炎癥與腫瘤的相關(guān)性研究概述

1、炎癥與腫瘤的相關(guān)性研究概述來自日本米子市鳥取大學(xué)醫(yī)學(xué)系，病理生物學(xué)部的 Futoshi Okada 教授等近日發(fā)表在 Yonago Acta medica 雜志上的一篇綜述，系統(tǒng)地分析了炎癥與腫瘤發(fā)病的關(guān)系，讓我們可以更好地理解正常組織從炎癥進(jìn)展到腫瘤的過程。摘要很多的基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥是一個(gè)明確可以導(dǎo)致腫瘤的危險(xiǎn)因素。它可能更容易由感染性的媒介所導(dǎo)致，比如說，感染了乳頭瘤病毒的患者更容易患肛門及生殖器腫瘤，特別是宮頸癌。胃幽門螺桿菌的感染有增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)的趨勢。慢性乙肝及丙肝，或者肝吸蟲病可增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)。自身免疫性疾病，例如自身免疫性腸病，與結(jié)腸癌的發(fā)病密切相關(guān)，又例如空

2、中的刺激性物質(zhì)，如石棉，PM2.5 等，可顯著增加胸膜間皮瘤或者肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這些是典型的炎癥導(dǎo)致癌癥發(fā)病的例子。很顯然病原學(xué)導(dǎo)致某種特定腫瘤發(fā)病的機(jī)制并不適用于所有其他癌種。然而，它們本質(zhì)上的發(fā)病機(jī)制都是相同的，就是炎癥的誘導(dǎo)和維持。在這篇文章當(dāng)中，回顧了目前最新的進(jìn)展以及炎癥導(dǎo)致腫瘤發(fā)病的流行病學(xué)的趨勢、原因以及機(jī)制。腫瘤被定義為一種和心臟病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病或者糖尿病一樣非傳染性的疾病。它們大多是長時(shí)間的慢性疾病，大多數(shù)進(jìn)展比較緩慢。盡管他們被認(rèn)為是隨著年齡的增大、都市化的出現(xiàn)以及不健康的生活習(xí)慣而逐漸出現(xiàn)的，人們也慢慢認(rèn)識(shí)到炎癥，即伴隨著人體系統(tǒng)炎癥因子的增加，C 反應(yīng)蛋白水平的升高，也

3、是導(dǎo)致癌癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)之一。實(shí)際上，大約 20%-25% 世界范圍內(nèi)各種類型的腫瘤都是由微生物的感染所導(dǎo)致的。目前我們知道，許多的因素都與腫瘤發(fā)病相關(guān)，如壽命的延長，飲食的因素，運(yùn)動(dòng)量減少，突變和復(fù)制錯(cuò)誤，環(huán)境污染，吸煙，輻射以及紫外線照射等等。不管怎么說，很多研究已經(jīng)證實(shí)持續(xù)的炎癥可以使病變從感染或者自身免疫性的炎癥進(jìn)展為腫瘤。炎癥和腫瘤的相關(guān)性是最早在 1800 年前由 Galenus 提出的。他提出一個(gè)假設(shè)，認(rèn)為腫瘤可以從炎癥和損傷的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，并且組織類型在病生理層面上是十分相似的。在 1863 年之后的幾個(gè)世紀(jì)后，Virchow 通過自己的觀察確定了 Galenus 的假設(shè)，他觀察

4、到在腫瘤發(fā)展之前，可以看到淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞的浸潤，也就是我們說的炎癥。Dvorak 也發(fā)現(xiàn)了這個(gè)在損傷性炎癥和腫瘤之間可能的聯(lián)系，他發(fā)現(xiàn)無論是腫瘤組織還是炎癥組織都由間質(zhì)細(xì)胞和血管生成細(xì)胞組成，他指出兩者之間唯一的差別就是腫瘤組織并不恢復(fù)正常，而炎癥最終都可以恢復(fù)。毫無疑問，抗腫瘤免疫能力是肯定存在的，因?yàn)楹芏嗵囟ǖ哪[瘤都出現(xiàn)在醫(yī)源性免疫缺陷的患者當(dāng)中，如在接受移植的患者中出現(xiàn)的黑色素瘤或者非黑色素瘤型皮膚癌，或者在淋巴增殖障礙患者中出現(xiàn)的淋巴瘤，或者在 HIV 感染后出現(xiàn)的卡波齊肉瘤。然而這些腫瘤多是肉瘤或者血液系統(tǒng)的腫瘤，而人類最常見的上皮來源的癌癥卻很少出現(xiàn)在這些免疫缺陷的患者中。很多研究提

5、示抗腫瘤免疫能力僅僅在癌癥最初始的階段存在，并且只對(duì)一些特定的腫瘤起作用。有一些觀點(diǎn)認(rèn)為抗腫瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞可能可以作為致癌的刺激因子存在。在 20 世紀(jì) 70 年代，Prehn 假設(shè)免疫效應(yīng)細(xì)胞可能有致癌作用，并且把這種現(xiàn)象命名為“腫瘤發(fā)生的免疫刺激理論”。從我們的先驅(qū)者在兩千年來的研究來看，我們有充分的證據(jù)支持炎癥的環(huán)境可能使導(dǎo)致各種癌癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。近期的結(jié)果進(jìn)一步說明了炎癥導(dǎo)致的癌癥可能不僅僅由個(gè)體的年齡和性別影響，也受到地區(qū) / 地理因素或者國家經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的影響。本文回顧了炎癥與腫瘤相關(guān)領(lǐng)域最新的進(jìn)展，并且用我們的動(dòng)物模型來闡釋炎癥對(duì)于腫瘤的預(yù)防性 / 治療性的策略。炎癥相關(guān)性

6、癌變流行病學(xué)的趨勢根據(jù)目前的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，很顯然炎癥相關(guān)性癌癥的發(fā)生并不是與組織背景同源的，而是由個(gè)體的年齡、性別、生活地區(qū)、時(shí)代以及國家發(fā)展?fàn)顟B(tài)所影響的復(fù)雜產(chǎn)物。從歷史上看，炎癥相關(guān)癌癥的發(fā)生也不一樣。在美國，癌癥流行病學(xué)家預(yù)估在 20 世紀(jì) 80 年代，75% 的癌癥都是由三種因素導(dǎo)致的：每日飲食、吸煙以及炎癥 / 感染。而目前這三種因素大概在癌癥發(fā)病原因力占 43%。在腫瘤發(fā)病當(dāng)中炎癥降低了 5% 到 10%。在炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)病過程中，不同的地理位置也不一樣。也就是說，炎癥對(duì)于腫瘤發(fā)病的誘導(dǎo)作用在各個(gè)大洲、國家甚至同一國家不同地區(qū)都千差萬別。圖 1 展示了感染 / 炎癥所占的各個(gè)腫

7、瘤發(fā)病原因的比例：大約 25% 在非洲撒哈拉以南地區(qū)，而歐洲只有 6%?？傮w來說，這個(gè)比例在非發(fā)達(dá)國家更高（23%）而在發(fā)達(dá)國家更低（7%），如北美和歐洲，而在澳大利亞及新西蘭的比例更低，盡管大洋洲其他地區(qū)的比例仍然很高（18%）。和比例最高的非洲撒哈拉以南地區(qū)相比，在北非和亞洲西部這個(gè)比例相對(duì)稍低（13%）。在東亞，這個(gè)比例很高，日本（20%），中國（26%），南朝鮮（21%）以及印度（21%）?？紤]到這些比例，可以認(rèn)為包括日本在內(nèi)的亞洲仍然是一個(gè)發(fā)展中的地區(qū)。圖 1. 腫瘤的誘因在國家之間有所區(qū)別。在地理上引起腫瘤發(fā)病流行病學(xué)原因的差異可以用國家或地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平來解釋。例如說，生活水平

8、、醫(yī)療保健水平和教育都可能在整體上影響一個(gè)國家的狀態(tài)。除此之外，4 種主要感染媒介的預(yù)防措施，如 HPV、HBV、HCV 以及幽門螺桿菌，在經(jīng)濟(jì)發(fā)展不同、地域不同的區(qū)域是不一樣的。HPV 對(duì)腫瘤負(fù)荷的影響相對(duì)來說在發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家是相似的，然而，幽門螺桿菌明顯在發(fā)達(dá)國家更多，而乙肝、丙肝明顯在發(fā)展中國家更多。在 2012 年世界范圍內(nèi)大約有 1410 萬新增癌癥致死病例；在腫瘤死亡當(dāng)中，大約 65%（530 萬）人屬于非發(fā)達(dá)國家。由于感染因素占大約腫瘤發(fā)病因素的 20% 左右，我們可以預(yù)測大概每年有 280 萬人因炎癥患腫瘤，并且 170 萬人死于炎癥導(dǎo)致的腫瘤。我們非常擔(dān)憂在發(fā)展中國家由

9、炎癥所導(dǎo)致的新增腫瘤病例會(huì)隨著近幾年的人口激增而迅速地增加。盡管由炎癥導(dǎo)致的腫瘤病例在男女比例上是大致相同的，在一些特定癌種當(dāng)中也存在著性別的差異。例如胃癌、肝癌、口咽癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤以及卡波齊肉瘤在男性當(dāng)中發(fā)病更多，而很顯然大概 30% 炎癥相關(guān)癌癥（宮頸癌，霍奇金淋巴瘤和卡波齊肉瘤）更容易出現(xiàn)在 50 歲以下的人群中，而其他類型的炎癥相關(guān)腫瘤多發(fā)生在 50 歲以上的人群中。炎癥相關(guān)腫瘤的誘因由各種病毒、細(xì)菌、寄生蟲或者異物所導(dǎo)致的感染，伴隨著遷延的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是特定腫瘤發(fā)病的重要誘因。國際癌癥研究組織根據(jù)之前的報(bào)道羅列了許多感染的介質(zhì)與腫瘤可能的相關(guān)性。在體外模型當(dāng)中驗(yàn)證炎癥相關(guān)

10、腫瘤的發(fā)病機(jī)制許多臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)了炎癥和癌癥之前密切的關(guān)系。然而，并沒有一項(xiàng)可靠的動(dòng)物模型可以實(shí)際觀察到由炎癥所誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生。為了說明炎癥與腫瘤之間直接的相關(guān)性，我們的小組建立了幾個(gè)動(dòng)物模型，在這些模型當(dāng)中，在炎癥的誘導(dǎo)之下，腫瘤源性的轉(zhuǎn)化或者癌癥過程的加速可以在大鼠、小鼠或者人類細(xì)胞模型當(dāng)中發(fā)生。在這部分，我總結(jié)了我們實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及用一項(xiàng)小鼠模型來展示我們?nèi)康难芯?，并且介紹我們對(duì)炎癥相關(guān)癌癥發(fā)病機(jī)制的闡述，以及理論上的預(yù)防策略。為了確立癌癥發(fā)病的動(dòng)物模型，并且可以從活體中取到腫瘤組織，我們必須選擇可以永生的、非腫瘤來源的以及非轉(zhuǎn)移性的細(xì)胞，使他們?cè)陔x體情況下存活，嚴(yán)格遵守“

11、異種化”的理念。異種化是一個(gè)專業(yè)術(shù)語，意思是腫瘤細(xì)胞在感染了異種病毒之后的免疫自發(fā)退變過程，是指在注射到正常的同種宿主之后，進(jìn)行感染某種基因編碼的異種抗原，或者暴露在基因突變的化學(xué)物質(zhì)當(dāng)中所進(jìn)行的過程。我們從克隆性腫瘤來源的纖維肉瘤細(xì)胞中獲得了退變克隆 QR 細(xì)胞，并且進(jìn)行離體暴露到基因突變 / 癌基因抗原當(dāng)中，并稱為 BMT-11 cl-9，于是這些細(xì)胞是處于非腫瘤來源的，以及非轉(zhuǎn)移性的正常小鼠C57BL/6 小鼠體內(nèi)，我們把這種現(xiàn)象定義為“腫瘤細(xì)胞的化學(xué)異種化”。采用這種退變性 QR 細(xì)胞，我們可以通過將它們注射到小鼠中，觀察其退變類型的轉(zhuǎn)化，簡單地檢測到與腫瘤發(fā)病關(guān)系密切的內(nèi)源性或外源性

12、因子，如圖 2 所示。QR 細(xì)胞在皮下注射至小鼠后并不發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)化。因此 QR 細(xì)胞逐漸在免疫缺陷的宿主中生長，我們確定它們的退變是由機(jī)體的免疫所介導(dǎo)的。圖 2. 展現(xiàn)炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的小鼠模型。A. 在正常小鼠皮下注射 QR 細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)其自主退變的發(fā)生；B. 在存在明膠海綿植入的部位進(jìn)行腫瘤皮下接種可以觀察到腫瘤的轉(zhuǎn)化；C. 在混合了明膠海綿產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞的 QR 細(xì)胞接種中也發(fā)現(xiàn)了腫瘤的轉(zhuǎn)化；D. 這個(gè)模型可以適用于研制預(yù)防炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的藥物炎癥細(xì)胞的浸潤是對(duì)于加速癌變的必要以及充分條件另外一項(xiàng)偶然的研究發(fā)現(xiàn)，首先將小鼠皮下插入一小片止血用的明膠海綿，這可以在該部位產(chǎn)生異體炎癥反應(yīng)，之

13、后將退變型 QR 細(xì)胞移植到這個(gè)部位，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞可以自發(fā)地轉(zhuǎn)化稱為具有危害的腫瘤，如圖 2 所示。這種異體導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)對(duì)致癌的影響采用其他的材料也得到了證實(shí)，諸如塑料片。在這個(gè)例子當(dāng)中，也發(fā)現(xiàn)當(dāng) QR 細(xì)胞轉(zhuǎn)化之后，也隨后發(fā)生了各種類型的改變。所有發(fā)生的腫瘤都發(fā)現(xiàn)有著獲得性的腫瘤源性，以及具備著轉(zhuǎn)移特性，而獲得的惡性腫瘤在幾十年的離體培養(yǎng)過程中都能保持穩(wěn)定。在獲得腫瘤形成能力之后，前列腺素 E2 產(chǎn)生的增加可以抑制宿主對(duì)于腫瘤的防御免疫反應(yīng)。從 QR 細(xì)胞轉(zhuǎn)化來的腫瘤源性細(xì)胞的血管生成能力、運(yùn)動(dòng)和侵襲能力也和它們的惡性潛力獲得了一致的增強(qiáng)。組織學(xué)上看，我們?cè)谀[瘤細(xì)胞的表面觀察到了豐富的微絨

14、毛的發(fā)生，這是在其他嚙齒類動(dòng)物和人類動(dòng)物中惡性細(xì)胞系一個(gè)共同的現(xiàn)象。我們也從炎癥介導(dǎo)的轉(zhuǎn)變中確定了幾個(gè)基因的突變，如圖 3。thymosin4 基因，可以編碼一個(gè)已知的肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白，并且對(duì)于血管生成以及傷口復(fù)原發(fā)揮功能，我們將這個(gè)基因的表達(dá)水平在所有發(fā)生的腫瘤細(xì)胞中進(jìn)行測量。從正義鏈和反義鏈 cDNA 轉(zhuǎn)染試驗(yàn)的結(jié)果來看，我們發(fā)現(xiàn) thymosin4 基因通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，在腫瘤的形成和 / 或轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用。E1AF 是 ets 癌基因轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，實(shí)驗(yàn)檢測到它在發(fā)生的腫瘤細(xì)胞系中也是高表達(dá)。E1AF 可以通過誘導(dǎo) MT-1-MMP 來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力和侵襲活性。于

15、是 E1AF 也可以使腫瘤細(xì)胞具備侵襲能力。圖 3. 在小鼠異物所致癌癥發(fā)生的過程中關(guān)鍵分子的改變。我們采用異物的辦法來誘導(dǎo)移植部位的局部炎癥，來在活體中確定炎癥與癌癥發(fā)生之間的直接相關(guān)性。同時(shí)炎癥細(xì)胞對(duì)于腫瘤發(fā)生的作用也同樣采用下面 3 個(gè)實(shí)驗(yàn)來證明：i）在組織學(xué)的觀察當(dāng)中，我們發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞主要在最早期浸潤在植入明膠海綿的部位。使用明膠海綿的其中一個(gè)特點(diǎn)是當(dāng)用膠原酶處理過海綿之后，它能夠收集浸潤的炎癥細(xì)胞，如圖 4。很顯然炎癥可以肯定地促進(jìn) QR 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，因此我們發(fā)現(xiàn)從海綿中收集到的炎癥細(xì)胞與正常細(xì)胞進(jìn)行混合，注射到小鼠中后，可以將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤源性的具有危害的細(xì)胞，如圖 2C；i

16、i) 為了證實(shí)浸潤中性粒細(xì)胞在炎癥中的作用，我們采用抗中性粒細(xì)胞抗體（RB6）來消除中性粒細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，幾乎所有小鼠中產(chǎn)生的腫瘤，無論是否用 IgG 進(jìn)行了治療，都獲得了惡性的表型。在另一方面，在 RB6 抗體控制的小鼠中，發(fā)生的腫瘤并不能獲得惡性表型，如圖 2D；iii）我們進(jìn)一步在整合素2 翹除小鼠中證實(shí)了這個(gè)結(jié)果。整合素2 是對(duì)于中性粒遷移進(jìn)入炎癥區(qū)域的關(guān)鍵黏附分子。在整合素2 敲除小鼠中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞不能轉(zhuǎn)移至明膠海綿當(dāng)中，而腫瘤基因表型的獲得也受到了抑制。這些研究表明中性粒細(xì)胞是炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的主要組成部分。有趣的是，中性粒細(xì)胞加強(qiáng)腫瘤惡性程度的能力在它們受到激活的不同

17、時(shí)相也是不一樣的，這個(gè)現(xiàn)象我們從研究的發(fā)現(xiàn)當(dāng)中猜測，可能使循環(huán)的或者骨髓的中性粒細(xì)胞并不能將退變型細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞，但是浸潤性的，也就是激活型的中性粒細(xì)胞可以做到。浸潤炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的 ROS 是癌變主要的原因我們假設(shè)活性氧可能是刺激癌變過程的重要分子，因?yàn)?ROS 可以在腫瘤的初始和進(jìn)展階段發(fā)揮作用。為了確定 ROS 對(duì)于我們動(dòng)物模型的直接刺激作用，我們采用 gp91phox 基因敲除小鼠來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。中性粒細(xì)胞通過與細(xì)胞色素 b558 的相互作用，形成 NADPH 氧化酶復(fù)合物 (gp22phox, gp40phox, gp47phox,gp67phox, gp91phox and Rac1

18、/Rac2)，來誘導(dǎo)超氧陰離子的生成發(fā)揮殺菌作用。在 gp91phox/ 小鼠中，在明膠海綿的作用下，QR 細(xì)胞的生長頻率是明顯減慢的。為了確定巨噬細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的 ROS 是否參與了腫瘤的發(fā)展過程，我們?cè)谝吧托∈笾蟹蛛x出巨噬細(xì)胞，并且將他們轉(zhuǎn)移至 gp91phox/小鼠中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，野生型來源的巨噬細(xì)胞可以增加腫瘤發(fā)展的頻率，相反，從 gp91phox 基因敲除小鼠中獲得的巨噬細(xì)胞并沒有這樣的活性。不僅如此，氨基胍是一個(gè)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的廣泛抑制劑，對(duì)于它的調(diào)節(jié)可以部分地但是顯著地抑制這個(gè)模型的轉(zhuǎn)化過程。于是我們可以總結(jié)一氧化氮參與了這個(gè)過程。這些結(jié)果表明 ROS 和 NO，以及由異物誘導(dǎo)的炎

19、癥細(xì)胞，都是退變細(xì)胞向惡性程度更高細(xì)胞轉(zhuǎn)化的內(nèi)源性轉(zhuǎn)化因子。圖 4. 采用明膠海綿研究的炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的優(yōu)勢。我們可以采用膠原酶來收集明膠海綿上浸潤的炎癥細(xì)胞進(jìn)行后續(xù)的分析，探索這些炎癥細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤的可能性。嘗試組織炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生當(dāng)我們確定了炎癥相關(guān)性腫瘤的誘因之后，看上去腫瘤的發(fā)生可以在理論上被預(yù)防：ROS 是重要的基因型調(diào)節(jié)和加速因子之一，于是它們的對(duì)抗介質(zhì)，也就是抗氧化酶或者抗氧化劑，可能使預(yù)防這個(gè)途徑的有效方式，如圖 2D。于是，我們?cè)噲D在炎癥部位誘導(dǎo)一種抗氧化酶，叫做超氧化物歧化酶（SOD）的產(chǎn)生，希望通過這個(gè)手段在我們的模型當(dāng)中制造能口服的活性的 SOD。我們使用一種新型的

20、SOD，叫做 oxykine，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于對(duì)照空載體的治療，在炎癥區(qū)域腫瘤的發(fā)生被 Mn-SOD 的誘導(dǎo)顯著地抑制了。應(yīng)當(dāng)說明 Mn-SOD 是繼發(fā)于宿主腸道免疫的激活的，而不是藥物對(duì)于炎癥部位的直接作用。于是 Mn-SOD 作用到炎癥的區(qū)域，從而炎癥相關(guān)性腫瘤的發(fā)生被抑制?；谶@些結(jié)果，有效的抑制炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生的原理可能是如下兩個(gè)原因，一個(gè)是通過抑制炎癥細(xì)胞 ROS 的產(chǎn)生，另外一個(gè)是通過抑制炎癥細(xì)胞在炎癥區(qū)域的浸潤?？偨Y(jié)和展望炎癥，特別是慢性炎癥，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和進(jìn)展確切的因素之一，而這一般被稱為是“炎癥相關(guān)性腫瘤”。導(dǎo)致各種各樣炎癥相關(guān)性腫瘤的病原明顯是不相關(guān)的，然而它們之間在病理特征上關(guān)鍵的共同特點(diǎn)是可以持續(xù)介導(dǎo)炎癥：最初是由激活的巨噬細(xì)胞 / 淋巴細(xì)胞的浸潤，然后是被由纖維細(xì)胞和血管生成相關(guān)細(xì)胞組成的間質(zhì)激活。我們認(rèn)為這些浸潤的炎癥細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生的 ROS 和 NO 可能會(huì)損傷正常細(xì)胞。這可能會(huì)反過來導(dǎo)致代償性的細(xì)胞增殖，之后導(dǎo)致 DNA 損傷 / 基因突變的積累，并有效地把內(nèi)源性及外源性腫瘤因子帶入正常生長的細(xì)胞當(dāng)中。除此之外，近期也發(fā)現(xiàn)炎癥環(huán)境可以加速表觀遺傳學(xué)的改變，于是這些改變可能導(dǎo)致炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生。所有