藥物基因組學(xué)

1、藥物基因組學(xué)與個(gè)體化給藥藥物基因組學(xué)與個(gè)體化給藥乙醛脫氫酶基因突變乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)體（血）內(nèi)酒精不能變水酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)體（血）內(nèi)酒精變水酒精變水乙醇脫氫酶乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶乙醛脫氫酶酒精（乙醇）酒精（乙醇） 乙醛乙醛 水水為什么喝同樣量的酒有的易醉，有的不醉？藥物有效率三環(huán)類抗抑郁藥50-80 %阻滯藥65-85 %ACE抑制藥70-90 %5-HT1 抑制藥55-80 %HMG CoA 還原酶抑制藥70-90 %干擾素30-70 %抗惡性腫瘤藥30-80 %幾類常用藥物的有效率藥物藥物劑量（劑量（mgmg）呋塞米呋塞米20 - 250

2、 20 - 250 依地尼酸依地尼酸50 - 400 50 - 400 氨苯蝶啶氨苯蝶啶25 - 200 25 - 200 普萘洛爾普萘洛爾10 - 240 10 - 240 美托洛爾美托洛爾12.5 - 200 12.5 - 200 卡托普利卡托普利6.25 - 25 6.25 - 25 異喹胍異喹胍20 - 400 20 - 400 纈沙坦纈沙坦80 - 32080 - 320維拉帕米維拉帕米80 - 48080 - 480利血平利血平0.125 -1 0.125 -1 降壓藥的劑量范圍受試者人數(shù)受試者人數(shù)血漿濃度血漿濃度A 種族種族藥物無效率增高藥物無效率增高B 種族種族藥物毒性率增加藥

3、物毒性率增加治療窗治療窗種族間差異種族間差異種族內(nèi)差異種族內(nèi)差異藥物反應(yīng)有種族內(nèi)和種族間差異不同的個(gè)體不同的個(gè)體不同的種族不同的種族病理因素環(huán)境因素 遺傳因素生理因素個(gè)體差異種族差異影響體內(nèi)藥物處置和藥效的遺傳和非遺傳因素基因基因環(huán)境環(huán)境0% 10% 20% 30% 40% 50%60% 70% 80% 90%100%II糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原發(fā)性高血壓病原發(fā)性高血壓病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英鋰鋰水揚(yáng)酸水揚(yáng)酸異戊巴比妥異戊巴比妥雙香豆素雙香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松Data from Trevor Nicholls, Oxagen

4、 report, 2000遺傳在藥物代謝中的作用藥物基因組學(xué)藥物基因組學(xué) 是研究基因序列的多態(tài)性與是研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間關(guān)系，即基藥物效應(yīng)多樣性之間關(guān)系，即基因本身及其突變體與藥物效應(yīng)相因本身及其突變體與藥物效應(yīng)相互關(guān)系的一門科學(xué)?；リP(guān)系的一門科學(xué)。藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）1918 Marshall報(bào)道人類對(duì)外源性化學(xué)品的反應(yīng)具有多樣性 1932 Snyder發(fā)現(xiàn)化學(xué)品反應(yīng)的多樣性與民族或種族之間存在有相關(guān)性1956 Carson報(bào)道了葡萄糖6磷酸脫氫酶缺陷癥1957 Kalow and Genest報(bào)道了血漿膽堿酯酶缺陷癥1959 Vogel F提

5、出了遺傳藥理學(xué)的概念1960 Evans發(fā)現(xiàn)異煙肼的乙?；哂卸鄻有?988 Gonzalez FJ報(bào)道了細(xì)胞色數(shù)氧化酶P450 2D6基因 的多態(tài)性1997 藥物基因組學(xué)概念的形成2001 Wilson建立了評(píng)估遺傳結(jié)構(gòu)差異與藥物反應(yīng)相互關(guān)系的工作平臺(tái)藥物基因組學(xué)的起源藥物代謝酶藥物相關(guān)基因藥物相關(guān)基因藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物受體藥物效應(yīng)和毒性差異藥物運(yùn)轉(zhuǎn)體1 藥物代謝相酶的基因多態(tài)性 CYP2D6多態(tài)性 CYP2C9多態(tài)性 CYP2C19多態(tài)性乙醇和乙醛脫氫酶的多態(tài)性N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的多態(tài)性等2 藥物受體的基因多態(tài)性 -腎上腺素受體多態(tài)性 阿片受體的多態(tài)性等3 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性

6、 P-糖蛋白影響藥理學(xué)的基因多態(tài)性分類A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鳥嘌呤C 胞嘧啶l最常見的遺傳變異最常見的遺傳變異l1 SNP/300-600bpl5 SNPs/基因基因C A G C G C A A C T53染色體染色體10q24.2CYP2C9 基因基因第第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞核細(xì)胞核染色體染色體基因基因堿基堿基DNA分子分子n9個(gè)外顯子n全長(zhǎng)55kbn編碼490個(gè)氨基酸10- 占人類遺傳變異的占人類遺傳變異的 90%藥物反應(yīng)差異的生物學(xué)基礎(chǔ):單核苷酸多態(tài)性（SNP）.C C A T T G A C.C C A T T

7、 G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型純合子野生型純合子XXXwt/mut野生型雜合子野生型雜合子mut/mut突變純合子突變純合子SNPs的基因型.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A

8、 T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型純野生型純合子合子XXXA/a野生型雜合野生型雜合子子a/a突變純合子突變純合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性單核苷酸多態(tài)性形成三種基因型和表型-藥物代謝酶基因型藥物代謝酶基因型最低有效濃度最低有效濃度最小毒性濃度最小毒性濃度血漿藥物濃度血漿藥物濃度慢代謝者慢代謝者 中間代謝者中間代謝者 超快代謝者超快代謝者藥物代謝酶表型和效應(yīng) （基

9、因劑量效應(yīng)）1相代謝酶 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5等2相代謝酶UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 N-乙酰轉(zhuǎn)移酶等一、藥物代謝酶的基因多態(tài)性主要的藥物代謝酶 CYP450亞型亞型代謝藥物的百分率代謝藥物的百分率(%)CYP3A455CYP2D6 20CYP2C1915CYP1A25 CYP2E1 1Others 4CYP450家族的主要成員酶酶藥藥 物物CYP1A9氟西汀,酰胺咪嗪,地爾硫卓,異煙肼, 丙咪嗪, 異煙肼,萘普生, 去甲替林, 苯妥英, 利福平, 茶堿,異搏定,紅霉素CYP2C9氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,異煙肼,萘普生, 苯妥英, 吡羅昔康, 利福

10、平,異搏定, 華法林CYP2C18氟西汀,丙咪嗪, 吡羅昔康,利福平CYP2C19氟西汀,丙咪嗪,異煙肼,去甲替林,苯妥英,利福平, 華法林 CYP2D6氟西汀,地爾硫卓, 丙咪嗪,美托洛爾,去甲替林,茶堿CYP2E1氟西汀,異煙肼,茶堿,異搏定UTG2布洛芬,萘普生NAT2 異煙肼藥物與藥物代謝酶AllelesCT CAAGCGCTCTGCGCGACTG C2 1749293842684A1881062107210851749193442684B1881062107210851934426810A1881749426810B1881127 1749426810C1881127 1749426

11、8171111172629384268Kalow W. et al (2001).CYP2D6 核甘酸的改變和位置根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多慮平米帕明,曲米帕明西酞普蘭舍曲林嗎氯貝胺% of standard dose三環(huán)抗憂郁藥選擇性5羥色胺再吸收抑制藥 % 平均劑量平均劑量根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整TCAs和5SRIs劑量口服口服40mg奧美拉唑后的時(shí)間奧美拉唑后的時(shí)間 （h）奧美拉唑平均奧美拉唑平均95%可信限可信限(mg/lL)mg.h/LCYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1 0.60.

12、6 0.35.32.2CYP2C19的基因型和表型-腎上腺素受體多態(tài)性 血管緊張素型受體多態(tài)性 過氧化物酶體增殖物激活受體多態(tài)性 阿片受體的多態(tài)性等二、藥物受體的基因多態(tài)性藥物藥物基因基因相關(guān)報(bào)道相關(guān)報(bào)道受體阻斷劑1和2腎上 腺素受體改變心率減慢程度或血壓下降幅度雌激素雌激素受體雌激素治療期間高密度 脂蛋白升高程度不同 降壓藥物 AT1受體與降壓效果有關(guān) 苯二氮卓類多巴胺D3受體形成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 精神分裂癥 藥物受體相關(guān)基因的變異與藥物反應(yīng)1受體野生純合子高敏感性美托洛爾25mg/次，bid100%阿替洛爾50mg/次，qd100%比索洛爾5mg/次， qd100%雜合子中度敏感性美托洛爾2

13、5mg/次，bid150%阿替洛爾50mg/次，qd150%比索洛爾5mg/次， qd150%突變純合子低敏感性美托洛爾25mg/次，bid建議改用其他藥物阿替洛爾50mg/次，qd建議改用其他藥物比索洛爾5mg/次， qd建議改用其他藥物1受體基因突變藥物計(jì)量調(diào)整1 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體：外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-糖蛋白 （抗癌藥、甾體激素、免疫抑制劑等）2 SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體：攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（阿托伐他汀、部分抗生素等）有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（青霉素、亞胺培南等)有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(組胺受體拮抗劑、雙胍類降糖藥等）三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性藥物藥物基因基因相關(guān)報(bào)道相關(guān)報(bào)道氫氯噻嗪-骨架蛋白 影響對(duì)原發(fā)性高血壓的治療比柔比星多種藥物抵抗載體 藥物抵抗 氟伐他汀ABCA1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 對(duì)氟伐他汀耐藥藥物轉(zhuǎn)運(yùn)基因的變異與藥物的反應(yīng)已經(jīng)明確CYP2C9的變異會(huì)削弱其催化能力，僅極少數(shù)變異體的純合子個(gè)體表現(xiàn)為S-華法林血濃度的明顯升高，因此，在標(biāo)準(zhǔn)劑量下CYP2C9變異的個(gè)體，通常表現(xiàn)為華法林抗凝作用的顯著增強(qiáng)。 在臨床治療一例深靜脈血栓患者，用華法林（5mg/日）治療一周后，發(fā)生顱內(nèi)出血?；颊呤褂玫娜A法林為消旋體，它的活性對(duì)映體S-華法林的消除幾乎只限于CYP2C9介導(dǎo)的氧化作用。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該患者CYP2C9變