膿毒癥的免疫調理治療：主要針對CARS

1、膿毒癥的免疫調整治療- -主要應針對主要應針對CARSCARS上海長征醫(yī)院急救科上海長征醫(yī)院急救科 瞿金龍瞿金龍膿毒癥 2121世紀對人類健康和經濟發(fā)展的重大挑戰(zhàn)全球性的威脅和挑戰(zhàn)：全球性的威脅和挑戰(zhàn)：全球總病例數(shù)約全球總病例數(shù)約18001800萬萬/ /年，相當于丹麥、芬蘭、年，相當于丹麥、芬蘭、愛爾蘭和挪威人口的總和；美國患病人數(shù)為愛爾蘭和挪威人口的總和；美國患病人數(shù)為7575萬萬/ /年；歐洲為年；歐洲為13.513.5萬萬/ /年。年。 全世界死亡人數(shù)超過全世界死亡人數(shù)超過1.41.4萬萬/ /天；美國天；美國21.521.5萬萬/ /年，并成為美國非心臟年，并成為美國非心臟 ICU

2、ICU 死亡的主因。尚有相當?shù)乃劳霾±龥]有計算在內，而歸咎于原發(fā)病。死亡的主因。尚有相當?shù)乃劳霾±龥]有計算在內，而歸咎于原發(fā)病。在美國平均治療費用約在美國平均治療費用約$2.2$2.2萬萬/ /例，年耗資近例，年耗資近$200$200億；歐洲年耗資近億；歐洲年耗資近$100$100億；截至億；截至19951995年，總研發(fā)費用已經超過年，總研發(fā)費用已經超過$10$10億。億。發(fā)病人數(shù)正以年發(fā)病人數(shù)正以年1.5%81.5%8的比例增長；過去的比例增長；過去1010年間，增加病例年間，增加病例139%139%，且，且有繼續(xù)增加的趨勢。有繼續(xù)增加的趨勢。Martin GS, Crit Care Me

3、d. 2006; 34:1521. Angus,D.C.et al. Crit Care Med.2001;29(7): 1303-1310.Journal of the American College of Surgeons，2015：221(4):42Epidemiology and microbiology of sepsis in mainland China in the first decade of the 21st century International Journal of Infectious Diseases.2015,31:914 膿毒癥是膿毒癥是ICUICU常見

4、病癥，是嚴重創(chuàng)傷、燒傷、常見病癥，是嚴重創(chuàng)傷、燒傷、感染、手術后常見的并發(fā)癥，發(fā)病率呈逐感染、手術后常見的并發(fā)癥，發(fā)病率呈逐年增長的趨勢。年增長的趨勢。膿毒癥發(fā)病機制復雜，涉及感染、炎癥反膿毒癥發(fā)病機制復雜，涉及感染、炎癥反應、免疫等一系列問題，并與機體多系統(tǒng)應、免疫等一系列問題，并與機體多系統(tǒng)多器官的病理生理改變密切相關。多器官的病理生理改變密切相關。膿毒癥的發(fā)病機制l 炎癥細胞激活、炎癥介質異常釋放l 微循環(huán)障礙、組織缺血再灌注損傷、自由基l 腸屏障破壞、細菌與毒素移位l 炎癥反應失衡（SIRS和CARS）幾個重要的概念全身炎癥反應綜合征（SIRS）。代償性抗炎反應綜合征（CARS）。失代

5、償性炎癥反應綜合征（MARS） 持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）全身炎癥反應綜合征（SIRS）1992年Bone針對感染創(chuàng)傷導致機體早期出現(xiàn)爆發(fā)性的炎癥反應，并且導致MOF的主要原因，提出全身炎癥反應綜合征（ Systemic inflammatory response syndrome ，SIRS）概念。指感染、創(chuàng)傷等因素作用于機體，引起機體早期出現(xiàn)的一種難以控制的全身瀑布式炎癥反應綜合征。主要炎癥介質：TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P選擇素、L選擇素等。SIRS的臨床意義 SIRS的提出是對感染、創(chuàng)傷和MO

6、DS認識的重大突破；SIRS概念指出了機體炎癥免疫機制,即“內因”,是決定感染的臨床表現(xiàn)和結局重要或主要因素。代償性抗炎反應綜合癥（CARS）n1996年Bone針對感染或創(chuàng)傷時導致機體免疫功能降低的內源性抗炎反應，提出代償性抗炎反應綜合征的概念(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)。n抑炎介質：IL-4、IL-10、IL-11、可溶性TNF- 受體、TGF-、NO等。代償性抗炎反應綜合征(CARS)指創(chuàng)傷、感染等因素作用于機體時，體內釋放抗炎介質過量而引起的免疫功能降低及對感染的易感性增高的內源性抗炎反應綜合征。代償性

7、抗炎癥反應綜合征假說, 指出膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展是機體促炎與抗炎機制失衡所致, 在兩者交替制衡后, 抗炎機制往往占優(yōu)勢, 并導致免疫抑制。失代償性炎癥反應綜合征(MARS) 當SIRS與CARS同時并存又相互加強，則會導致炎癥反應和免疫功能更為嚴重的紊亂，對機體產生更強的損傷，稱為混合性拮抗反應綜合征（Mixed antagonism response syndrome，MARS），也稱為失代償性炎癥反應綜合征 。本質：免疫失衡；進一步導致和加重MODS。SIRS和CARS平衡失控理論Bone等人認為感染與非感染因子作用局部細胞可產生促炎介質和抗炎介質，當這兩種介質泛濫入血可導致SIRS與CAR

8、S。出現(xiàn)休克、細胞凋亡和多器官功能障礙出現(xiàn)休克、細胞凋亡和多器官功能障礙SIRSCARS免疫功能全面抑制免疫功能全面抑制 CARSSIRS10天；CRP：150kg/dL；淋巴細胞總數(shù)：10%;或者BMI18;肌酐身高指數(shù):80%;白蛋白水平：3.0g/dL；前白蛋白：10mg/dL;視黃醇結合蛋白: 10ug/dL持續(xù)性炎癥免疫抑制及高分解代謝綜合癥（PICS）Gentile LF, et al. Persistent inflammation and immunosuppression: a common syndrome and new horizon for surgical inte

9、nsive care. J Trauma Acute Care Surg. 2012:14911501促炎機制 抗炎機制正常狀態(tài)正常狀態(tài)SIRS狀態(tài)狀態(tài)CARS狀態(tài)狀態(tài)MARS狀態(tài)狀態(tài)Compensated anti-inflammatory Response syndromemixed anti-inflammatory Response syndromeSystemic inflammatory Response syndrome炎癥與免疫失衡persistent inflammation-immunosuppression catabolism syndromePICS狀態(tài)狀態(tài)Bone

10、假說未來免疫調理治療的方向？患者免疫狀態(tài)患者免疫狀態(tài)尋找免疫治療時機尋找免疫治療時機合適的藥物進行合適的藥物進行免疫調節(jié)的免疫調節(jié)的治療治療早期？早期？后期？后期？抗抗炎反應為主？炎反應為主？抑抑炎反應為主？炎反應為主？增強增強免疫？免疫？抑制抑制免疫？免疫？患者時機藥物劑量療程膿毒癥患者存在持續(xù)的過度炎癥反應2012年SSC膿毒癥Guidelines不使用皮質內固醇治療沒有休克的膿毒癥（等級：1D）。如果充分的液體復蘇和血管加壓治療不能夠恢復和維持血液動力學穩(wěn)定（參見初始復蘇的目標），我們建議每天單獨靜脈注射200mg 劑量的氫化可的松（等級：2C）我們不建議對嚴重膿毒癥或膿毒性休克成人患者

11、靜脈注射免疫球蛋白（等級：2B）膿毒癥死亡高峰發(fā)生膿毒癥后1-3天。數(shù)周之后（PICS）。7070% %3030% %死亡的發(fā)生率死亡的發(fā)生率1-3天其他Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of thedisorder and a new therapeutic a new therapeutic approach.Lancet approach.Lancet Infect Dis. 201

12、3 March Infect Dis. 2013 March ;13(3;13(3): ): 260268.260268.針對SIRS還是CARS？抑制早期SIRS是否能減少死亡率？早期感染更加難以控制；延長后期免疫受抑制的時間；增加院內二重感染的發(fā)生率；抑制SIRS后，死于免疫抑制發(fā)生率升高；Crit Care Med 2014; 42:771780CD4+和CD8+T淋巴細胞變化CD4+和和CD8+T淋巴細胞隨著膿毒癥的發(fā)展，逐漸減少。淋巴細胞隨著膿毒癥的發(fā)展，逐漸減少。Crit Care Med 2014; 42:771780炎癥介質IL-6和IL-10的變化IL-6逐日減少（逐日減少（

13、7.8pg/ml/day）;IL-10逐日增加逐日增加（4pg/ml/day）。Crit Care Med 2014; 42:771780結論：針對結論：針對CARS，可能可以減少住院天數(shù)，可能可以減少住院天數(shù)和降低死亡率。和降低死亡率。Crit Care Med 2014; 42:771780CARS可可能能在增加在增加膿膿毒毒癥患癥患者住院天者住院天數(shù)和死亡數(shù)和死亡中中起重要起重要作用作用。Immunosuppression in patients who die Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple or

14、gan failureof sepsis and multiple organ failureJAMAJAMA. 2011 Dec 21;306(23):2594-605. 2011 Dec 21;306(23):2594-605.Immunosuppression Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011 Dec 21;306(23):

15、2594-605.2011 Dec 21;306(23):2594-605.免疫組化提示：CD4，和CD8+T細胞明顯減少。Immunosuppression Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011 Dec 21;306(23):2594-605.2011 Dec 21;306(23):2594-605.提示：CD4，和CD8+T細胞明

16、顯減少。早期針對CARS增強免疫改善預后？常用的增強免疫藥物：GM-CSF（粒細胞集落刺激因子）。Thymosin alpha-1（胸腺肽a-1）。Interleukin 7 (IL-7)。Anti-programmed death-1（Anti-PD-1）。粒細胞集落刺激因子（GM-CSF）Whole-blood ex vivo TNFa response能提示MODS患兒免疫狀態(tài)； TNFa200pg/ml能減少院內感染的發(fā)生率；GM-CSF明顯增加TNFa水平。Intensive Care Med (2011) 37:525532GM-CSF無GM-CSF方案：48h后開始GM-CSF，125ug/m2 q12h7dThymosin alpha-1（胸腺肽a-1）一項多中心隨機、對照臨床研究。實驗方案：劑量及療程入院4h內開始治療；1.6mg，皮下注射，Q12H，五天；1.6mg，皮下注射， QD，兩天T1快速恢復快速恢復mHLA-DR改善改善膿毒癥患者的免疫功