化學(xué)藥品滅菌無(wú)菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則培訓(xùn)(20150408)

1、 化學(xué)藥品滅菌無(wú)菌工藝驗(yàn)證化學(xué)藥品滅菌無(wú)菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則指導(dǎo)原則培訓(xùn)人：何東征培訓(xùn)人：何東征部部 門：岳陽(yáng)門：岳陽(yáng)研發(fā)研發(fā)工藝組工藝組2015.04.培訓(xùn)培訓(xùn)內(nèi)容內(nèi)容Click to add Title1概述概述1Click to add Title2制劑濕熱滅菌工藝制劑濕熱滅菌工藝2Click to add Title1制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3原料藥無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證原料藥無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證2 4Click to add Title1小結(jié)小結(jié)5 1. 概述概述1.1.無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和無(wú)菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，一般包

2、括注射劑、無(wú)菌原料藥及滴眼劑等。原料藥，一般包括注射劑、無(wú)菌原料藥及滴眼劑等。1.2.“無(wú)菌無(wú)菌”：一批藥品的無(wú)菌特性只能通過(guò)該批藥品中活微生一批藥品的無(wú)菌特性只能通過(guò)該批藥品中活微生物存在的概率低至某個(gè)可接受的水平，即無(wú)菌保證水平（物存在的概率低至某個(gè)可接受的水平，即無(wú)菌保證水平（Sterility Assurance Level, SAL）來(lái)表征，而這種概率意義上）來(lái)表征，而這種概率意義上的無(wú)菌需通過(guò)合理且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌工藝過(guò)程、良好的無(wú)菌保的無(wú)菌需通過(guò)合理且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌工藝過(guò)程、良好的無(wú)菌保證體系以及在生產(chǎn)過(guò)程中執(zhí)行嚴(yán)格的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（證體系以及在生產(chǎn)過(guò)程中執(zhí)行嚴(yán)格的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)

3、范（GMP）予以保證。）予以保證。1.3.無(wú)菌藥品的滅菌方式通常可分為：無(wú)菌藥品的滅菌方式通?？煞譃椋?、濕熱滅菌濕熱滅菌(高壓飽和高壓飽和蒸汽蒸汽)；2、干熱滅菌干熱滅菌（干熱空氣）（干熱空氣）；3、輻射滅菌輻射滅菌（Y 射線）射線）；4、氣體滅菌氣體滅菌（H2O2）；5、除菌過(guò)濾除菌過(guò)濾（0.22m濾芯）濾芯）。 1. 概述概述1. 概述概述1.4.按工藝的不同分為終端滅菌工藝（按工藝的不同分為終端滅菌工藝（terminal sterilizing process）和）和無(wú)菌生產(chǎn)工藝（無(wú)菌生產(chǎn)工藝（aseptic processing）。）。1.4.1.終端滅菌工藝系指將完成最終密封的產(chǎn)品

4、進(jìn)行適當(dāng)滅菌的工藝。終端滅菌工藝系指將完成最終密封的產(chǎn)品進(jìn)行適當(dāng)滅菌的工藝。1.4.2.無(wú)菌生產(chǎn)工藝系指在無(wú)菌環(huán)境條件下，通過(guò)無(wú)菌操作來(lái)生產(chǎn)無(wú)菌藥無(wú)菌生產(chǎn)工藝系指在無(wú)菌環(huán)境條件下，通過(guò)無(wú)菌操作來(lái)生產(chǎn)無(wú)菌藥品的方法品的方法1.5.終端滅菌工藝和無(wú)菌生產(chǎn)工藝實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品無(wú)菌的方法有本質(zhì)上的差異，終端滅菌工藝和無(wú)菌生產(chǎn)工藝實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品無(wú)菌的方法有本質(zhì)上的差異，從而決定了由這兩類工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)該達(dá)到的最低無(wú)菌保證水平的巨大從而決定了由這兩類工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)該達(dá)到的最低無(wú)菌保證水平的巨大差異。最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平為微生物污染概率不超過(guò)差異。最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平為微生物污染概率不超過(guò)10-6，對(duì)于，

5、對(duì)于非終端滅菌無(wú)菌產(chǎn)品，應(yīng)通過(guò)培養(yǎng)基模擬灌裝證明其在非終端滅菌無(wú)菌產(chǎn)品，應(yīng)通過(guò)培養(yǎng)基模擬灌裝證明其在95%置信限下的無(wú)置信限下的無(wú)菌保證水平至少應(yīng)小于菌保證水平至少應(yīng)小于0.1%。由此可見(jiàn)，非終端滅菌無(wú)菌產(chǎn)品存在微生物。由此可見(jiàn)，非終端滅菌無(wú)菌產(chǎn)品存在微生物污染的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于最終滅菌無(wú)菌產(chǎn)品，并且，在生產(chǎn)中影響非終端滅菌污染的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于最終滅菌無(wú)菌產(chǎn)品，并且，在生產(chǎn)中影響非終端滅菌無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平的因素也相對(duì)較多，生產(chǎn)過(guò)程的控制難度較大，無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平的因素也相對(duì)較多，生產(chǎn)過(guò)程的控制難度較大，所以在選擇無(wú)菌產(chǎn)品的滅菌方式時(shí)，應(yīng)優(yōu)選終端滅菌工藝。對(duì)于必須采用所以在選擇無(wú)菌產(chǎn)品的滅

6、菌方式時(shí)，應(yīng)優(yōu)選終端滅菌工藝。對(duì)于必須采用非終端滅菌工藝的產(chǎn)品，為盡量減少產(chǎn)品污染微生物的風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)企業(yè)在非終端滅菌工藝的產(chǎn)品，為盡量減少產(chǎn)品污染微生物的風(fēng)險(xiǎn)，鼓勵(lì)企業(yè)在生產(chǎn)中采用隔離操作、吹灌封一體等先進(jìn)技術(shù)。生產(chǎn)中采用隔離操作、吹灌封一體等先進(jìn)技術(shù)。2. 1. 濕熱滅菌工藝的研究濕熱滅菌工藝的研究2.制劑濕熱滅菌工藝2.1.1.濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)2.1.2.過(guò)度殺滅法的工藝研究過(guò)度殺滅法的工藝研究2.1.3.殘存概率法的工藝研究殘存概率法的工藝研究2.2. 濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證2.2.1.物理確認(rèn)物理確認(rèn)2.2.2.生物學(xué)確認(rèn)生物學(xué)確認(rèn)2.2.1

7、1 濕熱滅菌工藝的研究濕熱滅菌工藝的研究 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝2.1.1.濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)濕熱滅菌工藝的確定依據(jù) 滅菌工藝的選擇一般按照滅菌工藝的決策樹進(jìn)行，濕熱滅菌工藝是決策樹中首先考慮的滅菌工藝。對(duì)于藥品的滅菌工藝的考察和確定，首先是考察其能否采用濕熱滅菌工藝，能否耐受濕熱滅菌的高溫。目前濕熱滅菌方法主要有兩種：過(guò)度殺滅法（F012）和殘存概率法（F08）。F0值的確認(rèn)應(yīng)同時(shí)滿足物理學(xué)確認(rèn)和生物學(xué)確認(rèn)。如果F0值不能達(dá)到8，提示選擇濕熱滅菌工藝不合適，必須考慮其他滅菌工藝或者無(wú)菌生產(chǎn)工藝。 在很大程度上取決于被滅菌產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性。藥物是否能耐受濕熱滅菌工藝，除了與藥物活性成分

8、的化學(xué)性質(zhì)相關(guān)外，還與制劑的處方、工藝、包裝容器等密切相關(guān)，所以在初期的工藝設(shè)計(jì)過(guò)程中需要通過(guò)對(duì)藥物熱穩(wěn)定性的綜合分析來(lái)確定濕熱滅菌工藝的可行性。需要注意的是，使用熱不穩(wěn)定的包裝材料不能作為選擇無(wú)菌工藝的唯一理由。 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝2.1.1.1.活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性v通過(guò)對(duì)活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，可以初步判斷活性成分的穩(wěn)定性?；钚猿煞忠籽趸嗅槍?duì)性的進(jìn)行處方工藝的優(yōu)化研究v在此基礎(chǔ)之上，還應(yīng)該通過(guò)設(shè)計(jì)一系列的強(qiáng)制降解試驗(yàn)對(duì)活性成分的穩(wěn)定性做進(jìn)一步研究確認(rèn)，了解活性成分在各種條件下可能發(fā)生的降解反應(yīng)，以便在處方工藝的研究中采取針對(duì)性的措施，保障產(chǎn)品能夠采用濕熱滅菌工藝

9、2.1.1.2.處方工藝的研究采取充入惰性氣體加入適宜的抗氧化劑活性成分的穩(wěn)定性與pH值相關(guān)尋找最利于主成分穩(wěn)定性的pH值主成分是因?yàn)槟承╇s質(zhì)的存在影響了穩(wěn)定性適宜的手段去除相關(guān)的雜質(zhì)2.1.1.3.穩(wěn)定性研究v無(wú)論使用何種設(shè)計(jì)方法，都需要進(jìn)行最終滅菌產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究?？疾熳罱K滅菌程序?qū)Ξa(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定性影響的指標(biāo)可包括產(chǎn)品的降解量、含量、pH值、顏色、緩沖能力以及產(chǎn)品的其它質(zhì)量特性。 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝v滅菌時(shí)，殺滅微生物的效果和活性成分的降解都隨著時(shí)間和溫度而累積。這意味著加熱和冷卻的變化將影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時(shí)影響殺滅效果。因此，穩(wěn)定性研究用樣品最好選取處于最苛刻的滅菌條件的產(chǎn)品，

10、如：可采用在熱穿透試驗(yàn)中F0最大的位置上滅菌的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以確保所有滅菌產(chǎn)品的質(zhì)量在有效期內(nèi)仍能符合要求。2.1.2.過(guò)度殺滅法的工藝研究 過(guò)度殺滅法假設(shè)的生物負(fù)荷和耐熱性都高于實(shí)際數(shù)，而大多數(shù)微生物的耐熱性都比較低，很少發(fā)現(xiàn)自然生成的微生物的D121值大于0.5分鐘。因此，過(guò)度殺滅的滅菌程序理論上能完全殺滅微生物，從而能提供很高的無(wú)菌保證值。由于該方法已經(jīng)對(duì)生物負(fù)荷及耐熱性作了最壞的假設(shè)，故沒(méi)有必要對(duì)每一批次的被滅菌品進(jìn)行微生物的監(jiān)控。2.2.1 1 濕熱滅菌工藝的研究濕熱滅菌工藝的研究 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝但這并不意味著生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)微生物可以完全不加控制。即使對(duì)最終滅菌產(chǎn)品

11、設(shè)定了過(guò)度殺滅參數(shù)，仍應(yīng)該在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)對(duì)生物負(fù)荷及耐熱性進(jìn)行監(jiān)測(cè)。從控制熱原的角度，也應(yīng)當(dāng)遵循工藝衛(wèi)生規(guī)范，控制產(chǎn)品的微生物污染。如果實(shí)際生產(chǎn)中能夠嚴(yán)格遵循GMP的要求，這一點(diǎn)是可以實(shí)現(xiàn)的。 過(guò)度殺滅要求的熱能比較大，其后果是被滅菌品降解的可能性增大。2.2.1 1 濕熱滅菌工藝的研究濕熱滅菌工藝的研究 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝2.1.3.殘存概率法的工藝研究v殘存概率法所需監(jiān)控的指標(biāo)包括被滅菌品生產(chǎn)開始階段及常規(guī)生產(chǎn)階段指示菌（對(duì)滅菌程序呈現(xiàn)強(qiáng)耐熱性的試驗(yàn)菌）以及生物負(fù)荷的信息。只有對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行了有效的監(jiān)控后，才能采用比過(guò)度殺滅法F0值低的熱力滅菌程序，同時(shí)產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平不會(huì)

12、降低。v殘存概率法更適合那些處方耐熱性較差的最終滅菌產(chǎn)品。此法能夠恰當(dāng)?shù)貧缟镓?fù)荷，同時(shí)避免產(chǎn)品發(fā)生不可接受的降解。此時(shí)滅菌程序的設(shè)計(jì)就需同時(shí)考慮控制待滅菌產(chǎn)品的生物負(fù)荷及其耐熱性。v無(wú)菌保證值= F0 / D - lgN0v其中，無(wú)菌保證值是SAL的負(fù)對(duì)數(shù)，N0為滅菌開始時(shí)產(chǎn)品中的污染微生物總數(shù)，D為污染微生物的耐熱參數(shù)。所以，滅菌工藝的無(wú)菌保證值與F0、N0、D密切相關(guān)。2.1.3.1.滅菌前生物負(fù)荷的控制v除了需要關(guān)注滅菌過(guò)程本身，還需要在生產(chǎn)過(guò)程中采用一些適當(dāng)?shù)氖侄蝸?lái)監(jiān)測(cè)和控制藥品滅菌前的生物負(fù)荷。具體措施通常包括滅菌前微生物數(shù)量與耐熱性的監(jiān)測(cè)、藥液過(guò)濾、工藝參數(shù)的控制等等。v藥液過(guò)

13、濾：在確定工藝的過(guò)程中，也應(yīng)該對(duì)濾膜的孔徑、材質(zhì)、濾器的使用周期進(jìn)行必要的篩選。v在工藝參數(shù)控制方面，由于微生物在藥液放置期間也會(huì)逐漸繁殖，尤其一些營(yíng)養(yǎng)型的注射液，如葡萄糖注射液等，其環(huán)境更有利于微生物的生長(zhǎng)和繁殖，因此應(yīng)通過(guò)工藝篩選和驗(yàn)證來(lái)確定溶液配制至過(guò)濾前、以及過(guò)濾后至滅菌前能夠放置的最長(zhǎng)時(shí)限，并相應(yīng)確定產(chǎn)品的批量、生產(chǎn)周期等關(guān)鍵工藝參數(shù)。 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝2.1.3.2.滅菌前微生物污染的監(jiān)測(cè)v滅菌前微生物污染水平的監(jiān)測(cè)應(yīng)在正常生產(chǎn)過(guò)程中取樣并覆蓋整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，取樣設(shè)計(jì)應(yīng)選取生產(chǎn)過(guò)程中污染最大，最有代表性的樣品，且要充分考慮到產(chǎn)品從灌封到滅菌前的放置時(shí)間。一般而言，如果灌裝

14、持續(xù)一段時(shí)間，可從每批產(chǎn)品灌裝開始、中間及結(jié)束時(shí)分別取樣。v污染水平檢查可采用薄膜過(guò)濾法，方法應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，具體操作可參照中國(guó)藥典微生物限度檢查法。v對(duì)于最終滅菌且滅菌前生物負(fù)荷檢查中發(fā)現(xiàn)污染菌的產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行污染菌耐熱性的檢查。污染菌的耐熱性檢查可以采用合適的測(cè)定方法，比如：將樣品或浸泡在藥液中的收集有污染菌的濾膜，在80100保溫約1030min，過(guò)濾，取濾膜培養(yǎng)，觀察是否有菌生長(zhǎng)。 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝v耐熱性檢查中任何幸存下來(lái)或生長(zhǎng)的微生物都可以被假定為耐熱菌，應(yīng)采用定時(shí)煮沸法將它和已知的生物指示劑的耐熱性加以比較，必要時(shí)，可再進(jìn)一步測(cè)試耐熱污染菌的D值，然后根據(jù)滅菌的F0值及污染

15、菌的數(shù)量與耐熱性對(duì)產(chǎn)品的無(wú)菌做出評(píng)價(jià)。當(dāng)產(chǎn)品微生物污染水平超標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)對(duì)污染菌進(jìn)行鑒別、調(diào)查污染菌的來(lái)源并采用相應(yīng)的糾正措施。 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝2.2.1.物理確認(rèn)2.2.2 2 濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證 物理確認(rèn)所用的溫度測(cè)試系統(tǒng)應(yīng)在驗(yàn)證和/或試驗(yàn)前后校準(zhǔn)，校準(zhǔn)的頻次應(yīng)根據(jù)儀器設(shè)備的性能、驗(yàn)證的時(shí)間的長(zhǎng)短來(lái)確定。溫度探頭的精度至少為0.15。2.2.1.1.物理確認(rèn)的前提 物理確認(rèn)所涉及的滅菌設(shè)備，也應(yīng)該在驗(yàn)證前經(jīng)過(guò)設(shè)備確認(rèn)，其中應(yīng)包括空載熱分布試驗(yàn)。2.2.1.2.裝載熱分布試驗(yàn) 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝裝載熱分布試驗(yàn)的目的是了解在裝載條件下設(shè)備內(nèi)部的溫度分布狀

16、況，包括高溫點(diǎn)、低溫點(diǎn)的位置，為后續(xù)的評(píng)估和驗(yàn)證打下基礎(chǔ)。裝載熱分布一般在空載熱分布的基礎(chǔ)上進(jìn)行。溫度探頭的個(gè)數(shù)和安裝位置取決于滅菌器的幾何形狀以及設(shè)備確認(rèn)的結(jié)果，安裝位置應(yīng)包括可能的高溫點(diǎn)、低溫點(diǎn)，滅菌柜溫度控制探頭處、靠近溫度記錄探頭處。溫度探頭應(yīng)安放在待滅菌容器的周圍，注意不能接觸待滅菌的容器。裝載熱分布試驗(yàn)需要考慮最大、最小和生產(chǎn)過(guò)程中典型裝載量情況，進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)盡可能使用待滅菌產(chǎn)品。如果采用類似物，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的熱力學(xué)性質(zhì)等(如粘度、比熱容等)進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。待滅菌產(chǎn)品的裝載方式和滅菌工藝的各項(xiàng)參數(shù)的設(shè)定應(yīng)與正常生產(chǎn)時(shí)一致，應(yīng)采用適宜的方式（圖表或照片）說(shuō)明產(chǎn)品的裝載情況，并評(píng)估

17、探頭放置是否合理。如果待滅菌產(chǎn)品存在不同包裝規(guī)格或濃度規(guī)格，應(yīng)評(píng)估驗(yàn)證所采用的樣品和裝載方式是否能充分反映所有樣品的實(shí)際裝載情況。每一裝載量的熱分布試驗(yàn)需要至少連續(xù)進(jìn)行三次。2.2.1.3.熱穿透試驗(yàn)熱穿透試驗(yàn)是考察滅菌柜和滅菌程序?qū)Υ郎缇a(chǎn)品適用性的一項(xiàng)試驗(yàn)。熱穿透試驗(yàn)的目的是確認(rèn)產(chǎn)品內(nèi)部也能達(dá)到預(yù)定的滅菌溫度、滅菌時(shí)間或F0值。一個(gè)好的滅菌柜和滅菌程序，既要使所有待滅菌產(chǎn)品達(dá)到一定的F0值，以保障產(chǎn)品的SAL106，同時(shí)又不能使部分產(chǎn)品受熱過(guò)度而造成藥物部分降解，以致同一滅菌批次的產(chǎn)品出現(xiàn)質(zhì)量不均一。熱穿透試驗(yàn)的溫度探頭的個(gè)數(shù)和安裝位置可參考裝載熱分布設(shè)置。一般采用足夠數(shù)量的溫度探頭，將熱

18、穿透溫度探頭置于藥液中的冷點(diǎn)，即整個(gè)包裝中最難滅菌的位置。對(duì)于小容量注射液，如果有數(shù)據(jù)支持或有證據(jù)表明將探頭放在產(chǎn)品包裝之外也能夠反映出產(chǎn)品的熱穿透情況，風(fēng)險(xiǎn)能夠充分得到控制，也可以考慮將探頭放在容器之外。熱穿透試驗(yàn)的步驟及要求與裝載的熱分布試驗(yàn)基本相同，每一裝載方式的熱穿透試驗(yàn)也需要至少進(jìn)行三次。以確定達(dá)到預(yù)期的無(wú)菌保障水平對(duì)于F0值最大點(diǎn)位置（熱點(diǎn)）的樣品，由于其受熱情況最為強(qiáng)烈，因此應(yīng)評(píng)估該位置下產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況，以進(jìn)一步確認(rèn)滅菌對(duì)于產(chǎn)品的穩(wěn)定性沒(méi)有影響。 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝2.2.1.4.熱分布和熱穿透試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析處理在物理確認(rèn)試驗(yàn)中，應(yīng)確認(rèn)關(guān)

19、鍵和重要的操作參數(shù)并有相應(yīng)的文件和記錄。-保溫階段每個(gè)探頭所測(cè)得溫度的變化范圍-保溫階段不同探頭之間測(cè)得的溫度變化范圍-保溫階段探頭測(cè)得的溫度與設(shè)定溫度之間的差值-保溫階段探頭測(cè)得超過(guò)設(shè)定溫度的最短及最長(zhǎng)時(shí)間-F0的下限及上限-滅菌階段結(jié)束時(shí)的最低F0值-滅菌階段的最低和最高壓力-飽和蒸汽溫度和壓力之間的關(guān)系-滅菌階段腔室的最低和最高溫度-熱穿透溫度探頭之間的最大溫差或F0的變化范圍-熱分布試驗(yàn)中溫度探頭間的最大溫差-最長(zhǎng)平衡時(shí)間-最少正常運(yùn)行的探頭數(shù)通常情況下，保溫時(shí)間內(nèi)溫度波動(dòng)應(yīng)在1.0之內(nèi)，升、降溫過(guò)程的溫度波動(dòng)可通過(guò)總體F0值來(lái)反映，如果溫度或F0值差別過(guò)大，提示滅菌柜的性能不符合要求

20、、裝載方式選擇不當(dāng)?shù)龋枰獙ふ以虿⑦M(jìn)行改進(jìn)，重新進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)于熱敏感的藥物，還應(yīng)該控制滅菌柜的升溫和降溫時(shí)間，以保證熱能的輸入控制在合理的范圍以內(nèi)，不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性造成影響。 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝2.2.2.生物學(xué)確認(rèn)2.2.2 2 濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證v濕熱滅菌工藝的微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)是指將一定量已知D值的耐熱孢子（生物指示劑）在設(shè)定的濕熱滅菌條件下滅菌，以驗(yàn)證設(shè)定的滅菌工藝是否確實(shí)能使產(chǎn)品達(dá)到預(yù)定的無(wú)菌保證水平。生物指示劑被殺滅的程度，是評(píng)價(jià)一個(gè)滅菌程序有效性的直觀指標(biāo)。2.2.2.1.生物指示劑選用的一般原則v一般情況下，生物指示劑選擇的原則性要求是：孢子穩(wěn)定、

21、非致病菌、易于培養(yǎng)、有效期長(zhǎng)、保存及使用方便、安全性好。注意所用的生物指示劑的耐熱性應(yīng)強(qiáng)于待滅菌產(chǎn)品中的污染菌。v常用的生物指示劑：嗜熱脂肪芽孢桿菌，生孢梭菌、枯草芽孢桿菌等。過(guò)度殺滅法：嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子，或其他D值大于1的芽孢。殘存概率法：耐熱性可以小于嗜熱脂肪芽孢桿菌的孢子。2.2.2.2.生物指示劑的使用和放置v實(shí)際驗(yàn)證過(guò)程中可以將生物指示劑接種在待滅菌產(chǎn)品上或直接采用市售的生物指示劑成品，殘存概率法推薦采用直接接種法。 2. 2. 制劑濕熱滅菌工藝v對(duì)于具體的品種而言，如果需要將生物指示劑接種至產(chǎn)品之中，應(yīng)測(cè)定生物指示劑在該產(chǎn)品中的耐熱性，即D值。v生物指示劑的用量需要根據(jù)生物指

22、示劑在待滅菌樣品中的耐熱性來(lái)確定，其用量應(yīng)符合挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的要求。生物指示劑的用量可以采用陰性分?jǐn)?shù)法或者殘存曲線法計(jì)算，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的計(jì)算方法。2.2.2.3.滅菌v生物指示劑的驗(yàn)證應(yīng)該按照產(chǎn)品設(shè)定的滅菌工藝進(jìn)行滅菌。每個(gè)產(chǎn)品的每個(gè)規(guī)格的每一滅菌程序，至少需要連續(xù)進(jìn)行三次生物指示劑驗(yàn)證試驗(yàn)。2.2.2.3.檢查和培養(yǎng)2.2.2.2.生物指示劑的使用和放置v裝有生物指示劑的容器應(yīng)緊挨于裝有測(cè)溫探頭的容器，在滅菌設(shè)備的冷點(diǎn)處必需放置生物指示劑。滅菌柜的其他部位應(yīng)裝載產(chǎn)品或者類似物，以盡可能的模仿實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的狀況。v完成滅菌周期后，盡快將指示劑放入培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)。需要注意不同的生物指示劑

23、所需要的培養(yǎng)條件也各不相同，應(yīng)根據(jù)所用生物指示劑的特性和供應(yīng)商的說(shuō)明書來(lái)確定培養(yǎng)條件，同時(shí)應(yīng)放置陽(yáng)性對(duì)照樣品。2.2.2.3.試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)v根據(jù)生物指示劑的D值和接種量推算產(chǎn)品在滅菌過(guò)程中實(shí)際達(dá)到的SAL值。如果各次驗(yàn)證的結(jié)果不一致，需要分析原因，采取相應(yīng)的改進(jìn)措施后重新進(jìn)行驗(yàn)證工作。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.1.無(wú)菌生產(chǎn)工藝的研究-無(wú)菌藥品應(yīng)首選終端滅菌工藝。如不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)確定是否能通過(guò)優(yōu)化處方工藝，以改善其耐熱性且不影響其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性。如經(jīng)充分的研究證實(shí)產(chǎn)品無(wú)法耐受終端滅菌工藝，則可考慮能否通過(guò)除菌過(guò)濾工藝進(jìn)行過(guò)濾除菌，如果可以，即可采用除菌過(guò)濾

24、和無(wú)菌工藝相結(jié)合；如果不可以，則可考慮采用無(wú)菌分裝和無(wú)菌工藝相結(jié)合。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.1.1. 過(guò)濾除菌工藝的研究-過(guò)濾除菌工藝是通過(guò)除菌過(guò)濾器，將藥液中的微生物除去而得到無(wú)菌濾液。采用過(guò)濾除菌工藝時(shí)，工藝研究和生產(chǎn)過(guò)程控制的重點(diǎn)是影響無(wú)菌保證水平的工藝步驟和工藝參數(shù)，主要包括物料（如原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料等）的質(zhì)量控制、除菌過(guò)濾器的選擇、除菌過(guò)濾工藝參數(shù)的研究、除菌過(guò)濾生產(chǎn)過(guò)程的控制等。-對(duì)于采用過(guò)濾除菌生產(chǎn)工藝的制劑，需注意對(duì)配制藥液使用的原料藥、輔料（包括注射用水）等原材料的微生物負(fù)荷進(jìn)行檢查，掌握潛在的污染微生物的總體特性情況，通過(guò)研究確定相應(yīng)的質(zhì)控標(biāo)

25、準(zhǔn)。-過(guò)濾除菌生產(chǎn)工藝所使用的除菌過(guò)濾器，通常為標(biāo)稱孔徑0.2微米（0.22微米）或更小的除菌級(jí)的過(guò)濾器。除菌過(guò)濾器的過(guò)濾效能是評(píng)價(jià)除菌過(guò)濾工藝的重要參數(shù)，需要進(jìn)行相應(yīng)的研究和驗(yàn)證。3.1.1. 過(guò)濾除菌工藝的研究-通常，影響除菌過(guò)濾器的除菌過(guò)濾效能的因素包括：藥液的性質(zhì)，如藥液的粘度、表面張力、pH值、滲透壓等；過(guò)濾步驟的工藝參數(shù)，如過(guò)濾的壓力、流速、時(shí)間、溫度等；除菌過(guò)濾器與所過(guò)濾的藥液的相互作用，如除菌過(guò)濾器與藥液的相容性、除菌過(guò)濾器的過(guò)濾總量和使用周期等。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝-在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，過(guò)濾除菌前通常應(yīng)進(jìn)行過(guò)濾器完整性檢測(cè)，過(guò)濾除菌后必須要進(jìn)行過(guò)濾器完

26、整性檢測(cè)。-由于微生物通過(guò)除菌過(guò)濾器的概率隨著待過(guò)濾溶液中微生物數(shù)量的增加而增加，除菌過(guò)濾工藝中需對(duì)待過(guò)濾溶液的微生物負(fù)荷情況進(jìn)行研究和控制。同時(shí)應(yīng)通過(guò)研究確定無(wú)菌生產(chǎn)各操作環(huán)節(jié)的時(shí)間控制范圍，如料液配制后待過(guò)濾的存放時(shí)間、藥液過(guò)濾操作的時(shí)間、過(guò)濾后至灌裝前放置的時(shí)間、灌封操作的時(shí)間、滅菌后的內(nèi)包裝材料及密封件允許的放置時(shí)間、除菌過(guò)濾器的過(guò)濾總量和使用周期等。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.1.2. 無(wú)菌分裝工藝的研究 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝-無(wú)菌分裝生產(chǎn)工藝是將采用經(jīng)驗(yàn)證的滅菌/除菌工藝過(guò)程處理后的原料藥或者原料藥和輔料，用無(wú)菌操作的方法分裝到采用經(jīng)驗(yàn)

27、證的滅菌工藝處理的容器中，密封得到的。-無(wú)菌分裝工藝的工藝研究和生產(chǎn)過(guò)程控制的重點(diǎn)同樣是影響無(wú)菌保證水平的工藝步驟，主要包括物料（包括原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料等）的質(zhì)量控制、物料暴露于環(huán)境中可能再污染的操作步驟等。-關(guān)于物料的質(zhì)量控制，采用無(wú)菌分裝工藝的制劑所涉及的所有物料，都必須采用適當(dāng)?shù)臏缇?除菌工藝處理后方可使用。各物料的滅菌/除菌工藝，都應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證、進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并受到良好的控制。同時(shí)需要對(duì)各物料的無(wú)菌性、細(xì)菌內(nèi)毒素水平等進(jìn)行嚴(yán)格控制，通過(guò)研究確定相應(yīng)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。-原料藥或者原料藥和輔料的分裝步驟是影響產(chǎn)品質(zhì)量和無(wú)菌保證水平的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備和產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行工藝參數(shù)（如分裝速度和

28、分裝時(shí)間等）的研究，并確定相應(yīng)的工藝控制標(biāo)準(zhǔn)。3.2. 無(wú)菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝-無(wú)菌生產(chǎn)工藝能否達(dá)到設(shè)定的無(wú)菌保證水平，與整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的控制密切相關(guān)，應(yīng)按照GMP要求及產(chǎn)品具體生產(chǎn)工藝情況進(jìn)行生產(chǎn)環(huán)境和生產(chǎn)過(guò)程的控制，應(yīng)對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。-無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)包括最差條件。在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程和工藝參數(shù)的控制均不能超過(guò)經(jīng)驗(yàn)證的最差條件的控制范圍。-培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的重要部分，應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，并包括所有對(duì)無(wú)菌保證水平有影響的操作，以及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，應(yīng)當(dāng)連續(xù)

29、進(jìn)行3次合格試驗(yàn)。在生產(chǎn)用的設(shè)備、設(shè)施、人員結(jié)構(gòu)及工藝方法有重大變更時(shí)都應(yīng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。對(duì)于除菌過(guò)濾工藝的驗(yàn)證，還包括對(duì)除菌過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證，如過(guò)濾器的微生物截留驗(yàn)證、過(guò)濾器與待過(guò)濾藥液的相容性驗(yàn)證等。3.2.1. 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn) 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.2.1.1. 培養(yǎng)基-培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)需要選擇合適的培養(yǎng)基，并對(duì)培養(yǎng)基的質(zhì)量進(jìn)行控制。-應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的劑型、培養(yǎng)基的選擇性、澄清度、濃度和滅菌的適用性選擇培養(yǎng)基。一般選用胰胨大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB），某些特殊情況下也可以選用厭氧生長(zhǎng)培養(yǎng)基，如硫乙醇酸鹽培養(yǎng)基（FTM）。-應(yīng)關(guān)注培養(yǎng)基的微生物促生長(zhǎng)性能

30、，在按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制備培養(yǎng)基后，可參考中國(guó)藥典附錄進(jìn)行培養(yǎng)基微生物促生長(zhǎng)性能試驗(yàn)，確認(rèn)所制備的培養(yǎng)基出現(xiàn)明顯的所接種的微生物的生長(zhǎng)。-用于無(wú)菌分裝工藝驗(yàn)證的培養(yǎng)基，應(yīng)關(guān)注無(wú)菌性檢查，可參考中國(guó)藥典附錄進(jìn)行，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.2.1.1. 培養(yǎng)基-在培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)中，需進(jìn)行陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)，即取低濃度的菌種接種于進(jìn)行陽(yáng)性試驗(yàn)用的對(duì)照容器中，與培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)在同一條件下進(jìn)行培養(yǎng)。除了中國(guó)藥典附錄中規(guī)定的陽(yáng)性菌，建議使用生產(chǎn)環(huán)境中常見(jiàn)的微生物，或者在同一生產(chǎn)環(huán)境中曾被檢出過(guò)的菌種。接種量一般每個(gè)容器10100CFU，每個(gè)菌種接種2瓶，通常需均證實(shí)

31、有菌生長(zhǎng)，該培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)方有效。-如果試驗(yàn)中需要使用模擬分裝用粉末，同樣需要對(duì)模擬分裝用粉末進(jìn)行選擇和質(zhì)量控制。模擬分裝用粉末的選擇一般遵循以下原則：可以在干粉狀態(tài)下滅菌，滅菌后的無(wú)菌性達(dá)到藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)；流動(dòng)性較好，可以用分裝機(jī)分裝；可溶于液體培養(yǎng)基；在模擬試驗(yàn)應(yīng)用的濃度下無(wú)抑菌性。常用的模擬分裝材料有乳糖、甘露醇、PEG6000、PEG8000等，也可以采用培養(yǎng)基干粉作為模擬分裝用無(wú)菌粉末。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.2.1.2. 模擬無(wú)菌生產(chǎn)工藝的操作過(guò)程-培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)中使用的內(nèi)包裝材料的清洗、滅菌，分裝設(shè)備的清洗、消毒及與產(chǎn)品接觸的分裝設(shè)備部件的清洗、

32、滅菌、安裝過(guò)程均應(yīng)遵循與實(shí)際生產(chǎn)操作相同的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。-應(yīng)當(dāng)注意有足夠數(shù)量的培養(yǎng)基與容器的內(nèi)表面充分接觸，灌裝培養(yǎng)基時(shí)，每個(gè)容器的灌裝體積一般為1/3-1/2之間，最多不能超過(guò)容器的85%。-對(duì)于凍干粉針劑的驗(yàn)證試驗(yàn)，在培養(yǎng)基灌裝半壓塞后，只需模擬樣品進(jìn)入和移出凍干機(jī)的過(guò)程即可，而不必完全模擬整個(gè)凍干過(guò)程，以保證一旦有細(xì)菌，能夠保持較好的生存能力。-可模擬一些可能造成污染的操作步驟，如抽真空，充氮（驗(yàn)證中應(yīng)使用壓縮空氣代替）等步驟。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.2.1.2. 模擬無(wú)菌生產(chǎn)工藝的操作過(guò)程-培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)應(yīng)盡可能模擬常規(guī)的無(wú)菌生產(chǎn)工藝，應(yīng)包括所有對(duì)無(wú)菌保證

33、水平有影響的關(guān)鍵操作，包括生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。各種干預(yù)和最差條件的考慮需要體現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)控制的理念。-通?？赡艹霈F(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件包括：人員數(shù)量和他們的活動(dòng)、換班、休息等；設(shè)備調(diào)試，正常停車、非正常停車、意外事故（如檢修等）；采用滅菌后所允許放置的最長(zhǎng)時(shí)間的設(shè)備或者車間進(jìn)行生產(chǎn)；模擬生產(chǎn)時(shí)間最長(zhǎng)的批量所需的時(shí)間；采用最慢的填充速度和最大的包裝容器（即最長(zhǎng)的暴露時(shí)間）；采用最快的填充速度和最小的包裝容器（即容易伴隨更多干預(yù)的生產(chǎn)情況）。-在試驗(yàn)計(jì)劃中，總體研究設(shè)計(jì)和運(yùn)行時(shí)間應(yīng)該模擬可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差操作條件，覆蓋所有實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程涉及的操作。-培養(yǎng)基模擬灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評(píng)

34、價(jià)的有效性，批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基模擬灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.2.1.3. 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)-培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)需要對(duì)所有灌裝樣品進(jìn)行培養(yǎng)和無(wú)菌檢查。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：-一旦發(fā)現(xiàn)污染，需要進(jìn)行偏差調(diào)查，包括污染菌的鑒別、污染情況的評(píng)估、是否可以重復(fù)進(jìn)行試驗(yàn)等等。3.2.1. 除菌過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝-除菌過(guò)濾系統(tǒng)的驗(yàn)證一般包括微生物截留研究、相容性研究（包括可提取物和浸出物研究、化學(xué)兼容性研究和吸附研究）。3.2.2.1. 微生物截留研究-驗(yàn)證目的驗(yàn)證目的：除菌過(guò)

35、濾器微生物截留試驗(yàn)是通過(guò)模擬實(shí)際過(guò)濾工藝，過(guò)濾含有一定量生物指示菌的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，確認(rèn)除菌過(guò)濾器的微生物截留能力。-過(guò)濾器的微生物截留驗(yàn)證的設(shè)計(jì)：-a、挑戰(zhàn)用微生物的選擇通常采用缺陷性假單胞菌作為挑戰(zhàn)性試驗(yàn)用菌；如果使用其他細(xì)菌，應(yīng)保證該細(xì)菌足夠細(xì)小至足以挑戰(zhàn)除菌級(jí)別過(guò)濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的最小微生物。應(yīng)盡可能的進(jìn)行微生物負(fù)荷的鑒別和量化研究，掌握所分離的微生物的形態(tài)學(xué)特征，為挑戰(zhàn)性微生物的選擇提供依據(jù)。a、挑戰(zhàn)用微生物的選擇-挑戰(zhàn)性微生物的大小可以通過(guò)其可穿過(guò)0.45微米級(jí)別的濾膜來(lái)確證。通常情況下，標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)的缺陷性假單胞菌，在高挑戰(zhàn)濃度（如107/cm2

36、）時(shí)，能少量穿過(guò)0.45微米級(jí)別的濾膜。3.2.2.1. 微生物截留研究-b、微生物截留試驗(yàn)條件在試驗(yàn)室模擬生產(chǎn)工藝條件，將定量缺陷性假單胞菌加入到挑戰(zhàn)溶液中進(jìn)行過(guò)濾，缺陷性假單胞菌的加入量應(yīng)當(dāng)能夠在預(yù)定的時(shí)間內(nèi)提供穩(wěn)定的挑戰(zhàn)濃度，并應(yīng)盡可能確認(rèn)缺陷性假單胞菌的單分散性狀態(tài)。挑戰(zhàn)溶液應(yīng)盡可能使用實(shí)際產(chǎn)品。微生物截留試驗(yàn)過(guò)程中的壓差應(yīng)達(dá)到或超過(guò)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程的最大壓差和/或單位面積的最大流速（在過(guò)濾器制造商的設(shè)計(jì)規(guī)范內(nèi)）。微生物截留驗(yàn)證研究應(yīng)包括多個(gè)批次的濾膜（通常三個(gè)批次），其中至少應(yīng)有一個(gè)批次，其預(yù)研究時(shí)或物理完整性測(cè)試時(shí)的數(shù)值符合但是接近（例如，10之內(nèi)）過(guò)濾器生產(chǎn)商提供的合格規(guī)范限值。 3

37、 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.2.2.1. 微生物截留研究c、微生物截留驗(yàn)證研究中使用的過(guò)濾膜的物理完整性檢測(cè)數(shù)值應(yīng)包括在試驗(yàn)報(bào)告中。物理完整性檢測(cè)應(yīng)使用具有標(biāo)準(zhǔn)值的物料進(jìn)行，如水、70%異丙醇、或其他溶液。微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)前后均應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試。物理完整性檢測(cè)應(yīng)使用具有標(biāo)準(zhǔn)值的物料進(jìn)行，如水、70%異丙醇、或其他溶液。微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)前后均應(yīng)進(jìn)行完整性測(cè)試。如果微生物截留驗(yàn)證研究中，在過(guò)濾器的下游檢測(cè)到測(cè)試用微生物，則應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。如果調(diào)查確認(rèn)測(cè)試用微生物能穿透完整性檢測(cè)達(dá)標(biāo)的過(guò)濾器，那么就應(yīng)重新考慮此種過(guò)濾器在這些工作條件下的適用性。

38、除菌過(guò)濾時(shí)不推薦重復(fù)使用過(guò)濾器。如果需要重復(fù)使用除菌級(jí)過(guò)濾器，需要說(shuō)明理由，并對(duì)重復(fù)使用的相關(guān)參數(shù)（如最多處理批次、過(guò)濾量等）進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證后確定相應(yīng)的范圍。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝3.2.2.2. 相容性研究a、可提取物和浸出物研究可提取物可提取物指在人為或挑戰(zhàn)性條件（如溶劑、溫度或時(shí)間）下，從過(guò)濾器中脫離的任何化學(xué)組分。通過(guò)可提取物的研究，可以盡可能多地了解過(guò)濾器組件材料中可能被提取出來(lái)的物質(zhì)，并據(jù)此建立專屬、靈敏、可行的分析方法。浸出物浸出物是指在正常儲(chǔ)存或使用條件下，從過(guò)濾器中進(jìn)入產(chǎn)品或溶液中的物質(zhì)。潛在的可提取物或浸出物的來(lái)源包括但不限于：膜組件（如：成形劑、表

39、面活性劑、抗氧化劑、殘留溶劑、支架層）和塑料組件（如：封蓋、外殼、支架、O型圈）。影響因素包括滅菌方法、過(guò)濾液的化學(xué)性質(zhì)、接觸時(shí)間、溫度、過(guò)濾量與面積之比等?？紤]到可提取物的來(lái)源不同和影響因素較多，建議過(guò)濾器使用者在開展研究時(shí)盡可能使用實(shí)際產(chǎn)品，并使用與實(shí)際生產(chǎn)相同類型的過(guò)濾器。當(dāng)產(chǎn)品會(huì)干擾分析方法或產(chǎn)品過(guò)于昂貴等時(shí)可使用替代溶液，替代溶液必須與待過(guò)濾產(chǎn)品性質(zhì)盡可能一致，能代表產(chǎn)品的溶解性作用和化學(xué)特性。 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝a、可提取物和浸出物研究確定了用于可提取物試驗(yàn)的萃取溶液（產(chǎn)品、替代液或幾類溶液合并使用）后，在后續(xù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)條時(shí)的最差條件，具體可

40、考慮溫度、時(shí)間、pH值和預(yù)處理（如：沖洗、滅菌）工序等關(guān)鍵變量?？商崛∥镌囼?yàn)應(yīng)采用過(guò)濾裝置處于最差條件時(shí)的接觸時(shí)間和溫度，使用滅菌后的過(guò)濾器來(lái)完成?？梢杂渺o態(tài)浸泡或循環(huán)流動(dòng)的方法。采用靜態(tài)浸泡法時(shí)，過(guò)濾器在給定溫度的萃取溶液中浸泡一段既定的時(shí)間。而采用循環(huán)流動(dòng)法時(shí)，萃取液在既定的時(shí)間內(nèi)循環(huán)反復(fù)穿越過(guò)濾器。將萃取液收集并檢測(cè)，從而確定其中的過(guò)濾器可提取物。在取得過(guò)濾器萃取液后，通過(guò)分析可以確定來(lái)自過(guò)濾器的物質(zhì)種類和含量，分析方法可包括非揮發(fā)性殘留物、紫外光譜、紅外光譜、氣相色譜-質(zhì)譜、液相色譜-質(zhì)譜、總有機(jī)碳分析等。除了對(duì)過(guò)濾器可提取物的種類和含量進(jìn)行確定外，必要時(shí)還可以采用已被認(rèn)可的生物反應(yīng)性試驗(yàn)對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)估。3.2.2.2. 相容性研究 3 3. .制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝制劑無(wú)菌生產(chǎn)工藝b、化學(xué)兼容性研究過(guò)濾器的化學(xué)兼容性研究用來(lái)評(píng)估過(guò)濾裝置與料液的化學(xué)相容性，以避免可能的過(guò)濾器受損或變形，并能防止料液受到釋放物或微粒物質(zhì)的污染?；瘜W(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)裝置，試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮料液性質(zhì)、過(guò)濾溫度和接觸時(shí)間等。由于過(guò)濾裝置與過(guò)濾料液或溶劑之間可能存在諸多化學(xué)相互作用，過(guò)濾器生產(chǎn)商所提供的代表性的化學(xué)兼容性表通常只作