藥物的PK和PD與血藥濃度監(jiān)測(cè)及其臨床意義

1、黃黃 仲仲 義義上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院 E-mail:H2011.122011.12講稿講稿2黃仲義簡(jiǎn)歷黃仲義簡(jiǎn)歷19361936年生，年生，19571957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客機(jī)構(gòu)辦公

2、室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會(huì)主席，上海藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會(huì)主席，上海藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)顧問(wèn)，上海藥學(xué)會(huì)藥物治療專業(yè)委員會(huì)原副主任委員，業(yè)委員會(huì)顧問(wèn)，上海藥學(xué)會(huì)藥物治療專業(yè)委員會(huì)原副主任委員，中國(guó)新中國(guó)新藥與臨床雜志藥與臨床雜志副主編，副主編，中國(guó)藥房中國(guó)藥房雜志名譽(yù)主編，雜志名譽(yù)主編，中國(guó)藥師中國(guó)藥師副主副主編，編，長(zhǎng)江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)長(zhǎng)江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)主編，以及其它多家雜志編委。五十主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來(lái)，在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置

3、余年來(lái)，在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國(guó)內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無(wú)菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無(wú)菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動(dòng)力學(xué)有很深的造詣。理應(yīng)用及臨床藥代動(dòng)力學(xué)有很深的造詣。9090年代初就享受國(guó)務(wù)院特殊津年代初就享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動(dòng)模范等光榮稱號(hào)。參與貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動(dòng)模范等光榮稱號(hào)。參與臨床藥臨床藥理學(xué)理學(xué)教材的編著，并主編教材的編著，并主編中國(guó)非處方藥選用指南中國(guó)非處方藥選用指南一書。從一書。從8080年初年初至今發(fā)表論文一百余篇，至今發(fā)表論文一百余

4、篇，20012001至今發(fā)表論文二十余篇。至今發(fā)表論文二十余篇。家庭用藥家庭用藥雜雜志的志的“黃藥師錦囊黃藥師錦囊”專欄作家。專欄作家。3 前言前言抗真菌藥物各論抗真菌藥物各論v二性霉素二性霉素Bv氟胞嘧啶氟胞嘧啶v三唑類三唑類氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑泊沙康唑泊沙康唑v棘白菌素類棘白菌素類卡泊芬凈卡泊芬凈主要內(nèi)容主要內(nèi)容 4 侵襲性真菌感染常常是醫(yī)院感染主要的致死原因之一侵襲性真菌感染常常是醫(yī)院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率達(dá)，念珠菌病病死率達(dá)40%40%，侵襲性曲霉病病死率達(dá)，侵襲性曲霉病病死率達(dá)50%50%以上以上 。 真菌與哺乳動(dòng)物細(xì)胞同屬于真核細(xì)胞真菌與哺乳

5、動(dòng)物細(xì)胞同屬于真核細(xì)胞, ,抗真菌藥物作用抗真菌藥物作用于真菌細(xì)胞同時(shí)也易對(duì)人體細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用于真菌細(xì)胞同時(shí)也易對(duì)人體細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用; ;此外此外, ,臨床臨床治療真菌感染的藥物有限、用藥劑量較大、療程長(zhǎng)，因此治療真菌感染的藥物有限、用藥劑量較大、療程長(zhǎng)，因此不良反應(yīng)較多，毒性較大不良反應(yīng)較多，毒性較大, ,成為臨床應(yīng)用抗真菌藥的主要瓶成為臨床應(yīng)用抗真菌藥的主要瓶頸。頸。 掌握各類抗真菌藥的掌握各類抗真菌藥的PK/PDPK/PD特點(diǎn)和不良反應(yīng)，對(duì)于臨床特點(diǎn)和不良反應(yīng)，對(duì)于臨床合理選擇和應(yīng)用抗真菌藥物治療深部真菌感染至關(guān)重要。合理選擇和應(yīng)用抗真菌藥物治療深部真菌感染至關(guān)重要。 5 近近202

6、0年來(lái)侵襲性真菌病發(fā)病率顯著增高年來(lái)侵襲性真菌病發(fā)病率顯著增高美國(guó)美國(guó)20042004年報(bào)導(dǎo)念珠菌感染已成為血流感染第四位因素年報(bào)導(dǎo)念珠菌感染已成為血流感染第四位因素【1 1】在免疫抑制患者中侵襲性曲霉感染日益增多在免疫抑制患者中侵襲性曲霉感染日益增多【2】不斷報(bào)導(dǎo)侵襲性真菌感染新病原體不斷報(bào)導(dǎo)侵襲性真菌感染新病原體【3 3】，例如，非煙曲霉菌株、，例如，非煙曲霉菌株、接合菌亞綱、透明樣霉菌、暗色孢科霉菌等接合菌亞綱、透明樣霉菌、暗色孢科霉菌等高死亡率，一項(xiàng)高死亡率，一項(xiàng)50005000例造血干細(xì)胞移植患者診斷真菌感染后，例造血干細(xì)胞移植患者診斷真菌感染后，一年存活率一年存活率20%90%，反

7、之反之AUC/MIC25，有效率，有效率70%臨床臨床IFI治療中治療中77例非中性粒細(xì)胞缺乏念珠菌菌血癥劑量例非中性粒細(xì)胞缺乏念珠菌菌血癥劑量MIC比例存比例存活組為活組為13.310.5、非存活組為、非存活組為7.08.0（P=0.03），而），而AUC/MIC比例僅見傾向性比例僅見傾向性四個(gè)研究四個(gè)研究600例侵襲性念珠菌菌血癥血濃回顧性分析顯示：當(dāng)例侵襲性念珠菌菌血癥血濃回顧性分析顯示：當(dāng)AUC/MIC 25，臨床有效率為，臨床有效率為70%。而當(dāng)。而當(dāng)AUC/MIC 25時(shí)，僅有時(shí)，僅有47%氟康唑血濃與效應(yīng)關(guān)系氟康唑血濃與效應(yīng)關(guān)系 現(xiàn)資料不多現(xiàn)資料不多3939例例IFI IFI 劑

8、量為劑量為800-2000mg/800-2000mg/日日 共有共有11/3911/39出現(xiàn)出現(xiàn)ADR ADR 情況如下：情況如下：u8例肝功能異常例肝功能異常u2例消化道反應(yīng)例消化道反應(yīng)u1例多形性紅斑例多形性紅斑3列劑量列劑量2000mg/日均產(chǎn)生神經(jīng)毒性，該劑量組病員穩(wěn)日均產(chǎn)生神經(jīng)毒性，該劑量組病員穩(wěn)態(tài)血濃度高達(dá)態(tài)血濃度高達(dá)91.8mg/l 氟康唑氟康唑 血濃與不良反應(yīng)關(guān)系血濃與不良反應(yīng)關(guān)系 血濃測(cè)定方法眾多，血濃測(cè)定方法眾多，HPLCHPLC、GCGC和生物分析法，但非常規(guī)應(yīng)和生物分析法，但非常規(guī)應(yīng)用用借助其動(dòng)力學(xué)參數(shù)及劑量、血濃、借助其動(dòng)力學(xué)參數(shù)及劑量、血濃、AUC數(shù)據(jù)接前述藥效數(shù)據(jù)

9、接前述藥效學(xué)要求計(jì)算與選用劑量學(xué)要求計(jì)算與選用劑量應(yīng)根據(jù)患者病情情況、器官功能資料選用預(yù)估血濃應(yīng)根據(jù)患者病情情況、器官功能資料選用預(yù)估血濃結(jié)論：不支持常規(guī)檢測(cè)氟康唑血濃度結(jié)論：不支持常規(guī)檢測(cè)氟康唑血濃度 氟康唑血濃鑒定臨床意義氟康唑血濃鑒定臨床意義吡咯類（吡咯類（azole derivativeazole derivative） 從從PKPK與與PDPD研究知研究知如感染病原體為高敏時(shí)氟康唑日劑量可選用如感染病原體為高敏時(shí)氟康唑日劑量可選用200mg200mg如感染病原體為中敏時(shí)氟康唑日劑量可選用如感染病原體為中敏時(shí)氟康唑日劑量可選用200-200-400mg400mg如感染病原體為中敏高值時(shí)

10、氟康唑日則可首日劑加如感染病原體為中敏高值時(shí)氟康唑日則可首日劑加倍后再持續(xù)使用每日倍后再持續(xù)使用每日400mg400mg維持治療維持治療氟康唑氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用劑量為第播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用劑量為第一天一天400400毫克，隨后每天毫克，隨后每天200200毫克根據(jù)臨床療效，每日劑毫克根據(jù)臨床療效，每日劑量可增加到量可增加到400400毫克。療程根據(jù)臨床治療反應(yīng)而確定但毫克。療程根據(jù)臨床治療反應(yīng)而確定但對(duì)隱球菌腦膜炎，療程一般至少為對(duì)隱球菌腦膜炎，療程一般至少為6868周周 可口服給藥。也可以以不超過(guò)可口服給藥。也可以以不超過(guò)1010毫升分鐘的

11、速度靜脈滴毫升分鐘的速度靜脈滴注，注，氟康唑注射液由氟康唑注射液由0 09 9氯化鈉溶液配制而成（每瓶氯化鈉溶液配制而成（每瓶200200毫毫克克100100毫升）毫升） 劑型劑型口服：膠囊劑、溶液劑，不得互換應(yīng)用口服：膠囊劑、溶液劑，不得互換應(yīng)用注射：羥丙基注射：羥丙基環(huán)湖精復(fù)合物以增加伊曲康唑溶解度環(huán)湖精復(fù)合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑個(gè)體間血濃度差異大，尤以膠囊劑更顯著。口服伊曲康唑個(gè)體間血濃度差異大，尤以膠囊劑更顯著。1616例服用伊曲康唑例服用伊曲康唑400-600mg/400-600mg/日，穩(wěn)態(tài)伊曲康唑血濃度差日，穩(wěn)態(tài)伊曲康唑血濃度差異達(dá)異達(dá)1515倍倍 伊曲康唑伊曲康唑

12、概述概述 吸收吸收生物利用度生物利用度55%55%，但有劑型差異，溶液劑吸收大于膠囊劑，但有劑型差異，溶液劑吸收大于膠囊劑食物影響：食物可促進(jìn)膠囊劑吸收，但降低溶液劑吸收食物影響：食物可促進(jìn)膠囊劑吸收，但降低溶液劑吸收分布分布蛋白結(jié)合率：蛋白結(jié)合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各種組織中，組織中濃度可達(dá)血濃度由于本品脂溶性，可穿透各種組織中，組織中濃度可達(dá)血濃度3倍倍Vd 11L/Kg代謝代謝經(jīng)經(jīng)P4503A4肝內(nèi)廣泛代謝，代謝物超過(guò)肝內(nèi)廣泛代謝，代謝物超過(guò)30種種30種代謝物羥基伊曲康唑?yàn)榛钚源x物種代謝物羥基伊曲康唑?yàn)榛钚源x物 伊曲康唑伊曲康唑 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 排泄排泄總體清除率總

13、體清除率 381ml/381ml/分分腎：腎：u靜脈注射劑劑型中賦形劑：靜脈注射劑劑型中賦形劑：80-90%80-90%經(jīng)尿排出。經(jīng)尿排出。u非活性代謝物非活性代謝物40%40%經(jīng)尿排出經(jīng)尿排出u膽汁：膽汁：55%55%劑量劑量7 7天內(nèi)經(jīng)膽汁排出天內(nèi)經(jīng)膽汁排出 伊曲康唑伊曲康唑 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 消除半衰期消除半衰期單劑給藥伊曲康唑和活性代謝物羥基伊曲康唑半衰期分別為單劑給藥伊曲康唑和活性代謝物羥基伊曲康唑半衰期分別為2121和和12hr12hr多劑達(dá)穩(wěn)態(tài)后長(zhǎng)達(dá)多劑達(dá)穩(wěn)態(tài)后長(zhǎng)達(dá)35-64hr35-64hr達(dá)穩(wěn)態(tài)后活性代謝物羥基伊曲康唑長(zhǎng)達(dá)達(dá)穩(wěn)態(tài)后活性代謝物羥基伊曲康唑長(zhǎng)達(dá)27-56hr2

14、7-56hr血腹透均不能清除本品血腹透均不能清除本品 伊曲康唑伊曲康唑 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 體內(nèi)和體外研究證實(shí)本品較氟康唑、酮康唑有更廣抗菌譜和抗菌活性體內(nèi)和體外研究證實(shí)本品較氟康唑、酮康唑有更廣抗菌譜和抗菌活性MICMIC值值 伊曲康唑伊曲康唑 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 劑量、劑型和血濃劑量、劑型和血濃 伊曲康唑伊曲康唑 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) AUC 單次單次200mg和和200mg q12h15天后數(shù)值天后數(shù)值靜脈注射靜脈注射200Mg7天天 伊曲康唑伊曲康唑 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 170170例中性粒細(xì)胞缺乏患者接受伊曲康唑常規(guī)劑量預(yù)防感染，例中性粒細(xì)胞缺乏患者接受伊曲康唑常規(guī)劑量預(yù)防感染

15、，2020例發(fā)例發(fā)生生IFIIFI，血濃如下：，血濃如下：20例感染患者中僅例感染患者中僅48%患者血濃度患者血濃度0.5ug/ml，而余下未發(fā)生，而余下未發(fā)生IFI患患者者100%血液濃度血液濃度0.5ug/ml（P=0.039）20例中發(fā)生致死性感染患者血濃為例中發(fā)生致死性感染患者血濃為0.120ug/ml，而未發(fā)生致死性感，而未發(fā)生致死性感染患者的血濃為染患者的血濃為0.69.ug/ml（P=0.039）另一研究選用伊曲康唑另一研究選用伊曲康唑2周預(yù)防性治療提示血濃周預(yù)防性治療提示血濃0.25ug/ml，感染，感染發(fā)生率發(fā)生率66.6%，而血濃，而血濃0.25ug/ml僅為僅為15.8%

16、（P 0.001） 伊曲康唑伊曲康唑 血濃與效應(yīng)關(guān)系血濃與效應(yīng)關(guān)系 AIDS患者口咽部念珠菌感染應(yīng)用伊曲康唑患者口咽部念珠菌感染應(yīng)用伊曲康唑200mg/日治療，當(dāng)本品血日治療，當(dāng)本品血濃濃0.5ug/ml，治療成功率，治療成功率65-89%。而血濃。而血濃 0.5ug/ml，成功率僅，成功率僅為為44-48%組織胞漿病治療指南建議穩(wěn)態(tài)隨機(jī)血清濃度應(yīng)不低于組織胞漿病治療指南建議穩(wěn)態(tài)隨機(jī)血清濃度應(yīng)不低于1ug/ml曲霉治療指南由于曲霉治療周期長(zhǎng)，故采用伊曲康唑治療應(yīng)測(cè)定口服曲霉治療指南由于曲霉治療周期長(zhǎng)，故采用伊曲康唑治療應(yīng)測(cè)定口服后后2-4hr血濃度。且應(yīng)在血濃度。且應(yīng)在0.5-1ug/ml伊曲

17、康唑毒性與血濃關(guān)系報(bào)道缺乏伊曲康唑毒性與血濃關(guān)系報(bào)道缺乏 伊曲康唑伊曲康唑 血濃與效應(yīng)關(guān)系血濃與效應(yīng)關(guān)系 由于對(duì)所有感染最佳治療濃度尚未確定，故不主張常規(guī)檢測(cè)由于對(duì)所有感染最佳治療濃度尚未確定，故不主張常規(guī)檢測(cè)在組織胞漿病及曲霉治療中推薦監(jiān)測(cè)。前者血濃應(yīng)在組織胞漿病及曲霉治療中推薦監(jiān)測(cè)。前者血濃應(yīng)1ug/ml，后者，后者應(yīng)在應(yīng)在0.5-1ug/ml在預(yù)防性應(yīng)用中血濃度應(yīng)在預(yù)防性應(yīng)用中血濃度應(yīng) 0.25-1ug/ml，可降低感染發(fā)生率，可降低感染發(fā)生率測(cè)定方法以測(cè)定方法以HPLC法為主，可避免羥基伊曲康唑測(cè)定誤差。（生物法法為主，可避免羥基伊曲康唑測(cè)定誤差。（生物法可比可比HPLC法高出法高出2

18、-10倍）倍） 伊曲康唑伊曲康唑 血濃測(cè)定臨床意義血濃測(cè)定臨床意義 伏立康唑由于經(jīng)伏立康唑由于經(jīng)CYP2C9、CYP3A4及及CYP2C19代謝。由于酶基因代謝。由于酶基因多態(tài)性，多態(tài)性， CYP2C19具有較大個(gè)體間差異，在種族有快慢代謝，個(gè)體具有較大個(gè)體間差異，在種族有快慢代謝，個(gè)體間個(gè)體內(nèi)也有較大代謝差異間個(gè)體內(nèi)也有較大代謝差異口服給藥吸收受胃內(nèi)環(huán)境影響大口服給藥吸收受胃內(nèi)環(huán)境影響大藥物相互之間作用概率高，故血濃可受眾多藥物影響藥物相互之間作用概率高，故血濃可受眾多藥物影響伏立康唑（一）伏立康唑（一） 概述概述 提高對(duì)曲菌靶酶提高對(duì)曲菌靶酶的親和力的親和力提高在體內(nèi)的抗提高在體內(nèi)的抗菌活

19、性菌活性提高對(duì)曲菌和白色念提高對(duì)曲菌和白色念珠菌珠菌CyP45014DM的的活性活性100倍倍二、作用與用途二、作用與用途：T1/2AUC劑量劑量腦9 X眼5 X腎6 X肝11 X肺4-12 XCSF1.7 X心4 X脾6 X 吸收吸收口服生物利用度口服生物利用度96%食物對(duì)吸收影響大。高脂飲食食物對(duì)吸收影響大。高脂飲食Cmax和和AUC分別下降分別下降34%和和24%分布分布蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率58%，在血液，在血液0.9-15ug/ml 結(jié)合率穩(wěn)定且不受肝功能影響結(jié)合率穩(wěn)定且不受肝功能影響廣泛分布在各組織中包括腦脊液和胸膜液中廣泛分布在各組織中包括腦脊液和胸膜液中Vd值為值為4.6L/kg

20、代謝代謝肝內(nèi)廣泛代謝，主要代謝物肝內(nèi)廣泛代謝，主要代謝物N-氧代謝物非活性氧代謝物非活性伏立康唑（二）伏立康唑（二） 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 排泄排泄80-83%代謝物經(jīng)腎臟排泄代謝物經(jīng)腎臟排泄代謝物也經(jīng)膽汁排出代謝物也經(jīng)膽汁排出小于小于2%原型藥物經(jīng)腎排出原型藥物經(jīng)腎排出消除半衰期消除半衰期6hr，但終末半衰期為劑量相關(guān)性，故不用于預(yù)測(cè)累積或，但終末半衰期為劑量相關(guān)性，故不用于預(yù)測(cè)累積或消除消除血透可清除本品血透可清除本品伏立康唑（二）伏立康唑（二） 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 伏立康唑?qū)δ钪榫蹇咕钚詮?qiáng)于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶伏立康唑?qū)δ钪榫蹇咕钚詮?qiáng)于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠

21、菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對(duì)光滑念。對(duì)光滑念珠菌與兩性霉素相似珠菌與兩性霉素相似對(duì)念珠菌族對(duì)念珠菌族MIC值值敏感：小于敏感：小于1ug/ml中敏：中敏：2ug/ml耐藥：耐藥： 4ug/ml對(duì)曲霉菌對(duì)曲霉菌MIC值對(duì)臨床分離值對(duì)臨床分離62株曲霉菌屬株曲霉菌屬M(fèi)IC50：0.5ug/ml MIC90：1.0ug/ml 伏立康唑（三）伏立康唑（三） 藥效學(xué)特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn) 真菌感染治療濃度：真菌感染治療濃度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于兩性霉素B。對(duì)光滑

22、念。對(duì)光滑念珠菌與兩性霉素相似珠菌與兩性霉素相似劑量與血濃劑量與血濃口服口服u首日首日400mg q12h 繼之繼之200Mg q12h共十天。十天末共十天。十天末Cmax 2.08ug/mlu34例骨髓干細(xì)胞移植例骨髓干細(xì)胞移植200mg/次次 2次次/日，平均血濃為日，平均血濃為2.01.8ug/ml，300mg組為組為2.51.9ug/ml伏立康唑（三）伏立康唑（三） 藥效學(xué)特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn) 靜脈給藥?kù)o脈給藥u首日首日6mg/kg q12h，繼之，繼之3mg/kg q.d. 共十天共十天 十天末十天末Cmax3.06ug/mlu6mg/kg q12h. 峰濃恒定大于峰濃恒定大于3ug/ml

23、伏立康唑（三）伏立康唑（三） 藥效學(xué)特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn) 預(yù)測(cè)血濃與效應(yīng)關(guān)系最佳指標(biāo)為預(yù)測(cè)血濃與效應(yīng)關(guān)系最佳指標(biāo)為AUC/MIC值為值為20-25時(shí)，對(duì)氟康唑敏時(shí)，對(duì)氟康唑敏感和耐藥菌株均有效。其相當(dāng)性大于峰濃感和耐藥菌株均有效。其相當(dāng)性大于峰濃/MIC和和TMIC，前者為，前者為R282%，后二者，后二者R263%和和75%一個(gè)一個(gè)28例至少有一次伏立康唑血濃度測(cè)定結(jié)果顯示例至少有一次伏立康唑血濃度測(cè)定結(jié)果顯示10/28例伏立康唑例伏立康唑血濃血濃 2.05ug/ml具有正性臨床結(jié)果。余下具有正性臨床結(jié)果。余下8/18例血濃例血濃 2.05ug/ml 疾病進(jìn)展或死亡。疾病進(jìn)展或死亡。11例由于血濃

24、例由于血濃 2.0ug/ml 從而增加劑量，從而增加劑量，8人死人死亡亡 治療曲霉素感染治療曲霉素感染5例中例中3/5例血濃始終例血濃始終 0.25ug/ml者者 3/5治療失敗治療失敗伏立康唑（四）伏立康唑（四） 血濃與效應(yīng)關(guān)系血濃與效應(yīng)關(guān)系 血濃升高與肝功能損害、視覺障礙有正向關(guān)系血濃升高與肝功能損害、視覺障礙有正向關(guān)系一研究顯示一研究顯示6/22例血濃例血濃 6ug/ml 出現(xiàn)肝功能障礙或者肝衰竭出現(xiàn)肝功能障礙或者肝衰竭另一研究顯示另一研究顯示15/137例出現(xiàn)短暫視覺異常。上述病例分析知血清濃例出現(xiàn)短暫視覺異常。上述病例分析知血清濃度從度從1至至 6ug/ml 伏立康唑（五）伏立康唑（

25、五） 血濃與不良反應(yīng)血濃與不良反應(yīng) 由于伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異大以及血濃和毒副反應(yīng)關(guān)系，由于伏立康唑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異大以及血濃和毒副反應(yīng)關(guān)系，建議在重度建議在重度IFIS病人中應(yīng)進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)病人中應(yīng)進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)在組織胞漿病治療指南中建議監(jiān)測(cè)血濃治療范圍應(yīng)為在組織胞漿病治療指南中建議監(jiān)測(cè)血濃治療范圍應(yīng)為2-6mg/l測(cè)定方法應(yīng)選用測(cè)定方法應(yīng)選用HPLC法法伏立康唑（六）伏立康唑（六） 血濃監(jiān)測(cè)的臨床意義血濃監(jiān)測(cè)的臨床意義 廣譜抗真菌三唑類藥物廣譜抗真菌三唑類藥物僅有口服混懸液劑型，無(wú)胃腸道外劑型僅有口服混懸液劑型，無(wú)胃腸道外劑型動(dòng)力學(xué)參數(shù)具體顯著個(gè)體差異動(dòng)力學(xué)參數(shù)具體顯著個(gè)體差異血

26、濃與所患基礎(chǔ)疾病相關(guān)血濃與所患基礎(chǔ)疾病相關(guān)應(yīng)用于難治性或其他三唑類不能耐受的病員應(yīng)用于難治性或其他三唑類不能耐受的病員 泊沙康唑（一）泊沙康唑（一） 概述概述 吸收吸收口服吸收快口服吸收快食物影響：當(dāng)與食物同服用時(shí)，吸收增加食物影響：當(dāng)與食物同服用時(shí)，吸收增加2.6-4倍。與高脂飲食同服倍。與高脂飲食同服用時(shí)（用時(shí)（-50g脂肪）吸收增值最大程度脂肪）吸收增值最大程度分布分布蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率98%肺上皮襯液（肺上皮襯液（ELF）和小泡細(xì)胞中有高度分布，）和小泡細(xì)胞中有高度分布，ELF/血漿和小泡細(xì)血漿和小泡細(xì)胞胞/血漿比分別為血漿比分別為0.598-1.08和和27.3-44.3 泊沙康唑

27、（二）泊沙康唑（二） 動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) Vd值值1774L（范圍（范圍343-3088L） 高值提示體內(nèi)有廣泛血管外分布和高值提示體內(nèi)有廣泛血管外分布和進(jìn)入各組織。大范圍值提示分布有個(gè)體差異，現(xiàn)知與基礎(chǔ)疾病有關(guān)進(jìn)入各組織。大范圍值提示分布有個(gè)體差異，現(xiàn)知與基礎(chǔ)疾病有關(guān)代謝代謝肝廣泛代謝主要為葡萄糖醛酸化，代謝物未見生物活性肝廣泛代謝主要為葡萄糖醛酸化，代謝物未見生物活性為為CYP3A4抑制劑抑制劑排泄排泄腎腎 13-14%主要為代謝物主要為代謝物糞便糞便 71-77% 泊沙康唑（二）泊沙康唑（二） 動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 總清除率總清除率 32L/hr（范圍（范圍21.2-76.1 多計(jì)量）

28、且與劑量相關(guān)多計(jì)量）且與劑量相關(guān)肝損害時(shí)總清除率下降肝損害時(shí)總清除率下降 接輕、中、重分別下降接輕、中、重分別下降18%、36%和和28%消除半衰期為消除半衰期為35hr（范圍（范圍20-66hr） 泊沙康唑（二）泊沙康唑（二） 動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) 廣譜抗真菌藥。對(duì)氟康唑、伊曲康唑耐藥念珠菌屬，及對(duì)伊曲康唑、廣譜抗真菌藥。對(duì)氟康唑、伊曲康唑耐藥念珠菌屬，及對(duì)伊曲康唑、伏立康唑和兩性霉素耐藥曲霉菌屬。體外試驗(yàn)仍具有抗菌活性伏立康唑和兩性霉素耐藥曲霉菌屬。體外試驗(yàn)仍具有抗菌活性MIC值值對(duì)念珠菌組對(duì)念珠菌組MIC90從從0.06-4ug/ml對(duì)曲霉菌屬對(duì)曲霉菌屬M(fèi)IC90從從1ug/ml真菌感染

29、治療藥物濃度：真菌感染治療藥物濃度：583-1103ng/ml 泊沙康唑（三）泊沙康唑（三） 藥效學(xué)特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn) 劑量與血濃劑量與血濃12名志愿者采用名志愿者采用200mg/次次 4次次/日日 禁食狀態(tài)下服禁食狀態(tài)下服7天天 平均平均Cmax2300ug/ml單次服用單次服用200和和400mg本品本品 禁食狀態(tài)下平均禁食狀態(tài)下平均Cmax分別為分別為132ug/ml和和121-181ug/mlAUC 泊沙康唑（三）泊沙康唑（三） 藥效學(xué)特點(diǎn)藥效學(xué)特點(diǎn) 大量實(shí)驗(yàn)性感染顯示效應(yīng)主要與大量實(shí)驗(yàn)性感染顯示效應(yīng)主要與AUC/MIC相關(guān)。在歐洲處方指導(dǎo)中相關(guān)。在歐洲處方指導(dǎo)中提出提出AUC/MIC比值

30、應(yīng)比值應(yīng)200臨床研究顯示泊沙康唑臨床響應(yīng)率與血濃關(guān)系如下：臨床研究顯示泊沙康唑臨床響應(yīng)率與血濃關(guān)系如下： 泊沙康唑（四）泊沙康唑（四） 血濃與效應(yīng)關(guān)系血濃與效應(yīng)關(guān)系 暴露量和預(yù)防效應(yīng)暴露量和預(yù)防效應(yīng)與治療有關(guān)不良反應(yīng)包括胃腸道肝功能異常。皮疹均與升高血濃相關(guān)與治療有關(guān)不良反應(yīng)包括胃腸道肝功能異常。皮疹均與升高血濃相關(guān)按照上述結(jié)果提出在采用按照上述結(jié)果提出在采用200mg 3次次/日。治療二天后，日。治療二天后， 給藥后給藥后3-5hr血濃應(yīng)血濃應(yīng)0.350mg/l、在治療七天后，給藥后、在治療七天后，給藥后3-5hr血濃度血濃度0.700mg/l 泊沙康唑（四）泊沙康唑（四） 血濃與效應(yīng)關(guān)系

31、血濃與效應(yīng)關(guān)系 治療曲霉感染等時(shí)，效應(yīng)和增強(qiáng)藥物暴露有關(guān)。故增強(qiáng)藥物吸收提高治療曲霉感染等時(shí)，效應(yīng)和增強(qiáng)藥物暴露有關(guān)。故增強(qiáng)藥物吸收提高血漿濃度有主要臨床意義血漿濃度有主要臨床意義組織胞漿病治療指南中指出由于廣泛個(gè)體間變異和潛在藥物相互作用，組織胞漿病治療指南中指出由于廣泛個(gè)體間變異和潛在藥物相互作用，測(cè)定穩(wěn)態(tài)血濃是有利于治療的測(cè)定穩(wěn)態(tài)血濃是有利于治療的基于現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，適宜靶血清濃度基于現(xiàn)有有限數(shù)據(jù)，適宜靶血清濃度Cmax應(yīng)大于應(yīng)大于1.48mg/l，平均，平均血血清濃度應(yīng)大于清濃度應(yīng)大于1.35mg/l（治療（治療5-7天后）天后） 泊沙康唑（五）泊沙康唑（五） 泊沙康唑血濃測(cè)定臨床意泊沙

32、康唑血濃測(cè)定臨床意義義 符合下列情況應(yīng)監(jiān)測(cè)血濃度符合下列情況應(yīng)監(jiān)測(cè)血濃度治療中疾病進(jìn)展治療中疾病進(jìn)展合并應(yīng)用有潛在藥物相互作用藥物合并應(yīng)用有潛在藥物相互作用藥物吸收差或依從性差時(shí)吸收差或依從性差時(shí)重度重度IFI患者患者測(cè)定方法：有測(cè)定方法：有HPLC和生物測(cè)定法。但和生物測(cè)定法。但HPLC尚是首選方法尚是首選方法 泊沙康唑（五）泊沙康唑（五） 泊沙康唑血濃測(cè)定臨床意泊沙康唑血濃測(cè)定臨床意義義 19561956年問(wèn)世至今已年問(wèn)世至今已5353年年當(dāng)前仍是重度侵襲性真菌病主要治療藥物，包括侵襲性念珠菌病，當(dāng)前仍是重度侵襲性真菌病主要治療藥物，包括侵襲性念珠菌病，隱球菌病，皮膚真菌感染播散性患者隱球

33、菌病，皮膚真菌感染播散性患者抗菌譜廣，具潛在殺菌活性抗菌譜廣，具潛在殺菌活性安全性低，不良反應(yīng)發(fā)生率高安全性低，不良反應(yīng)發(fā)生率高 * * 腎毒性腎毒性 * * 電介質(zhì)紊亂電介質(zhì)紊亂低血鉀癥低血鉀癥 * * 貧血貧血 * * 輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率高輸注相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率高為提高安全性，進(jìn)行了廣泛制劑改進(jìn)，各種脂質(zhì)體制劑問(wèn)世為提高安全性，進(jìn)行了廣泛制劑改進(jìn)，各種脂質(zhì)體制劑問(wèn)世二性霉素二性霉素B B（一）（一）簡(jiǎn)簡(jiǎn) 述述 吸收吸收v口服：錠劑僅口服：錠劑僅9%9%v肌注：不吸收肌注：不吸收分布分布v腦脊液中藥物濃度僅為血清濃度腦脊液中藥物濃度僅為血清濃度2.5%2.5%v眼房水液、胸膜液、腹膜液中藥物濃度

34、均為血清濃度眼房水液、胸膜液、腹膜液中藥物濃度均為血清濃度67%67%v胎盤：穿透好，在治療結(jié)束胎盤：穿透好，在治療結(jié)束3030天后（劑量天后（劑量1020mg1020mg）、胎盤組織中濃度為）、胎盤組織中濃度為0.2ug/ml0.2ug/mlv分布半衰期：分布半衰期：1515天，分布容積天，分布容積4L/kg4L/kg代謝：無(wú)代謝，長(zhǎng)期存于體內(nèi)各種組織中代謝：無(wú)代謝，長(zhǎng)期存于體內(nèi)各種組織中排泄排泄v腎：腎：40%40%v消除半衰期：消除半衰期：1515天天排泄：無(wú)論腹透及血透均不能消除本品排泄：無(wú)論腹透及血透均不能消除本品藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)二性霉素二性霉素B B（二）（二） MIC

35、MIC值：值：0.5-2.0ug/ml0.5-2.0ug/ml為濃度依賴性和具有長(zhǎng)后效應(yīng)抗真菌藥物為濃度依賴性和具有長(zhǎng)后效應(yīng)抗真菌藥物【1,2,3】動(dòng)物中實(shí)驗(yàn)性念珠菌和曲霉菌侵襲性感染中提示動(dòng)物中實(shí)驗(yàn)性念珠菌和曲霉菌侵襲性感染中提示C Cmaxmax/MIC/MIC值應(yīng)為值應(yīng)為2-42-4，且此比例與應(yīng)用劑型有關(guān)且此比例與應(yīng)用劑型有關(guān)【2,3,4】?jī)嚎婆R床應(yīng)用脂質(zhì)體二性霉素兒科臨床應(yīng)用脂質(zhì)體二性霉素B B證明證明v當(dāng)當(dāng)Cmax/MIC40具有良好臨床效果（具有良好臨床效果（n=10）v其中其中Cmax/MIC為為67.967.917.5具有安全臨床效應(yīng)，而具有安全臨床效應(yīng)，而Cmax/MIC為

36、為40.213.3，僅僅有部分效應(yīng)有部分效應(yīng) P=0.021 【5】1Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6971Andes D,Infect Dis clin North Am 2006;20:679-6972Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-62Andes D,Stanstard T,conklin R,Antimicrob Agents chemother 2001;45:922-63Wiedechold NP,Tam VH,ch

37、ij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-733Wiedechold NP,Tam VH,chij etal Antimicrob Agents chemother 2006;50:469-734Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-844Andes D,Safdar N,Marchillo K et al.Antimicrob Agents chemother 2006;50:674-845Hony Y,shaw PJ,Nath

38、 e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42 5Hony Y,shaw PJ,Nath e E et al,Antimicrob Agents chemother 2006;50:935-42 二性霉素二性霉素B B（三）（三） 雖體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性感染的治療及少量臨床資料證實(shí)暴露量雖體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性感染的治療及少量臨床資料證實(shí)暴露量和效應(yīng)關(guān)系，但由于下例原因：和效應(yīng)關(guān)系，但由于下例原因：由于本品療效毒性和應(yīng)用劑型有關(guān)由于本品療效毒性和應(yīng)用劑型有關(guān)由于本品療效毒性與患者基礎(chǔ)狀態(tài)及感染病原體有關(guān)由于本品療效毒性與患者基礎(chǔ)狀態(tài)及感染病原體有關(guān)

39、, , 故不主張常規(guī)監(jiān)測(cè)本品血藥濃度故不主張常規(guī)監(jiān)測(cè)本品血藥濃度二性霉素二性霉素B B（四）（四）血濃監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用血濃監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用 按照感染病原體選用劑量與給藥途徑按照感染病原體選用劑量與給藥途徑采用靜脈給藥時(shí)，滴注時(shí)間應(yīng)按劑型而定，如用普通劑型一般應(yīng)為采用靜脈給藥時(shí)，滴注時(shí)間應(yīng)按劑型而定，如用普通劑型一般應(yīng)為2-6hr2-6hr，也可采用靜脈滴注，也可采用靜脈滴注為避免過(guò)敏反應(yīng)可在首次給藥前將為避免過(guò)敏反應(yīng)可在首次給藥前將1mg1mg本品溶于本品溶于5%5%，20ml20ml糖水中糖水中10-10-3030分鐘緩慢推注并在分鐘緩慢推注并在4hr4hr內(nèi)每?jī)?nèi)每3030分測(cè)量一次分測(cè)量一次T

40、.P.RT.P.R及血壓及血壓按照腎功能調(diào)整給藥間隔時(shí)間按照腎功能調(diào)整給藥間隔時(shí)間 * * GFR 50ml/ GFR 50ml/分分 24hr24hr給藥一次給藥一次 * * GFR 10-50ml/ GFR 10-50ml/分分 同上同上 * * GFR 10ml/ GFR 10ml/分分 36hr36hr臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用二性霉素二性霉素B B（五（五） 應(yīng)用多年抗真菌藥兼有抗腫瘤作用應(yīng)用多年抗真菌藥兼有抗腫瘤作用【1 1】單一應(yīng)用易于產(chǎn)生耐藥性單一應(yīng)用易于產(chǎn)生耐藥性【1 1】不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括胃腸道血液和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，包括胃腸道血液和神經(jīng)系統(tǒng)【1 1】一般與二性霉素聯(lián)合應(yīng)

41、用治療隱球菌腦膜炎一般與二性霉素聯(lián)合應(yīng)用治療隱球菌腦膜炎【2 2】嚴(yán)重的或難治的念珠菌嚴(yán)重的或難治的念珠菌【3 3】或曲霉菌感染或曲霉菌感染【4 4】血藥濃度與療效及毒性反應(yīng)具有肯定相關(guān)性血藥濃度與療效及毒性反應(yīng)具有肯定相關(guān)性簡(jiǎn)述簡(jiǎn)述氟胞嘧啶（一）氟胞嘧啶（一）1Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-91Vermes A,Guchelaar HJ,Dankert J,J Antimicrob chemother 2000;46:171-92Bennett J E,Dismukes WE,Duma R

42、J et al.N. Eng J Med. 1979;301:126-312Bennett J E,Dismukes WE,Duma RJ et al.N. Eng J Med. 1979;301:126-313Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-893Pappas PG,Rex JH,Sobel J D et al.clin Infect Dis 2004;38:161-894Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-7094Sterens DA,Kan VL,Judson MA et al,clin Infect Dis 2000;30:696-709 吸收：生物利用度吸收：生物利用度80-90%80-90%分布分布蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率4%4%廣泛分布各種組織中，脾、心、肝、腎和肺中濃度與血清濃度相近廣泛分布各種組織中，脾、心、肝、腎和肺中濃度與血清濃度相近腦脊液濃度為血濃腦脊液濃度為血濃80%80%V Vd d值值0.9L/kg0.9L/kg 動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（一）動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（一）氟胞嘧啶（二）氟胞嘧啶（二） 排泄排泄