中常規(guī)應(yīng)用。對有血栓形成高危因 素的病例（即有嚴重或長期 NS 性蛋白尿的患者）進行預防性抗凝治療是理所當 然的。但由于沒有做過隨機對照試驗，因而還不能說這是一個已確定的建議。 細胞毒性藥物治療的毒性作用 從膜性腎病的細胞毒藥物治療的研究中所得到的結(jié)論必然伴有對環(huán)磷酰胺 和苯丁酸氮芥潛在的毒性作用的關(guān)注， 同時總是急切地關(guān)注治療的長期效果。 盡 管 Pon ticelli

17、 等最近的追蹤研究結(jié)果也已減少了對長期應(yīng)用細胞毒藥物的顧慮。 但 許多內(nèi)科醫(yī)師仍寧愿使用糖皮質(zhì)激素， 而不愿應(yīng)用細胞毒性治療， 雖然已有明確 的證據(jù)證明激素治療無效。 最近的一篇文章重點討論了長期環(huán)磷酰胺治療的潛在毒性問題。 Talar-Williams 等評估了在 1967 - 1993 年間國家健康研究院（NIH ）有關(guān)應(yīng)用環(huán)磷 酰胺治療 Wegener 肉芽腫的患者的膀胱癌的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)長期給予環(huán)磷酰胺治 療，特別是累積劑量達到 100 g （即對一體重為 70 kg 的患者按 2.5 mg / kg / d 的劑 量用藥 19個月） ， 膀胱癌的發(fā)生增加。 經(jīng)環(huán)磷酰胺治療的患者膀胱癌發(fā)

18、生的危險 性10年時為5 %， 16 年時達 16 %。這一結(jié)果對應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療各種類型的腎小 球疾病都有借鑒作用。 三、一些共識和爭議 目前關(guān)于膜性腎病的大量臨床研究的結(jié)果和治療方案各異，何時采用治療、 采用何種方案，對于臨床醫(yī)生來說具有很大的挑戰(zhàn)性。 1. 首先要排除繼發(fā)性的因素，確定為特發(fā)性的膜性腎病。 2. 對于有嚴重蛋白尿的患者，首先采用非特異性的無毒副作用的治療，盡可 能使蛋白尿減少至非腎綜水平， 這樣既可減少因可能使用免疫抑制劑所產(chǎn)生的并 發(fā)癥，也可延緩腎功能的惡化?？刹捎?ACEI 類藥物、限制飲食中鹽的攝入和控 制血壓在130/80mmHg 等方法。若經(jīng)上述處理嚴重的蛋白尿仍持續(xù)達 6-12 個月， 就有指針采用意大利方案， 使用時密切監(jiān)測免疫抑制劑的毒副作用。 若患者對此 方案無反應(yīng)或出現(xiàn)嚴重的