創(chuàng)建生物學反應計算機模型的兩大難題及其解決方法

1、創(chuàng)建生物學反應計算機模型的兩大難題及其解決方法【關鍵詞】 計算機模型；生物學反應；自由基【關鍵詞】 計算機模型；生物學反應；自由基0引言創(chuàng)建生物學反應的計算機模型是很有意義的. 例如，國外一個研究小組創(chuàng)建了一個包括近8000化學信號的介質網絡和細胞凋亡模型，就被美國科學雜志評為2005年十大科學突破之一. 近兩年來,我們也在創(chuàng)建一個能根據(jù)細胞或機體的反應而創(chuàng)作和顯示各種生物學反應的反應機制圖的計算機模型. 我們在研究中感到, 創(chuàng)建僅能創(chuàng)作和顯示一種生物學反應的反應機制圖的計算機模型并不難,而要創(chuàng)建能創(chuàng)作和顯示各種生物學反應的反應機制圖的計算機模型則困難較大.在這方面有兩大難題必須解決;但是,通

2、過反復研究,我們已找出了解決這兩大難題的方法.1兩大難題及其解決方法其一，將各種生物學反應的數(shù)據(jù)存儲在同一數(shù)據(jù)庫后,計算機雖能創(chuàng)作出很多反應機制圖,但多數(shù)都是不符合實際的,或只能顯示輸入的原圖,而不能進行創(chuàng)作. 例如，當我們將細胞的增殖與分化，凋亡與壞死，血管的擴張與收縮，機體的免疫與炎癥等反應的數(shù)據(jù)都存儲到同一個數(shù)據(jù)庫，在達到329個數(shù)據(jù)時，如果要查閱內皮生長因子（EGF）對內皮細胞（EC）的作用及其機制,在鍵入“EGF”和“EC”作為關鍵詞, 并鍵入“(contin )”表示“要求顯示各種可能的反應結果”，計算機就立即創(chuàng)作出202個反應機制圖. 但是,其中絕大多數(shù)都是不符合實際的；如關于E

3、GF對EC的作用的反應結果有些竟是細胞凋亡，抑止呼吸，產生細胞因子，產生抗體，吞噬殺菌等等. 分析這些反應機制圖可以看出，產生這種現(xiàn)象的主要原因,是由于細胞增殖及其他許多生物學反應都涉及superoxide自由基的作用;計算機在創(chuàng)作這些反應機制圖的過程中,常常是在到達選用superoxide自由基的步驟時就步入歧途.在研究自由基在生物學反應中作用的基礎上，我們曾提出一個新學說1，這個學說認為,生物學反應常涉及兩類介質(specific and general mediators)的作用，specific enzymes, transcription factors, cytokines and

4、 eicosanoids 等生物活性分子系生物學反應的specific mediator; 它們在體內常僅作用于特定的分子,二者之間只有具備鑰匙和鎖樣的結構關系,才能反應,因此不需要外在因子來約束它們的反應,而super oxide和nitric oxide等自由基則系生物學反應的general mediator,它們都具有直接或通過生成OH等強氧化劑的途徑而修飾各種生物分子的能力,因此它們在體內的作用不僅決定于其本身的結構而且還要受其他一些外在因子的約束,以免有關的反應出現(xiàn)紊亂現(xiàn)象. 按照這個學說,我們在構建數(shù)據(jù)庫時，對這兩類介質就應給以不同的處理,如為了使計算機能正確地選定這些介質;對sp

5、ecific mediator只要標明其名稱就可以了;對general mediator,除要標明其名稱外,還要說明約束其反應的因子,否則就會創(chuàng)作出很多不符合實際的反應機制圖2-5.當我們創(chuàng)建時,在構建數(shù)據(jù)庫和編寫程序方面,都按照這個學說將生物學反應介質分為兩類而進行不同的處理后,計算機就確實不再創(chuàng)作出不符合實際的反應機制圖,但正常創(chuàng)作能力不受影響. 例如,在經過這樣的改進后,再鍵入“EGF”和“EC”作為關鍵詞,并鍵入“(contin )”表示“要求顯示各種可能的反應結果”，由這329數(shù)據(jù),就只創(chuàng)作出一個反應機制圖，即內皮生長因子（EGF）引起內皮細胞（EC）增殖（proliferation

6、）的反應機制圖;但是，在分別鍵入“proliferation and differentiation,”“apoptosis and necrosis”及“antigen”等關鍵詞后，計算機還能創(chuàng)作并顯示16個關于細胞增殖與分化的反應機制圖，47個關于細胞凋亡與壞死的反應機制圖和248個關于免疫反應的反應機制圖.其二，在建立數(shù)據(jù)庫時必須查閱大量的文獻,并從中摘錄出所需要的內容,然后再將這些資料按照一定的要求進行編寫,并將它們存入數(shù)據(jù)庫,這必須花費大量的人力和時間. 為了克服這個困難，我們又編寫了兩個名為Ereader和Ecreator的新程序.Ereader是一個電子閱讀器. 如果我們已擁有大

7、量文獻，只要將它們都存入專用的文獻庫；然后輸入關鍵詞，計算機就可立即從中摘取出全部含有此關鍵詞的句子或段落. 例如，當我們將涉及自由基在生物體系中作用的數(shù)萬篇文獻存入了專用的文獻庫. 為了查閱有關細胞信號轉導的內容，鍵入“signaling”作為其關鍵詞，并選定閱讀“全部”或“部分” 文獻，摘取含有此關鍵詞的“段落”或“句子”，計算機就立即從這數(shù)萬篇文獻中摘錄出含有signaling的各個段落或各個句子,而不顯示其他不需要的部分;同時，每一段落或每一個句子都附有參考文獻.Ecreator是一個電子創(chuàng)作器. 對于用Ereader摘取出來的段落或句子，可再從中選出所需要的內容及其參考文獻，將它們復

8、制到Ecreator頁面; 然后，再按照一定的格式行編寫，并傳送到數(shù)據(jù)庫，計算機則可用這些數(shù)據(jù)創(chuàng)作生物學反應歷程圖或介質網絡圖.我們開發(fā)的EReader和Ecreator, 從它們的頁面就可看出,對于建立數(shù)據(jù)庫的五個步驟：收集文獻.存入文獻庫 閱讀 編寫 存入數(shù)據(jù)庫,它們不僅可節(jié)省第3步和第4步的時間,同時,還可節(jié)省由第2步轉入第3步,第3步轉入第4步及由第4步轉入第5步的時間.由于有了這兩個工具，在創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫方面就可節(jié)省大量的人力和時間. 據(jù)估計，如果有1015名具有一定外語水平和一定生物學或醫(yī)學知識的人員參加,在1年的時間內就可建成一個含10萬個以上數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫和能顯示各種生物學反應的反應

9、機制圖的計算機模型.2生物學反應計算機模型及其數(shù)據(jù)庫的應用2.1創(chuàng)作生物學反應機制圖只要將新的數(shù)據(jù)存入數(shù)據(jù)庫，計算機就可將這些新輸入的數(shù)據(jù)和庫中原有的有關數(shù)據(jù)結合而創(chuàng)作出新的反應機制圖3-4. 例如，通過實驗，已知某試劑(agent_X)可引起癌細胞凋亡（apoptosis）,并可引起線粒體（mitochondria）內細胞色素C（cytochrome _c）的釋放. 只要將說明“Agent_X與Release of cytochrome C 關系”的數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)庫，再鍵入“Agent_X”和“Apoptosis”作為關鍵詞，計算機就可創(chuàng)作出如下的反應機制圖： Agent_XMitochond

10、ria Release_of_cytochrome_C Activation_of_caspase9 Activation_of_caspase3 Cleavage_of_PARP DNA_fragmentation Apoptosis(Death).2.2查閱生物學反應機制圖如果要查閱一個生物學反應的反應機制，只要鍵入適當?shù)年P鍵詞，計算機就立即顯示其反應機制圖. 例如，關于天然殺傷細胞(NK cell)在免疫反應中殺傷腫瘤細胞(tumor cell)的可能機制，只要鍵入“Tumor”, “NK”和“death”, 計算機就可立即顯示如下的反應機制圖.百事通 Tumor_cell_(X/A)

11、NK_cell_(A/G) CD3zeta/gamm(NK_cell)FcgammaR111 IgG CD3zeta_and_gamma(NK)FcgammaR111IgG AgFc(Tumor_cell) CD3zeta/gamma(NK_cell)FcgammaR111/IgGAg/Fc(Tumor_cell) Activated_NK_cell TNFalpha_(G/A) Receptor(Tumor_cell) Activation_of_caspase8 Activation of caspase3Cleavage_of_PARP DNA_fragmentation Apoptos

12、is(Death).Tumor_cell_(X/A) NK_cell_(A/G) CD3zeta/gamm(NK_cell)FcgammaR111 IgGCD3zeta_and_gamma(NK)FcgammaR111IgG AgFc(Tumor_cell) CD3zeta/gamma (NK_cell)FcgammaR111/IgGAg/Fc(Tumor_cell) Activated_NK_cell Perfoxin_(G/D) Tumor_cell_(D/E) Lysis(Death).生物學反應的介質網絡的整體非常復雜,非常龐大，很難用一個簡圖表示;但是，也很易用計算機查出其中兩種介質

13、的相互關系. 例如，在鍵入macrophage和neutrophil作為關鍵詞，計算機就可立即顯示一些如下的簡圖來表示這兩種細胞在免疫反應中的相互關系:Macrophage_(A/G) AntigenDNA_complex_(G/A) Th1/Th2_balanceTh1_cell_(A/G) IL2_(G/A) Th1_cell_(A/G) IFNgamma_(G/A) Monocyte/Macrophage_(A/G) TNFalpha_(G/A) Neutrophil_(A/A).Monocyte/Macrophage_(A/G) Superoxide (ROS)_(G/A) Dendr

14、itic_cell/APC_(+) Th1/Th2_balance Th1_cell_(A/G) Lymphotoxin_(G/A) Neutrophil_(A/A).創(chuàng)建能創(chuàng)作和顯示各種生物學反應的反應機制圖的計算機模型,對于生物學,生物化學,生理學,病理學,毒理學及藥理學等領域的科研工作者和教師,特別是研究細胞信號轉導的人員可能很有用. 在創(chuàng)建這樣的計算機模型時,計算機常會出現(xiàn)創(chuàng)作出很多不符合實際的反應機制圖的現(xiàn)象. 我們的研究認為,只要根據(jù)生物學反應常涉及兩類介質(general and specific mediators)的學說編寫程序和存儲數(shù)據(jù);計算機就不會創(chuàng)作出很多不符合實際的反

15、應機制圖. 另外,為了構建數(shù)據(jù)庫我們又開發(fā)了一個電子閱讀器和一個電子創(chuàng)作器,從而可以大量節(jié)省構建數(shù)據(jù)庫所需花費的人力和時間. 現(xiàn)在，我們建立的這種計算機模型已具雛形；雖然其數(shù)據(jù)庫還有待輸入大量的數(shù)據(jù)，但已可供廣大研究人員使用，已可通過互聯(lián)網輸入數(shù)據(jù)和創(chuàng)作各種生物學反應機制圖，并可利用它們查閱一些生物學反應的反應機制圖和介質網絡圖( 【參考文獻】1 Mo J. A novel theory: biological processes mostly involve two types of mediators, namely general and specific mediators Endog

16、enous small radicals such as superoxide and nitric oxide may play a role of general mediator in biological processes J. Med Hypoth, 2005, 65:728-735.2 Torreilles J. Nitric oxide: one of the conserved and widespread signaling moleculesJ. FrontBiosci 2001, 6:D1161-72.3 Cannio R, Fiorentino G, Morana A, et al. Oxygen: friend or foe? Archaeal superoxide dismutases in the protection of intra and extracellular oxidative stress J. FrontBios