制藥用水分類及水質標準

1、制藥用水分類及水質標準水是藥物生產(chǎn)中用量最大，使用最廣的一種原料，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備，而且生產(chǎn)過程中的用水量很大，其中工藝用水量占相當比例。水在藥品生產(chǎn)中是保證藥品質量的關鍵因素之一，尤其是輸液生產(chǎn)中工藝用水顯得更為重要。對于一家申報GMP認證的制藥企業(yè)，其生產(chǎn)廠房所能達到的潔凈級別及制藥用水所能達到的標準，是制藥企業(yè)在GMP認證中將要重點檢查的兩個主要項目。 一、制藥用水分類及水質標準 1、制藥用水分類 制藥用水通?？煞譃椋猴嬘盟?、純化水、注射用水。按中華人民共和國藥典（2000年版）（以下簡稱2000中國藥典）所收載的制藥用水中又另列“殺菌注射用水”一項。它們的含義是： 1l飲用

2、水（PotableWater）：通常為自來水公司供應的自來水，又稱原水。按2000中國藥典規(guī)定；飲用水不能直接用作制劑和制備或試驗用水。 12純化水（Purifide Water）：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水，不含任何附加劑。 采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水，一般又稱去離子水。 采用特殊設計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水，一般又稱蒸餾水。 純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。 13注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設計的蒸餾器蒸餾，冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制

3、備而得的水。 目前一般的蒸餾器有多效蒸餾水機和氣壓式蒸餾水機等。 經(jīng)蒸餾后的水需再經(jīng)徽孔過濾方可作注射用水，徽孔過濾膜的孔徑應為0.45m。 注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。 1.4 滅菌注射用水（Sterile Water for Injec-tion）：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。 滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。 2、制藥用水的水質標準 2.l 飲用水：應符合中華人民共和國國家標準生活飲用水衛(wèi)生標準（GB574985）。需定期檢測飲用水水質，在當前原水水質遭受有機物等污染日益加劇的情況下，應針對不同的污染物，采取有效措施，不使因飲用水水質波動而影響藥品質量

4、。 2.2 純化水：應符合2000中國藥典所收載的純化水標準。2000中國藥典對純化水在酸堿度、氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬等項均提出了具體的檢驗方法及要求。 在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應0.5M.cm/25，對于注射劑、滴眼劑容器沖洗用的純化水電阻率應1.0M.cm/25。 由于生產(chǎn)純化水的過程中存在水質被污染的可能性，所以對各種生產(chǎn)裝置特別要注意是否有微生物污染，對其各個部位及其流出的水應經(jīng)常監(jiān)測，尤其是當這些部位停用幾小時后再使用時。為防止微生物的滋生和污染

5、。應定期清洗設備管道、更換膜組件或再生離子交換樹脂。 2.3 注射用水；應符合2000中國藥典所收載的注射用水標準。2000中國藥典對注射用水的水質除對氯化物、硫酸鹽、鈣鹽、硝酸鹽、亞硝酸協(xié)、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬各項依照純化水項下的方法檢查，并應符合規(guī)定外，在氨的測試中所采用的氯化銨溶液（為對照液）的用量作了變動，由1.5ml減為1.0ml，并對水中細菌內毒素的含量提出了檢測方法及要求，要求每1ml注射用水中含細菌內毒素應小于0.25EU。 注射用水必須在防止細菌內毒素產(chǎn)生的設計條件下生產(chǎn)、貯藏及分類。注射用水制備裝置應定期清洗，消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。注射用水水質應

6、逐批檢測，保證符合2000中國藥典標準。 二、GMP對制藥用水制備裝置的要求 1998年修訂后的藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范，在第三十一條至第三十七條中對制藥設備提出了具體要求，這些要求也同樣適合于制藥用水的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿。 在設計與制造中，制藥用水的制備裝置、輸送的管道及貯藏的器皿應優(yōu)先考慮如何防止微生物的滋生和污染，至少應達到如下的要求： l、結構設計應簡單、可靠、拆裝簡便。 2、為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機構的設計盡量采用標準化、通用化、系統(tǒng)化零部件。 3、設備內外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應做鍍鋁等表面處理，以耐腐蝕防止生銹。設備外面避免用油

7、漆，以防剝落。 4制備純化水設備應采用俄聯(lián)不銹鋼成其他經(jīng)驗證不污染水質的材料。制備純化水的設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。 5、注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質低發(fā)不銹鋼（例如316L，不銹鋼）或其他經(jīng)驗證不對本質產(chǎn)生污染的材料。制備注射用水的設備應定期清洗，并對清洗效果驗證。 6、制藥用水的儲存： 6.1 純化水儲存周期不宜大于 24小時，其儲罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗證無毒耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料制作。儲罐通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內壁應光滑，接管口和焊縫不形成死角或沙眼，不宜采用可能滯水污染的波位計和溫度計。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。 6.

8、2 注射用水儲存周期不宜大于12小時，否則應在80以上保溫保存或65以上保溫循環(huán)。其儲罐應采用優(yōu)質低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證合格的材料制作。儲罐宜采用保溫夾套，保證注射用水在80以上存放。儲罐苦不采用氮氣保護，那么保護其通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐宜采用球形或圓柱形，內壁應光滑，接管和焊縫不應有死角和沙眼。應采用不會形成滯水污染的顯示該面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對注射用水儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗，滅菌效果驗證。 6.3 滅菌注射用水對儲罐的要求與注射用水的儲罐要求基本相同，但用于滅菌注射用水的儲罐宜采用氯氣保護。 7、制藥用水的輸送 7.1純化水和制藥用水宜采用易拆卸清

9、洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣成氨氣壓送的純化水和注射用水的場合，壓縮空氣和氮氣須凈化處理。 7.2純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設計應簡潔，應避免盲管和死角。管路應采用不銹鋼管或經(jīng)驗證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的衛(wèi)生級閥門，輸送純化水應標明流向。 7.3 注射用水應采用循環(huán)管路輸送。管路應保溫，注射用水在循環(huán)中應控制溫度，不應低于65。管路設計應簡潔，應避免盲管和死角，從供水主干線的中心為起點，不宜具有長于6倍直徑的死終端。管路應采用優(yōu)質低碳不銹鋼管。閥門宜采用死無死角的衛(wèi)生級閥門，輸攝送注射用水管路應標明流向。 7.4輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵

10、應定期清洗、消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。 8、壓力客器的設計，須由有許可證的單位及合格人員承擔，須按中華人民共和國國家標準鋼制壓力容器（GB150-80）及“壓力容器安全技術監(jiān)察規(guī)程”的有關規(guī)定辦理。 三、典型的純水化制備系統(tǒng)（供參考） 對于制藥行業(yè)，由于原水水質的不同，前處理工藝將會有所不同，有如下三種典型的純化水制備系統(tǒng)的工藝可供選擇： 典型工藝流程（）： 本工藝采用電除鹽（EDI）新技術，可連續(xù)運行，天化學污染，節(jié)省了傳統(tǒng)離子交換工藝中的反沖、再生和清洗用水，水的利用率高，其占地面積僅為傳統(tǒng)溫床工藝的10-15左右，運行成本約為傳統(tǒng)溫床工藝的65%左右，啟動與操作簡單，只需調整電除

11、鹽（EDI）的電流強度，即可方便地制出電阻率在0.5-10M.cm/25間任一給定值的高純水，即產(chǎn)品水的電阻率可以任意調整。這一工藝流程是目前國內最新的高純水制取工藝，無疑是新建藥廠應優(yōu)先選用的工藝流程。 典型工藝流程（二）： 本工藝適合于老制藥企業(yè)的技術改造，用反滲透設備替代了脫鹽率低，水利用率低，不能脫除有機物質的電滲析工序?？蓪⒗蠌S原有制水工藝流程中的混床系統(tǒng)保留，以作為反滲透產(chǎn)品水的精脫鹽環(huán)節(jié)。此工藝充分發(fā)揮了反滲透設備高脫鹽、高去除有機物質的優(yōu)點，由于反滲透工藝的脫鹽率98，這將極大地延長了后道混床工序的再生周期。隨著國內組裝反滲透設備的推廣，反滲透工藝得到了越來越多的制藥企業(yè)的認可

12、和廣泛使用。 典型工藝流程（三） 本工藝適用于處理水質較好的原水，產(chǎn)品水溶解性總固體及總硬度均較低，電阻率接近0.5m.cm/25。采用二級反滲透可使設備的自動化程序更高。 綜上所述，對于制藥用水而言，如何使水質符合2000中國藥典的要求；如何在儲存、輸送及使用中使水質不變差，這無疑是制藥用水中必須關注的兩個重點。結合前文所提的三個典型制水工藝，在遵循GMP規(guī)章要求的前提下，本著經(jīng)濟適用的原則，在制藥行業(yè)整個制水工藝中，以深度脫鹽工序為界，在深度脫鹽工序如電除鹽（EDI、混床、二級反滲透的出水管（含出水管）以后與制藥用水直接接觸的管道、儲罐、增壓泵、紫外殺菌器、0.45微孔過濾器等部件應采用優(yōu)質低碳不銹