腎性貧血診治

1、重組人促紅細(xì)胞生成素在腎性貧血中合理應(yīng)用 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所全軍腎臟病研究所 許書(shū)添許書(shū)添一、前一、前 言言 腎性貧血是慢性腎臟疾病的重要臨床表現(xiàn)，腎性貧血是慢性腎臟疾病的重要臨床表現(xiàn)， 是是慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因慢性腎臟病患者合并心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療素，有效治療腎性貧血是慢性腎臟病一體化治療的重要組成部分。的重要組成部分。 重組人促紅細(xì)胞生成素（重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）是臨床上）是臨床上治療腎性貧血的主要藥物，在我國(guó)臨床應(yīng)用已

2、經(jīng)治療腎性貧血的主要藥物，在我國(guó)臨床應(yīng)用已經(jīng)10余年。促紅細(xì)胞生成素（余年。促紅細(xì)胞生成素（EPO）是一種糖蛋白）是一種糖蛋白激素，分子量約激素，分子量約34KD。血漿中存在的。血漿中存在的EPO根據(jù)碳根據(jù)碳水化合物含量不同，水化合物含量不同，EPO分為兩種類(lèi)型：分為兩種類(lèi)型：型和型和型。型。Prevalence of Anemia in Chronic Kidney Disease in the United StatesStauffer ME, et al. PLoS One. 2014 Jan 2;9(1)e84943. 貧血患病率隨貧血患病率隨CKD進(jìn)展升高進(jìn)展升高 貧血發(fā)生率6050

3、403020100（%）50.353.417.412.28.4期期期期期貧血治療率（%）45403530252015105012.116.226.520.743期期期期期一項(xiàng)美國(guó)大型橫斷面研究，共納入12077例成年慢性腎臟病患者.結(jié)果發(fā)現(xiàn)貧血的發(fā)生率隨著腎臟病加重從8.4%升高至53.4%，貧血的治療率明顯增加，尤其是CKD期增加至43%。貧血診斷貧血診斷1 1年內(nèi)年內(nèi)16.5%16.5%的患者的患者需要接受輸血治療需要接受輸血治療。4Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE,et al. Anemia as a risk factor for card

4、iovascular disease and all-cause mortality in diabetes: the impact of chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005 Nov;16(11):3403-10一項(xiàng)薈萃研究，納入ARIC（15792例）、CHS（5201例）、FHS（2632例）、Offspring（3863例）等四項(xiàng)社區(qū)縱向研究的數(shù)據(jù)，進(jìn)行分析。中位隨訪時(shí)間8.6年。結(jié)果提示：慢性腎臟病合并貧血較無(wú)貧血患者，復(fù)合終點(diǎn)增加慢性腎臟病合并貧血較無(wú)貧血患者，復(fù)合終點(diǎn)增加70%70%，心梗，心梗/ /致死性冠心病增加致死性冠

5、心病增加64%64%，卒中增加，卒中增加81%81%，全因死亡增加，全因死亡增加88%88%CKD合并貧血較無(wú)貧血患者風(fēng)險(xiǎn)比CKD患者合并貧血全因死亡率增加患者合并貧血全因死亡率增加88%5Furth SL, et al. The association of anemia and hypoalbuminemia with accelerated decline in GFR among adolescents with chronic kidney disease.Pediatr Nephrol. 2007 Feb;22(2): 265-71.一項(xiàng)多中心橫斷面研究研究對(duì)象，納入1118歲的C

6、KD患者23例，平均GFR為5127 ml/min/1.73 m2 (0.850.45 ml/s/1.73 m2研究結(jié)果顯示：貧血與加速GFR下降有關(guān)。貧血組貧血組GFRGFR每年多下降每年多下降8.2ml/min/1.73m8.2ml/min/1.73m2 2結(jié)論：貧血患者腎功能下降的進(jìn)展更快。本研究提示貧血是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示我們從CKD早期開(kāi)始進(jìn)行干預(yù)，治療貧血。GFR年下降(ml/min/1.73m2) 貧血加速貧血加速CKD進(jìn)展進(jìn)展 二、二、 rHuEPO在慢性腎臟病患者在慢性腎臟病患者治療中的意義治療中的意義糾正慢性腎臟病患者貧血糾正慢性腎臟病患者貧血減少慢性腎臟病患者

7、的左心室肥大等心血管減少慢性腎臟病患者的左心室肥大等心血管合并癥合并癥改善患者腦功能和認(rèn)知能力，提高生活質(zhì)量改善患者腦功能和認(rèn)知能力，提高生活質(zhì)量和機(jī)體活動(dòng)能力和機(jī)體活動(dòng)能力能降低慢性腎臟病患者的住院率和死亡率。能降低慢性腎臟病患者的住院率和死亡率。三、貧血定義和檢查三、貧血定義和檢查定義：定義： WHO的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：成人女性血紅蛋白（成人女性血紅蛋白（Hb）12g/dl，成人男性，成人男性 Hb13g/dl。貧血檢查時(shí)機(jī)：貧血檢查時(shí)機(jī)： 所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應(yīng)該定所有慢性腎臟病患者，不論其分期和病因，都應(yīng)該定期檢查期檢查Hb。女性女性Hb11g/dl，男

8、性，男性 Hb12g/dl時(shí)應(yīng)時(shí)應(yīng)實(shí)施貧血檢查。實(shí)施貧血檢查。 貧血檢查和評(píng)估應(yīng)該在貧血檢查和評(píng)估應(yīng)該在EPO治療前實(shí)施。治療前實(shí)施。三、貧血定義和檢查三、貧血定義和檢查 貧血實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容：貧血實(shí)驗(yàn)室檢查內(nèi)容：u 血紅蛋白血紅蛋白/ /紅細(xì)胞壓積（紅細(xì)胞壓積（Hb/HctHb/Hct）u 紅細(xì)胞指標(biāo)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞體積、平紅細(xì)胞指標(biāo)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、平均紅細(xì)胞體積、平均紅細(xì)胞血紅蛋白量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度均紅細(xì)胞血紅蛋白量、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度等），網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（有條件提倡檢測(cè)網(wǎng)織紅細(xì)等），網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（有條件提倡檢測(cè)網(wǎng)織紅細(xì)胞血紅蛋白量），胞血紅蛋白量），u 鐵參數(shù)（血清鐵、

9、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵參數(shù)（血清鐵、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵蛋白），血清鐵蛋白），u 大便隱血試驗(yàn)。大便隱血試驗(yàn)。三、貧血定義和檢查三、貧血定義和檢查對(duì)于慢性腎臟病患者，如發(fā)現(xiàn)有其它貧對(duì)于慢性腎臟病患者，如發(fā)現(xiàn)有其它貧血原因，且血清肌酐血原因，且血清肌酐2mg/dl，則貧血，則貧血最可能的原因是最可能的原因是EPO缺乏。缺乏。如果上述貧血檢查提示存在如果上述貧血檢查提示存在EPO缺乏或缺乏或缺鐵之外的異常，則需要進(jìn)一步的評(píng)估，缺鐵之外的異常，則需要進(jìn)一步的評(píng)估，以除外其它貧血原因（見(jiàn)附錄：以除外其它貧血原因（見(jiàn)附錄：EPO 抵抗原因）。抵抗原因）。四、四、 rHuEPO治療腎

10、性貧血的治療腎性貧血的靶目標(biāo)值靶目標(biāo)值 1、靶目標(biāo)值：、靶目標(biāo)值：Hb水平不低于水平不低于11g/dl（Hct 大于大于33%），），目標(biāo)值應(yīng)在開(kāi)始治目標(biāo)值應(yīng)在開(kāi)始治療后療后4個(gè)月內(nèi)達(dá)到。個(gè)月內(nèi)達(dá)到。 不推薦不推薦Hb 維持在維持在13g/dl以上。對(duì)于以上。對(duì)于血液透析患者，應(yīng)在透析前采取標(biāo)本檢血液透析患者，應(yīng)在透析前采取標(biāo)本檢測(cè)測(cè)Hb 濃度。濃度。11Ofsthun et al. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(Suppl 5):v261 (abstract MP204)死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)*n=41 919*P0.05; *P0.001Hb11g

11、/dL持續(xù)時(shí)間超過(guò)持續(xù)時(shí)間超過(guò)2年年1.00 1.10 1.121.321.52 1.8212因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)比因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)比1HbHb水平（水平（g/dLg/dL）n=58 058開(kāi)始治療和已規(guī)律治療開(kāi)始治療和已規(guī)律治療的患者的患者9.09.49.59.910.010.411.011.411.511.912.012.412.512.913.013.413.513.910.510.91495320.8Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:1181-1191未校正未校正病例組合校正病例組合校正病例組合病例組合&MICS校正校正13036

12、9121518212427303336390.300.250.200.150.100.050.00發(fā)生復(fù)合事件的概率發(fā)生復(fù)合事件的概率時(shí)間（月）時(shí)間（月）13.5 g/dL為為Hb目標(biāo)水平目標(biāo)水平11.3 g/dL為為Hb目標(biāo)水平目標(biāo)水平有風(fēng)險(xiǎn)的有風(fēng)險(xiǎn)的3-43-4期期CKD CKD 患者患者第第1組組 715654587520457355270176101725523第第2組組 717660594539499397293182107674423到達(dá)主要復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間到達(dá)主要復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間事件發(fā)生例數(shù)：事件發(fā)生例數(shù)：125 vs. 97HR=1.34（1.031.74）Log rank檢驗(yàn)檢驗(yàn)

13、 P=0.03Singh et al. N Engl J Med. 2006;355:2085-2098復(fù)合事件：死亡、心肌梗塞、因充血性心力衰竭而住院（除外腎替代治療）或卒中四、四、rHuEPO治療腎性貧血的治療腎性貧血的靶目標(biāo)值靶目標(biāo)值l伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦疾病的患者不推薦Hb 12g/dl；l糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變的患者，糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變的患者，需在監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎增加需在監(jiān)測(cè)下謹(jǐn)慎增加Hb 水平至水平至12g/dl；l合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持

14、較高的Hb水平。水平。2 2、靶目標(biāo)值應(yīng)依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理、靶目標(biāo)值應(yīng)依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其它疾病情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整需求以及是否合并其它疾病情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整15Provenzano R,et al. Clin Nephrol. 2004 Jun;61(6):392-405. EPO10000IU每周一次治療非透析貧血患者循證證據(jù)每周一次治療非透析貧血患者循證證據(jù)POWER研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放性、非隨機(jī)性研究1557名成人非透析腎性貧血患者Hb10g/l1338名排除219名10000IU4周皮下注射第5周劑量調(diào)整Hb增長(zhǎng)1g/dl10000IU

15、 qwHb增長(zhǎng)1g/dl20000IU qwHb13g/dl暫緩用藥直至Hb降至12g/dl治療16周研究目的：評(píng)估每周一次重組人促紅細(xì)胞生成素治療對(duì)CKD患者腎性貧血的療效和安全性研究人群：Hb10g/dl的成人非透析腎性貧血患者療效及安全性指標(biāo)：血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積、血壓、輸血量、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（Scr、BUN、微量白蛋白）生活質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)：線性模擬自我評(píng)估（LASA）：活力水平、日常活動(dòng)表現(xiàn)能力、整體生活質(zhì)量腎臟病 問(wèn)卷調(diào)查（KDQ）研究時(shí)間：16周Power 研究Clinical Evaluation of Procrit dosed Once Weekly in patients w

16、ith anemia due to Early Renal insufficiency每周一次促紅細(xì)胞生成素治療早期腎功能不全患者腎性貧血的臨床評(píng)估16Provenzano R,et al. Clin Nephrol. 2004 Jun;61(6):392-405.EPO10000IU顯著改善患者顯著改善患者Hb水平提高生活質(zhì)量水平提高生活質(zhì)量* 與基線水平相比具有顯著差異，p0.0001與前一階段相比具有顯著差異，p0.0001QOL的改善與Hb升高密切相關(guān)，QOL評(píng)分隨Hb變化呈線性升高趨勢(shì)。多變量線性回歸分析顯示Hb變化是生活質(zhì)量的最顯著預(yù)測(cè)因子（p0.0001）?；盍顒?dòng)表現(xiàn)總體QOL

17、血紅蛋白平均LASA評(píng)分（mm）80706050403020100基線 第4周 第8周 第12周 第16周13.012.010.09.08.07.06.05.04.02.01.00.0平均血紅蛋白水平（g/dl）* * * * * * * * * * 10000IU/周治療4周，Hb平均上升1.1g/dl（p0.0001）89.8%的患者Hb上升1g/dl治療16周，患者平均Hb從9.1g/dl上升到11.8g/dl四、四、rHuEPO的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用 1、使用時(shí)機(jī)、使用時(shí)機(jī)：無(wú)論透析還是非透析的慢性腎臟病無(wú)論透析還是非透析的慢性腎臟病患者，若間隔患者，若間隔2周或者以上連續(xù)兩次周或者以上

18、連續(xù)兩次Hb 檢測(cè)值均低于檢測(cè)值均低于11g/dl,并除外鐵缺乏等其它貧血原因，應(yīng)開(kāi)始實(shí)施并除外鐵缺乏等其它貧血原因，應(yīng)開(kāi)始實(shí)施rHuEPO治療。治療。 2、使用途徑：、使用途徑：rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)和皮下給藥同樣有效。但皮下注射的藥效動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長(zhǎng)有效藥物濃度在體內(nèi)的維優(yōu)于靜脈注射，并可以延長(zhǎng)有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時(shí)間，節(jié)省治療費(fèi)用。皮下注射較靜脈注射疼痛感持時(shí)間，節(jié)省治療費(fèi)用。皮下注射較靜脈注射疼痛感增加。增加。 四、四、rHuEPO的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用對(duì)非血液透析的患者，推薦首先選擇皮下給藥。對(duì)非血液透析的患者，推薦首先選擇皮下給藥。對(duì)血液透析的患者，靜脈給藥可減緩疼