培養(yǎng)基模擬灌裝方案

1、*有限公司文件編號MFVP-*頁碼1of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案審批審批部門/職務(wù)姓名簽名日期編寫生產(chǎn)部/操作員審核QA/驗證組/組長生產(chǎn)晉B/車間主任生產(chǎn)/部長設(shè)備管理部/部長質(zhì)量控制部/負責(zé)人質(zhì)量保證部/部長生產(chǎn)管理負責(zé)人批準(zhǔn)質(zhì)量管理負責(zé)人版本日期修訂原因01文件編號MFVP-*有限公司目錄1 .介紹?2 .目的？?？3 .范圍？?？4 .職責(zé)？?？4.1. 生產(chǎn)部職責(zé)4.2. 質(zhì)量保證%職責(zé)？?4.3. 質(zhì)量控制制職責(zé)？?？4.4. 設(shè)備部、物資管理部門各職責(zé)5 .法規(guī)和指南?5.1. 法規(guī)5.2. 指南6 .參考文件？?？7 .生產(chǎn)工藝描

2、然?7.1. 工藝流程巾 7.2. 模擬灌裝小證流程圖 錯誤！未定義書簽.4444；45568892of 96頁碼*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案0011111121.1.1 模擬灌裝過程流程圖107.3. 生產(chǎn)工藝過程描7.3.1 產(chǎn)品豐產(chǎn)規(guī)模7.3.2 生產(chǎn)6度7.3.3 生產(chǎn)小檢查7.3.4 操作小檢查7.3.5 生產(chǎn)巾作7.3.6 軋蓋7.4. 基本原理7.5. 工藝：7.6. 人員：7.7. 設(shè)備和器用:7.8. 運行頻次不周期7.9. 運行數(shù)量|7.10. 模擬物料和培養(yǎng)基13文件編號MFVP-*有限公司頁碼3of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案7.11.7.12.7.13

3、.7.14.7.14.17.14.27.14.37.14.47.14.57.14.67.15.7.16.7.17.7.18.7.19.7.20.密閉和開放系統(tǒng)風(fēng)險評估工藝風(fēng)險分析模擬項目模擬灌裝過程灌裝機各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝模擬最多進入灌裝間的人數(shù)人員干預(yù)模擬人員活動模擬最差條件灌裝體積模擬培養(yǎng)基灌裝樣品的培養(yǎng)和檢查人員工藝模擬取樣計劃培養(yǎng)制灌裝產(chǎn)品的處理7.21. 培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認7.21.1 設(shè)備清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測試項目描述7.21.2 樣品"號原則8 .確認/測試項目？?？9 .偏差處理？?？10 .變更控制？?？11 .附件清單？?？12 .支持性附錄計單?

4、1314161818中181819192(2(22222323232424262613.測試報告？?，?26*有限公司文件編號MFVP-*D4|頁碼4of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案1 .介紹環(huán)并基模擬灌裳皮駁足用勺坡際生下壬"M同的生下環(huán)境、泉件相慳作力以，向模制血內(nèi)灌裳星除菌”過濾的液體培養(yǎng)基，然后將此模制瓶在適當(dāng)?shù)臈l件下培養(yǎng)，確認無菌工藝規(guī)程的可靠性，提供產(chǎn)品無菌性的可信限度達到可接受合格標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)，充分驗證無菌生產(chǎn)工藝的可靠性，同時評價生產(chǎn)操作人員的行為規(guī)范性。根據(jù)風(fēng)險評估（系統(tǒng)影響性評估）的方法確定培養(yǎng)基模擬灌裝試驗為直接影響系統(tǒng)，通過風(fēng)險評估的方法評估了工藝步驟

5、的關(guān)鍵性。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證是每條生產(chǎn)線每班次每半年進行一次的7ml灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等無菌保證能力而進行的確認活動，所有確認活動將按照本方案執(zhí)行弁記錄。本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證7ml灌裝線灌裝的制品均為非最終滅菌產(chǎn)品。灌裝的產(chǎn)品名稱、規(guī)格如下：灌裝線 西林瓶規(guī)格產(chǎn)品名稱（對應(yīng)投漿量）灌裝規(guī)格產(chǎn)品最大批量約20000瓶約40000瓶4.職責(zé)3ml/瓶7ml灌裝線7ml人免疫球蛋白（1噸）1.5ml/瓶2 .目的本驗證的目的是使用培養(yǎng)基模擬灌裝試驗來證明7ml灌裝線的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、工藝操作等過程、方法和各種程序能夠防止微生物污染，本次培養(yǎng)基模擬灌裝驗證是每條生產(chǎn)線每班次

6、每半年進行一次的確認活動無菌保證能力達到可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)。3 .范圍本方案適用于7ml灌裝線無菌灌裝生產(chǎn)工藝過程的模擬，包含:模擬灌裝過程中涉及到的生產(chǎn)工藝包括：產(chǎn)品的配制、存儲和除菌過濾，西林瓶的清洗滅菌、免洗膠塞滅菌、分裝器具組裝、除菌過濾、無菌灌裝、壓塞、軋蓋的全過程。生產(chǎn)所用物料的轉(zhuǎn)移，包括半成品的轉(zhuǎn)移及滅菌后包材、器具等的轉(zhuǎn)移。3.1. 生產(chǎn)部職責(zé)方案編寫文件編號MFVP-*有限公司頁碼5of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案報告編寫方案的執(zhí)行4.2.質(zhì)量保證部職責(zé)審核方保證在執(zhí)行前所有的先決條件得到滿足方案監(jiān)督執(zhí)行審核報4.3.質(zhì)量控制部職責(zé)檢測各項指標(biāo)是否合格4.4.設(shè)備部、

7、物資管理部門各職責(zé)對方案中的相關(guān)項目進行協(xié)助確認4.5.質(zhì)量管理負責(zé)人職責(zé)批準(zhǔn)方案批準(zhǔn)報告5.法規(guī)和指南為編寫本方案，參考了以下法規(guī)和指南:5.1. 法規(guī)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA ），中國，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂），2011年035.2. 指南2008年11月EudraLex第四卷歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南醫(yī)藥產(chǎn)品人用及獸用,美國食品藥品監(jiān)督管理局，美國，美國FDA行業(yè)指南一無菌工藝所生產(chǎn)的無菌藥品一現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，2004年9月29日國家藥典委員會，中國，中國藥典（ChP)2015年版美國藥典委員會，美國，美國藥典（USP)第34版，2011年歐洲藥品質(zhì)

8、量管理局，歐洲藥典(EP)第7版，2011年P(guān)IC/SPI007-5無菌工藝驗證無菌灌裝產(chǎn)品的工藝模擬,PDA技術(shù)報告22,2011年版無菌工藝模擬試驗指南（無菌制劑）文件編號MFVP-*有限公司11頁碼6of96*ml灌裝線培養(yǎng)點模擬灌裝驗證方案為編寫本方案，參考了以下文件:文件名稱文件編號版本文件編號MFVP-*有限公司頁碼7of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案C級潔凈區(qū)后超濾A/B級潔凈區(qū)A/C級潔凈區(qū)除菌過濾分裝文件編9 of 96確定可接受標(biāo)選擇培養(yǎng)基模擬灌裝培養(yǎng)基無菌性試環(huán)境監(jiān)測30-35育7天無菌工藝結(jié)果評根據(jù)結(jié)果建 立驗證制度培養(yǎng)基的配置 輔料準(zhǔn)備解產(chǎn)基微生物生長 性油試

9、驗7.2.模擬灌裝驗證流程圖*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案MFVP-*有限公司模擬灌裝前的維缶工作二備、環(huán)境、器具 、清洗消毒、滅菌的確認）20-25 C孵育7天（正置）文件編10 of 96模擬灌裝驗證方案轉(zhuǎn)移消毒液模擬人為干預(yù)項模擬設(shè)備正常灌裝設(shè)備空轉(zhuǎn)“人員干預(yù)項目模擬正常灌裝設(shè)備空轉(zhuǎn)模擬灌裝完成模擬生產(chǎn)工藝過程描7.3西林瓶規(guī)格灌裝規(guī)格7ml3ml/20000M120180302參與模擬灌裝人員 進行第一次正確更除菌過濾后QA取樣組裝完成設(shè)備 開始自凈模擬人員正 ?；顒訉Ω鞣盅b器具進 行無菌組裝模擬正常清場，各器 清潔取樣7.2.1模擬灌裝過程流程圖模擬人員中途第二次 退出灌裝間1將

10、分裝器具通過 層流小車轉(zhuǎn)移至 灌裝間13.1模擬產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模MFVP-*模模擬灌裝人員進行第 J次正確更衣*有限公司模擬人員中午休息，名一次退出灌裝間 1*ml灌裝線培養(yǎng)11of96*有限公司頁碼*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案灌裝工藝每批次由1個班次執(zhí)行。具體的工藝操作過程如下。1.1.3 "產(chǎn)前檢查在生產(chǎn)，檢查環(huán)境衛(wèi)生、設(shè)備、公共系統(tǒng)、上批次文件及物料和分裝用具。1.1.4 巾作前檢查包括分裝指令的接收和半成品交接確認，生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識的檢查。1.1.5 ，產(chǎn)操作包括灌裝間1操作人員的進入、分裝器具組裝前環(huán)境監(jiān)測、分裝器具的組裝、小品除菌過濾、灌裝和加塞操作。1.1.6 軋蓋制品灌

11、裝加塞后經(jīng)水平傳送帶傳至軋蓋間1軋蓋輸瓶網(wǎng)帶，然后開始進行制品軋蓋，華剛開始軋蓋的制品抽樣進行檢查，檢查合格后正式開始制品軋蓋。7.4. 基本原理培養(yǎng)基制擬灌裝試驗將使用TSB培養(yǎng)基進行模擬灌裝及培養(yǎng)，綜合考慮生產(chǎn)線上所有潛在的污染風(fēng)險因素，模擬無菌工藝生產(chǎn)過程，確認TSB培養(yǎng)基是否在工藝過程中被污染。它將模擬無菌工藝生產(chǎn)的操作，弁考慮最差情況的模擬，對無菌操作進行挑戰(zhàn)。模擬過程中的環(huán)境監(jiān)測的數(shù)據(jù)也將作為工藝評估的有用信息。無菌工藝模擬主要關(guān)注的是工藝、人員、設(shè)備和器具7.5. 工藝:無菌容器具及培養(yǎng)基的轉(zhuǎn)運；C/D級環(huán)境中包裝材料的清洗滅菌及A級潔凈區(qū)保護下影響無菌狀態(tài)的工藝和操作;設(shè)備、無

12、菌器具、包材的清洗和滅菌；設(shè)備的無菌連接，如灌裝機部件滅菌后的裝配，灌裝針頭的連接等；除菌過濾后藥液接收；半成品的灌裝、加塞過程；加塞后產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移;文件編號MFVP-*有限公司頁碼21 of 96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案軋蓋7.6. 人員：所有參與無菌工藝過程的人員：生產(chǎn)線各個崗位上的操作人員，包括西林瓶清洗滅菌、膠塞及鋁蓋清洗滅菌、無菌過濾、灌裝、軋蓋等；質(zhì)保人員；維修人員。7.7. 設(shè)備和器具：與物料直接接觸的工藝設(shè)備，如灌裝機；其他工藝設(shè)備：包括洗瓶機、滅菌隧道、軋蓋機、濕熱滅菌柜等；環(huán)境控制設(shè)備，包括RABS、層流罩、傳遞窗；監(jiān)測系統(tǒng)與儀器，包括塵埃粒子測試儀、浮游菌取樣儀等

13、；輔助器具，包括物料傳遞桶，取樣器具等。7.8. 運行頻次和周期培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進行三次合格試驗?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。正常生產(chǎn)期間培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)當(dāng)按照每條生產(chǎn)線每班次每半年進行一次，每次至少一批。本次為培養(yǎng)基模擬灌裝試驗每半年進行一次的驗證，每班次應(yīng)當(dāng)進行1次合格試驗，即完成1批驗證。綜合以上信息，模擬灌裝方案安排如下：模擬規(guī)格參與班次批次信息批號3ml/瓶所有班次1批*每批次工藝模擬時間應(yīng)涵蓋總工藝時間，本次計劃模擬灌裝時間8小時左右。在灌裝過程中除完成各項干預(yù)和最差條件模擬外，其余時間應(yīng)采用以設(shè)備低

14、速運轉(zhuǎn)的方法/停機進行時間的等待。7.9. 后行數(shù)量1文件編號MFVP-*，*有限公司1I頁碼13of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案本次模擬灌裝批量約為20000瓶/次，灌裝量3ml/瓶進行模擬，旨在使培養(yǎng)基充分的與生產(chǎn)用的器具、設(shè)備充分接觸，從而全面檢查生產(chǎn)工藝的無菌保證水平。7.10. 模擬物料和培養(yǎng)基7ml灌裝線是將產(chǎn)品在無菌保證的條件下進行灌裝的過程，主要工藝步驟包括西林瓶的清洗滅菌、免洗膠塞滅菌、無菌過濾、無菌灌裝加塞、軋蓋等。根據(jù)PIC/SPI007-5無菌工藝驗證的建議，無菌工藝模擬所需的培養(yǎng)基需要能支持大范圍的微生物生長，也就是能支持諸如枯草芬抱桿菌、金黃色葡萄球菌、白

15、色念珠菌、黑曲霉和芬抱梭菌等大范圍的微生物生長；胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）不僅適合于需氧菌的生長，而且適合真菌生長。因此，本次模擬灌裝采用TSB培養(yǎng)基作為模擬物料，弁進行培養(yǎng)。用TSB培養(yǎng)基模擬物料在灌裝機中的灌裝過程，然后進行壓塞，軋蓋等。在工藝模擬過程中，需要對配制好的培養(yǎng)基和滅菌后的培養(yǎng)基進行無菌和促生長能力測試，確認工藝模擬使用的培養(yǎng)基適合微生物的生長。7.11. 密閉和開放系統(tǒng)本工藝中包含在“密閉”和“開放”系統(tǒng)下的兩種操作。有無菌物料暴露的“開放”環(huán)節(jié)采用A級送風(fēng)保護。對開放系統(tǒng)下的操作判定為高風(fēng)險，每次都要在驗證中進行確認；對密閉系統(tǒng)下的操作判定為低風(fēng)險，可以在驗證過程中

16、進行監(jiān)控即可。序號1.項目名稱西林瓶的清洗密閉/開放開放當(dāng)前控制方法D級環(huán)境風(fēng)險級別低2.鋁塑蓋清洗開放C級環(huán)境低3.隧道火苗開放A級保護高4.免洗膠塞滅菌密閉A級保護低5.L1鋁塑蓋滅菌密閉A級保護低6.火苗后膠塞轉(zhuǎn)運和添加開放A級保護r高，1,I.產(chǎn)項目名稱密閉/開放當(dāng)前控制方法風(fēng)險級別7.火菌后鋁塑蓋轉(zhuǎn)運和添加開放C級到A級保護高8.L無菌管道連接開放A級保護高9.'除菌過濾器的連接'開放1A級保護1局*10.陶瓷泵安裝開放A級保護高jfeBHIiaiaHBBIHiaiaiHiailBBIBBaBIIHM(11.過塞板安裝密閉A級保護高12.壓塞盤安裝密閉1A級保護,1高

17、.13.膠塞料斗安裝:開放A級保護,高114.膠塞緩沖斗安裝開放A級保護高15.分液器連接開放A級保護高1161硅膠管及灌裝針頭連接4,A級保護，工rWrt17.100L緩沖罐的連接開放A級保護11高18.鋁蓋緩沖斗開放AJ1尸P卜11C級到A級保護A力I7TbLtrLd»低八產(chǎn)19.陳困過狀密閉A級保護低20.灌裝、加塞過程1開放RABS內(nèi)高21.軋蓋過程開放B心二BAP.,RABS內(nèi)高需要對培養(yǎng)基模擬灌裝試驗風(fēng)險分析時確認的危害進行全面的.其查以保證能夠確定出所有的潛在頁碼14 of 96MFVP-*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案*有限公司文件編號融險并對其進行評估。采用故障模

18、式和影響汾析（FMEA）的風(fēng)險工具來進行風(fēng)險事估，見下表風(fēng)險評估矩陣。在本方案中風(fēng)險評估的表達將使用定性描述，如一個風(fēng)險的判定依靠風(fēng)險優(yōu)先住來定義。1?重性（S）中"、“低”。*有限公司*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案嚴(yán)重性高風(fēng)險級別2風(fēng)險級別1風(fēng)險級別1嚴(yán)重性中風(fēng)險級別3風(fēng)險級別2風(fēng)險級別1可檢測性是基于確定的過程控制/檢查將產(chǎn)生原因在失敗前預(yù)防或消除的司船住。了解失效的可檢測性也可以幫助選擇適宜的控制方法對所確定的風(fēng)險進行控制。失效可以通過自控系統(tǒng)自動檢測，或是通過手動方法進行檢測。描述失效的可檢測性。下表列出對于每種可檢測性的分級。可檢測性描述在生產(chǎn)工藝過程中的很多步驟中會有

19、一些操作對非最終滅菌產(chǎn)品的無菌水平存在關(guān)鍵的影響,通過以下的分析，確定在培養(yǎng)基模擬灌裝過程中所需采取的模擬手段和工藝。基于人免疫球蛋白工藝風(fēng)險評估報告需要進行無菌工藝模擬驗證，工藝的工序或關(guān)鍵控制點在下表中列出。序號工序可能出現(xiàn)對無菌性影響的的情況風(fēng)險分析關(guān)鍵性風(fēng)險控制措施可能出現(xiàn)對無菌性影響的,序號1.2.3.4.工序西瓶清滅林的洗菌關(guān)鍵性的情況西林瓶的清洗、滅菌不合格風(fēng)險分析直接影響產(chǎn)品無菌性關(guān)鍵的風(fēng)險控制措施洗瓶機和滅菌隧道的PQ已完成除菌過濾膠塞滅菌不合格過濾器完整性檢測不合格無菌管道連接分裝器具的組裝滅菌后膠塞的轉(zhuǎn)運和添加灌裝過程的人員干工器具滅菌不合格灌裝機內(nèi)部操作環(huán)境不符合A級環(huán)

20、境灌裝總時間過長直接影響產(chǎn)品無菌性直接影響產(chǎn)品無菌性直接影響產(chǎn)品無菌性直接影響產(chǎn)品無菌性直接影響產(chǎn)品無菌性直接影響產(chǎn)品無直接影響產(chǎn)品無菌性直接影響產(chǎn)品無菌性增加總產(chǎn)品的暴露時間關(guān)鍵的關(guān)鍵的關(guān)鍵的關(guān)鍵的關(guān)鍵的關(guān)鍵的關(guān)鍵的膠塞滅菌后檢查打包所用呼吸袋邊上的滅菌指示帶是否變色濕熱滅菌柜的PQ已完成制定SOP,每次在過濾完成后檢測完整性檢測過濾后培養(yǎng)基的無菌性操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，弁考評合格在模擬灌裝試驗中模擬過程操作只有經(jīng)培訓(xùn)且考核合格的一人員才能進行組裝操作操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，弁考評合格在模擬灌裝試驗中模擬過程操作操作人員應(yīng)完成培訓(xùn)，弁考評合格在模擬灌裝試臉中模擬過程操作濕熱滅菌柜的PQ已完成滅菌指

21、示帶變色確認灌裝機PQ已完成實時動態(tài)環(huán)境監(jiān)測在模擬灌裝試驗中進行灌.裝操作模擬灌裝挑戰(zhàn)產(chǎn)品最長暴露時間*有限公司序號5.工序7.14.模擬項目可能出現(xiàn)的情況灌裝過程停機軋蓋不嚴(yán)密7.14.1模擬灌裝過程MFVP-*文件編號頁碼18of96*ml灌裝線培養(yǎng)點模擬灌裝驗證方案對無菌性影響的風(fēng)險分析增加物料在設(shè)備中的保留或暴露時間影響包裝密封性，導(dǎo)致產(chǎn)品被污染關(guān)鍵性關(guān)鍵的關(guān)鍵的風(fēng)險控制措施定期進行維護保養(yǎng)在模擬灌裝過程中設(shè)備進行維修在模擬灌裝過程中模擬軋蓋過程以考察物料暴露最長時間和最大灌裝速度的最大操作難度下工藝的無菌保證;7.14.2灌裝機各分裝器具經(jīng)滅菌后的無菌組裝如設(shè)備部件組裝、灌裝針頭的連

22、接等;7.14.3模擬最多進入灌裝間的人數(shù)包括現(xiàn)場操作人員（4人）、維修人員（1人）、現(xiàn)場QA人員（1人）等，但是同時在灌裝間的總?cè)藬?shù)不超過5人;7.14.4人員干預(yù)模擬人員干預(yù)項目（灌裝過程中）次數(shù)/時間模擬人員干預(yù)項目（軋蓋過程中）次數(shù)/時間開RABS門次數(shù)開RABS門次數(shù)調(diào)整灌裝針頭3次/班次/批灌裝過程中更換沉降菌碟2次/班次/批卡瓶2次/班次/批卡蓋2次/班次/批倒瓶3次/班次/批卡瓶2次/班次/批文件編號MFVP-*有限公司頁碼35 of 96*ml灌苣線培養(yǎng)基模擬灌苣險證方案調(diào)整裝量5次/班次/批倒瓶2次/班次/批更換沉降菌碟2次/班次/批灌裝過程中卡塞2次/班次/批注：模擬灌裝

23、過程中后人員干預(yù)的情況下灌裝的培養(yǎng)基要用記號筆做好標(biāo)記單獨培養(yǎng)7.14.5模擬人員活動模擬人員活動次數(shù)/時間模擬人員活動次數(shù)/時間20-30分鐘進行一次椅擬灌裝人員中途休更換手套至少每隔一小時更換 一雙手套，但在操作過程中模擬設(shè)備故障, 灌裝機灌裝過程中停1次/班次/批/10min手套被污染，應(yīng)立即進行更換、消毒機，維修人員模擬維修接打車間內(nèi)線電話不做規(guī)定加膠塞9次/班次/批寫記錄不做規(guī)定7.14.6模擬最差條件(1 )膠塞、灌裝機部件、器具滅菌后放至相應(yīng)SOP加鋁蓋規(guī)定的最長時間前(48h )使用。10次/班次/批(2 )使用的物品應(yīng)放至相應(yīng)SOP最長的保留時間前使川，如潔凈工作服(72h)

24、等。(本方案(3)本次模擬灌裝共1個批次，每一批次的模擬灌裝將模擬部分的最差條件，具體見下表:中“Y”代表可以達到規(guī)定要求，“N/A”代表不適用)7ml西林瓶最差條件模擬參數(shù)號批號M1201803027.17. 人員各崗位操作人員和參加驗證的人員數(shù)目列表：序號工序名稱每班人數(shù)1 西林瓶的清洗、滅菌崗位32 灌裝物品準(zhǔn)備63 灌裝、加塞4413清洗/滅菌操作員5 1潔凈服處理操作員I5消毒液配制/清潔操作員6 維修人員27 質(zhì)保人員27.18. 工藝，擬本卜驗證使用3g/100ml胰蛋白月東大豆肉湯培養(yǎng)基（TSB）模擬7ml制品的無菌灌裝過程，按卜方案描述進行模擬灌裝，將無菌TSB培養(yǎng)基按照3m

25、l/瓶，灌入西林瓶，然后進行加塞，軋蓋。按卜批量為20000瓶，TSB培養(yǎng)基裝量為3ml/瓶，過程損耗及取樣為5000ml,因此TSB原卜為1950g/批。在,制罐中，配制3g/100mlTSB培養(yǎng)基，培養(yǎng)基在除菌間除菌過濾后進入灌裝間1,將100L緩沖罐與分液器進液口連接、分液器的出液口與陶瓷泵進液口連接、陶瓷泵出液口與灌裝針頭連接。膠塞經(jīng)過滅菌之后，模擬滅菌后的膠塞向灌裝機膠塞料斗轉(zhuǎn)運和添加的過程。西林瓶在完成洗瓶機清洗，滅菌隧道滅菌后經(jīng)傳送帶傳送至灌裝機，灌裝機裝量自動調(diào)節(jié)和控制，將TSB培養(yǎng)基裝入西林瓶中，經(jīng)過液體灌裝器灌裝3g/100mlTSB培養(yǎng)基，經(jīng)過加塞后，轉(zhuǎn)移至軋蓋機進行軋蓋

26、。本次驗證活動共進行一批模擬灌裝試驗，前10000瓶采用220瓶分鐘的最快速度灌裝后10000瓶采用180瓶/分鐘速度灌裝，模擬試驗包含日常生產(chǎn)可能的灌裝速度范圍，分別考察灌裝線在相應(yīng)灌裝速度時可能的操作難度和可能的最長暴露時間，從而考察灌裝線灌裝工藝的無菌保證水平。培養(yǎng)基模擬灌裝執(zhí)行過程中詳細的操作步驟，包括生產(chǎn)操作的模擬，設(shè)備的清洗、滅菌，分別按各個生產(chǎn)崗位的工藝操作SOP及設(shè)備/儀器操作SOP進行，以盡可能的模擬日常生產(chǎn)的實際情況，考察生產(chǎn)車間7ml灌裝線的無菌保證能力。在本方案中只對主要操作過程和控制參數(shù)進行描述。在培養(yǎng)結(jié)束后，取25瓶灌有TSB的產(chǎn)品，進行促生長能力檢測，以保證TSB

27、在使用后仍有合格的促生長能力。7.19. 取樣計劃本次驗證過程中的取樣計劃如下：序號測試項目合格標(biāo)準(zhǔn)取樣量取樣時間1無菌1應(yīng)無菌11無菌應(yīng)無菌5瓶/次X3 （前中后）灌裝完成經(jīng)過最終除菌濾器后應(yīng)無菌200ml取樣5瓶/次X3 （前中后）軋蓋完成應(yīng)符合2015版中國藥典四部1011培養(yǎng)基促生長能力無菌檢查法，各試200ml經(jīng)過最終除菌濾器后取樣驗菌均生長良好。指導(dǎo)原則進行測試，應(yīng)符合規(guī)定文件編號MFVP-*有限公司頁碼45 of 96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案應(yīng)符合2015版中培養(yǎng)基促生長能力國藥典四部101125瓶樣品培養(yǎng)14天完成后。無菌檢查法，各試驗菌均生長良好。7.20. 培養(yǎng)基

28、灌裝產(chǎn)品的處理培養(yǎng)基模擬灌裝過程中使用的所有的培養(yǎng)基（包括染菌的和未染菌的），經(jīng)處理后送醫(yī)療 廢棄物處理中心進行銷毀。7.21. 培養(yǎng)基模擬灌裝清潔確認7.21.1 設(shè)備的清潔結(jié)構(gòu)、取樣位置及測試項目描述為確定培養(yǎng)基模擬灌裝完成后、培養(yǎng)基在與其接觸的設(shè)備部件上可能的殘存情況，根據(jù)清潔風(fēng) 險分析方法在清洗完成后對相關(guān)設(shè)備進行清潔確認，需進行清潔確認的設(shè)備部件、取樣位置及清潔測 試項目明細及如下表：序號 設(shè)備名稱設(shè)備編號取樣點取樣方法測試項目1.100L緩沖罐N/AN/A罐蓋罐體內(nèi)壁進液口出液口進液口在清潔驗證過程.目視檢查中進行擦拭取樣、淋洗水取樣擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率0.45+0.2

29、22.|口 m除菌過濾器（濾殼）N/AN/A過濾器內(nèi)壁在清潔驗證過程中進行擦拭取樣、淋洗水取樣目視檢查擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率I中進行擦拭取樣3N/A9擦拭.油世成，淋洗水取樣淋洗水：電導(dǎo)率6.制品管道及閥 門閥門內(nèi)壁及管道N/A對于設(shè)備部件的沖淋電導(dǎo)率樣品,編號按照正常工藝流程,對設(shè)備各個取樣點進行編排，編號分液器內(nèi)壁順序為RD001、8.確認/測試項目在下南的表格列出了本方案將要執(zhí)行的測試:在清潔驗證過程中進行擦拭取樣、淋洗水取樣擦拭：活性成分殘留淋洗水：電導(dǎo)率7.21.2樣品編號原則RD002、 RD003。目視檢查24 of 96在清潔驗證過程目視檢查分液器外表面MFVP-*m

30、l灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案*有限公司文件編號在清潔驗證過程目視檢查軟管內(nèi)壁擦拭：活性成分殘留連接硅膠軟管中進行擦拭取樣、N/A4.淋洗水取樣淋洗水：電導(dǎo)率灌裝針頭在清潔驗證過程目視檢查泵芯擦拭：活性成分殘留陶瓷泵中進行擦拭取樣、N/A5.淋洗水取樣淋洗水：電導(dǎo)率泵筒*ml灌苣線培養(yǎng)基模擬灌苣險證方案文件編號MFVP-*有限公司頁碼26of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案具體確認/測試項目見確認報告。10.偏差處理在整個方案執(zhí)行過程中所發(fā)生的偏差，需按照偏差處理操作規(guī)程處理。11.12.出現(xiàn)每個偏差都 決日期。要給予一個唯一的編號并記錄在偏差報告里。在偏差清單中， 匯總所有的偏差，弁注

31、明解如有需要可復(fù)印變更控制偏差報告。驗證中的變更按附件清單照變更控制管理規(guī)程進行控制并提交報告，變更控制表將被收集。在附件清單中記錄所有附在本方案中的測試報告，注明附件編號、測試報告號、名稱和頁數(shù)。13.支持性附錄清單在支持性附錄w單中記錄所有對測試報告數(shù)據(jù)進行支持的各類文件，如：培訓(xùn)記錄、校準(zhǔn)證書、各種圖表等文力。應(yīng)注明附錄編號、名稱和頁數(shù)。附錄編號可遵呻附錄所屬附件號碼，即所屬附件1的附錄即為附錄1。如附件中僅有一個附錄，則以附錄所屬附八編號表示，例如：附錄1,附錄4o如一個附件中包含多個附錄，可按順序進行編號，例如：附錄1-1,附錄1-2o名稱為此附錄的名稱。頁數(shù)為此項附錄所包含所有頁數(shù)

32、。13.測試報告按照本方案中的測試項目設(shè)置，測試報告為:*有限公司文件編號MFVP*頁碼27of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案測試報告1人員確認目的確認所有執(zhí)行本方案的人員以及簽名。程序列出所有在執(zhí)行本方案的人員（姓名、簽名、部門、職位）。執(zhí)行方案人員本人在簽名處使用黑色簽字筆書寫?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)所有執(zhí)行本方案的人員（姓名、簽名、部門、職位和日期）已記錄。所有執(zhí)行本方案人員本人使用黑色簽字筆正確書寫。序號姓名部門職位簽名日期12345*行限公司MFVP*文件編號頁碼28of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案MFVP*文件編號頁碼29of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案文件編MFV

33、P*30 of 96282930313233*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案*有限公司文件編號MFVP*有限公司頁碼31of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案測試報告2生產(chǎn)文件確認32of96MFVP*有限公司文件編號*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案r,6.是否7.是否8.是否h<9.10是口否1卜是否41U.11.是否12.是否1.i111113.是否、.、.備注/偏差/不持性文件：/r.、a巳自用：執(zhí)行人簽字/日期合格不合格由年人較土/口甘口*|yyV.、”,J/|1/ylj»ai9a一一.測試報告3QC文件確認目的確認在培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中使用的QC文件均已存在。

34、確認在培養(yǎng)基模擬灌裝驗證中使用的QC文件已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。一將用干培養(yǎng)基模擬灌裝驗證的QC文件填寫在測試報告中。程序檢查文件名稱、編號、版本號。所有必需的QC文件均已存在?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)所有必需的QC文件已經(jīng)過批準(zhǔn)，為現(xiàn)行版本。序號文件名稱編號版本號是否符合要求是口否*有限公司文件編號MFVP*頁碼35of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案測試報告4培訓(xùn)確認目的確認所有參與方案實施的人員經(jīng)過驗證活動培訓(xùn)。對方案實施人員進行7ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案培訓(xùn)，記錄方案名稱、方案編號、版本號，弁由培訓(xùn)人對方案實施人員培訓(xùn)效果進行評價。程序檢查方案實施人員經(jīng)過其相應(yīng)崗位的操作SOP的培訓(xùn)，

35、弁填寫有培訓(xùn)記錄。檢查的范圍包括所有參與本方案實施的人員，例如車間操作人員、取樣人員、QC檢測人員等。所有方案實施人員已經(jīng)過7ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案培訓(xùn)，培訓(xùn)效果合格。序號姓名部門/職位培訓(xùn)效果確認培訓(xùn)記錄結(jié)果1.口合格口不合格口有口無口合格口不合格2.口合格口不合格口有口無口合格口不合格3.口合格口不合格口有口無口合格口不合格4.口合格口不合格口有口無口合格口不合格5.口合格口不合格口有口無口合格口不合格可接受標(biāo)準(zhǔn)所有方案實施人員均經(jīng)過了其相應(yīng)崗位的操作SOP的培訓(xùn)I,培訓(xùn)記錄存在。*有限公司文件編號MFVP*頁碼36of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案文件編號MFVP*19

36、.20.21.22.23.24.25.26.27.28.29.30.31.*有限公司頁碼37of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格有口無有口無有口無有口無有口無有口無有口無有口無有口無有口無有口無有口無合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格合格口不合格文件編號MFVP*有限公司頁碼38of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案口合格口不合格口有 口無口合格

37、口不合格口有 口無合格口不合格合格口不合格32.33.備注/4差/支持性文件;結(jié)論：執(zhí)行人簽字/日期合格口不合格審核人簽字/日期*有限公司文件編號MFVP*頁碼39of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案測試報告5測試儀器儀表校準(zhǔn)確認目的確認用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證測試的儀器和儀表已經(jīng)校準(zhǔn)。程序?qū)⒂糜谂囵B(yǎng)基模擬灌裝驗證的測試儀器、儀表填寫在測試報告中。檢查弁記錄儀器儀表名稱、編號、型號、校準(zhǔn)證書編號、校準(zhǔn)日期、下次校準(zhǔn)日期，弁附上校準(zhǔn)證明?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)確認用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證測試使用儀器儀表已經(jīng)校準(zhǔn)。方案執(zhí)行期間，所有測試用儀器和儀表都在其校準(zhǔn)有效期內(nèi)。序號儀器儀表名稱編號型號用途校準(zhǔn)證書編號

38、校準(zhǔn)日期下次校準(zhǔn)日期結(jié)果1.口合格口不合格2.口合格口不合格3.口合格口不合格4.口合格口不合格5.合格口不合格6.合格口不合格備注/偏差/支抒性文件:執(zhí)行人簽字/日期合格口不合格審核人簽字/日期*有限公司文件編號MFVP*頁碼41of96*ml灌裝線培養(yǎng)基模擬灌裝驗證方案測試報告6生產(chǎn)相關(guān)驗證狀態(tài)確認目的確認用于培養(yǎng)基模擬灌裝驗證相關(guān)生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備（包括液體灌裝部件），配制容器從儲存至灌裝區(qū)之間的滅菌程序和活動已經(jīng)進行了驗證。程序?qū)⑼囵B(yǎng)基模擬灌裝驗證相關(guān)的生產(chǎn)系統(tǒng)、設(shè)備（包括液體灌裝部件），配制容器從儲存至灌裝區(qū)之間的滅菌程序和活動填寫在測試表內(nèi)。檢查系統(tǒng)、設(shè)備和活動的驗證方案/報告名稱、編號、版本、狀態(tài)弁記錄?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)相關(guān)系統(tǒng)、設(shè)備和活動已經(jīng)按照要求進行了確認。序號系統(tǒng)/設(shè)備/活動方案/報告名稱方案/報告編號版本狀是否符合態(tài)驗證矩陣要求1.批準(zhǔn)口未批;隹口是口否2.批準(zhǔn)口未批;隹口是口否3.批準(zhǔn)口未批;隹口是口否4.