獸用中藥臨床試驗原則

1、獸用中藥、天然藥物臨床試驗技術指導原則 一、概述 臨床試驗是指在一定控制條件下科學地考察和評價獸藥治療或預防靶動物特定疾病或證候的有效性和安全性的過程。充分、可靠的臨床研究數(shù)據(jù)是證明所申報產(chǎn)品安全性和有效性的依據(jù)。 獸用中藥、天然藥物的研制過程，與西獸藥相比，既有相同點，也有其特殊性。首先，中藥新藥的發(fā)現(xiàn)或立題，多來源于臨床的直接觀察及經(jīng)驗獲得的提示；其次，中藥內在成分及其相互作用的復雜性致使其藥學、藥效及毒理的研究面臨更多的困難；再者，影響研究結論客觀性和準確性的因素也相對較多。因此，臨床試驗對中藥有效性和安全性的評價具有更加特殊的意義。 為了保證獸用中藥、天然藥物臨床試驗結論的確實可靠，規(guī)

2、范臨床研究行為，根據(jù)獸藥注冊辦法和新獸藥研制管理辦法制定本指導原則。本指導原則旨在闡述獸用中藥、天然藥物臨床試驗設計和實施過程中應把握的一般性原則及關鍵性問題，為獸用中藥、天然藥物新產(chǎn)品研發(fā)提供技術指導。 二、獸用中藥、天然藥物臨床試驗的基本內容 根據(jù)試驗目的的不同，獸用中藥、天然藥物的臨床試驗一般包括靶動物安全性試驗、實驗性臨床試驗和擴大臨床試驗。申請注冊新獸藥時，應根據(jù)注冊分類的要求和具體情況的需要，進行一項或多項臨床試驗。 (一)靶動物安全性試驗 靶動物安全性試驗是觀察不同劑量受試獸藥作用于靶動物后從有效作用到毒性作用，甚至到致死作用的動態(tài)變化的過程。該試驗旨在考察受試獸藥使用于靶動物的

3、安全性及安全劑量范圍，為進一步臨床試驗給藥方案的制定提供依據(jù)。 (二)實驗性臨床試驗 實驗性臨床試驗是以符合目標適應證的自然病例或人工發(fā)病的試驗動物為研究對象，確證受試獸藥對靶動物目標適應證的有效性及安全性，同時為擴大臨床試驗合理給藥劑量及給藥方案的確定提供依據(jù)。實驗性臨床試驗的目的在于對新獸藥臨床療效進行確證，保證研究結論的客觀性和準確性。 (三)擴大臨床試驗 擴大臨床試驗是對受試獸藥臨床療效和安全性的進一步驗證，一般應以自然發(fā)病的動物作為研究對象。 三、獸用中藥、天然藥物臨床試驗的共性要求 (一)以中獸醫(yī)學理論為指導 中藥用于防治動物疾病及提高生產(chǎn)性能有著悠久的歷史，并已形成了一套完整的理

4、論體系?；趯ι顒右?guī)律和疾病發(fā)生學的整體觀，中獸醫(yī)學對疾病的治療通常立足于通過調節(jié)臟腑、經(jīng)絡、氣血等機能建立機體內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，維持機體氣機出入升降、功能活動的有序性，提高機體對外環(huán)境的適應能力。因此，中藥的特點和優(yōu)勢在于“整體調節(jié)"，這與化學藥品“對抗療法”有著本質的不同。 獸用中藥、天然藥物臨床試驗中評定治療結局指標的確立，不應只從單純生物醫(yī)學模式出發(fā)，僅著眼于外來致病因子，或生物學發(fā)病機理的微觀改變和局部征象，而應從整體水平上選擇與功能狀態(tài)、證候相關的多維結局指標。在中藥臨床試驗設計時，將治療效能定位于對病因或某一疾病環(huán)節(jié)的直接對抗，或僅僅對用藥后短期內的死亡率等極少指標的考

5、察，顯然是不合理的。 對適應證療效的定位，除了治療或預防作用外，也完全可定位于配合使用的層面，如輔助治療、緩解病情或對某類藥物的增效作用等。 (二)試驗設計原則 獸用中藥、天然藥物臨床試驗的設計應遵循隨機、對照和重復的原則。 1隨機原則 隨機是指每個受試動物以機會均等的原則隨機地分配到試驗組和對照組，目的在于使各組非實驗因素的條件均衡一致，以消除非實驗因素對試驗結果的影響。 2對照原則 對照是比較的基礎，為了評價受試獸藥的安全性和有效性，就必須有可供比較的對照。合理設置對照可消除或減少實驗誤差，直觀地判斷出受試動物治療前后的變化(如體征、癥狀、檢測指標的改變以及死亡、復發(fā)、不良反應等)是由受試

6、獸藥，而不是由其他因素(如病情的自然發(fā)展或機體內環(huán)境的變化)引起的。 試驗組和對照組動物應來自同一個受試群體，二者的基本情況應當相近。試驗組與對照組的唯一區(qū)別是，試驗組接受受試獸藥治療，而對照組接受對照獸藥治療或不給藥。 3重復原則 試驗組與對照組應有適當?shù)臉颖竞浚^小或過大都有其弊端。樣本含量過小，檢驗效能偏低，導致總體中本來具有的差異無法檢驗出來，但也并非樣本愈大愈好。如果無限地增加樣本含量，無疑將加大實驗規(guī)模，延長實驗時間，浪費人力物力，還有可能引入更多的混雜因素。 決定樣本含量(病例數(shù))的因素不外乎幾個方面。首先，與樣本所包含個體的差異程度有關。個體之間差異越大，所需觀察的病例數(shù)越多

7、；反之，若個體之間差異較小，所需觀察的病例數(shù)就較少。其次，與組間效應差異的程度有關。組間效應差異越大，所需觀察病例數(shù)就越少；反之，則所需觀察的病例數(shù)較多。再者，還與統(tǒng)計資料的性質有關。以計數(shù)資料或等級資料作組間效應比較時，所需的樣本含量，較以計量資料要大。除此之外，統(tǒng)計推斷的嚴格程度(即以顯著性檢驗為基礎所進行的統(tǒng)計推斷，所得出的結論與真實性相符合的程度)也影響樣本含量的大小。 一般來說，臨床試驗的樣本含量至少應達到最低臨床試驗病例數(shù)規(guī)定(見表1和表2)，而實際情況下，應根據(jù)統(tǒng)計學的要求科學而靈活地確定樣本含量。表1 靶動物安全性試驗每組最低動物數(shù)受試動物種類 動物數(shù)馬、牛等大動物 5 羊、豬

8、等中動物 8兔、貂、狐等小動物 10 犬、貓等寵物 8 家禽 15表2 實驗性臨床試驗每組最低動物數(shù)受試動物種類 動物數(shù) 自然病例 病癥模型馬、牛等大動物 10 5 羊、豬等中動物 20 10兔、貂、狐等小動物 20 15 犬、貓等寵物 15 10 家禽 30 15表3 擴大臨床試驗每組最低動物數(shù)受試動物種類 動物數(shù) 散發(fā)病例 群發(fā)模型馬、牛等大動物 20 30 羊、豬等中動物 30 50兔、貂、狐等小動物 30 50 犬、貓等寵物 20 30 家禽 50 300 (三)試驗方案 1試驗方案制定與審批 臨床試驗應制定切實可行的試驗方案。試驗方案應由申請人和臨床試驗承擔單位共同協(xié)商制定并蓋章、簽

9、字，報申請人所在地省級獸醫(yī)行政主管部門審批后實施。需要使用一類病原微生物的，應當按照病原微生物實驗室生物安全管理條例和高致病性動物病原微生物實驗室生物安全管理審批辦法等有關規(guī)定，向農業(yè)部履行審批手續(xù)。臨床試驗批準后，應當在有效的批準時限內完成。臨床試驗應當按照批準的臨床試驗方案進行。 一般情況下，臨床試驗方案應包括以下內容：(1)臨床試驗的題目和目的；(2)臨床試驗承擔單位和主要負責人；(3)進行試驗的場所；(4)試驗預期的進度和完成時間；(5)臨床試驗用獸藥和對照用獸藥；(6)病例選擇或人工發(fā)病的依據(jù)和方法；(7)試驗設計；(8)主要觀測指標的選擇；(9)數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計；(10)療效評定標準

10、；(11)病例記錄表。 2受試獸藥 一般情況下，受試獸藥包括臨床試驗用獸藥和對照用獸藥。 臨床試驗用獸藥應為中試或已上市產(chǎn)品，其含量、規(guī)格、試制批號、試制日期、有效期、中試或生產(chǎn)企業(yè)名稱等信息應明確，且應注明“供臨床試驗用"字樣。 對照用獸藥應采用合法產(chǎn)品，選擇時應遵循同類可比、公認有效的原則。在試驗方案及報告中應闡明對照獸藥選擇的依據(jù)，對二者在功能以及適應證上的可比性進行分析，并明確其通用名稱、含量、規(guī)格、批號、生產(chǎn)企業(yè)、有效期及質量標準推薦的用法用量等。對照用藥物使用的途徑、用法、用量應與質量標準規(guī)定的內容一致。 臨床試驗用獸藥和對照用獸藥均需經(jīng)省級以上獸藥檢驗機構檢驗，檢驗合格

11、的方可用于臨床試驗。 3菌(毒、蟲)種 人工發(fā)病使用的菌(毒、蟲)種應明確，一般需采用已被認可的標準株。采用其他來源的菌(毒、蟲)種，應提供詳盡的背景資料，包括來源、權威部門鑒定報告和主要生物學特性等。 4效應指標的選擇 正確選擇效應指標是觀察并做出判斷的基礎，對保障研究結論的客觀、準確至關重要。主要效應指標一般應具有關聯(lián)性、客觀性、精確性、靈敏性和特異性。 關聯(lián)性 所選指標與研究目的有本質的聯(lián)系，應與療效和安全性密切相關，并能確切反映試驗獸藥引起的效應。 客觀性 臨床試驗應選擇具有較強客觀性的指標，或建立對定性指標或軟指標觀測的量化體系，以減少或克服觀測過程中因研究者主觀因素造成的偏倚。客觀

12、性包括兩個方面的含義，一是指標本身應具有客觀特性，能通過適當?shù)氖侄魏头椒ū豢陀^地度量和檢測，并以一定的量值表述其觀測結果；二是指度量、觀測的客觀性，即度量、觀測的結果應能恰當?shù)卣鎸嵉胤从称錉顟B(tài)及程度。 精確性 包括準確性和可靠性，前者反映觀測值與真實值接近的程度，后者表示觀測同一現(xiàn)象時，多次結果取得一致或接近一致的程度。 靈敏性 靈敏性高可以提高觀測結果的陽性率，但需注意靈敏性過高所導致的假陽性結果。 特異性 選擇的指標應能反映效應的專屬性，且不易受其他因素干擾。 除此之外，應該看到許多疾病往往表現(xiàn)為機體功能、代謝、組織結構等多方面的綜合改變，對所使用獸藥的反應也可能是多方面的，因而評價藥物效

13、應的指標也必需是綜合性的。一般來說，如果有必要而且可能，應從臨床癥狀、體征指標、功能或代謝指標、病原學和血清學等多方面地設置觀測指標，以便能對療效做出全面綜合的判定。 5療效判定 對療效的判定必須有客觀、明確、操作性強的標準。療效等級通常劃分為痊愈、顯效、有效和無效。應該注意的是，不同的疾病有不同的臨床過程，對治療藥物的反應也不盡相同，因而療效的等級劃分也不是一概而論的。 (四)試驗記錄 臨床試驗承擔單位應對所有數(shù)據(jù)和整個試驗過程做詳盡的記錄，并按規(guī)定保存及管理，以備審核人員進行檢查。 (五)統(tǒng)計方法 對試驗數(shù)據(jù)的分析處理，一般要借助適宜的統(tǒng)計方法。選用的統(tǒng)計方法是否正確，直接關系到統(tǒng)計推斷的

14、合理性及結論的科學性。 臨床研究統(tǒng)計資料一般可分為計量資料和計數(shù)資料。不同類型的數(shù)據(jù)資料，須采用不同的統(tǒng)計分析方法，不可混淆。 (六)結論推導 結論的外推是一個建立在對資料、數(shù)據(jù)的分析，統(tǒng)計學顯著性檢驗的基礎上，由樣本的信息推及總體的過程。結論外推時須以研究樣本的同質性為基礎。 結論的推導應兼顧差異的統(tǒng)計學意義和實際臨床意義。如果某種新的防治措施，既具有臨床意義，又具有統(tǒng)計學意義，這將是我們所期望的。若療效的比較，其差異具有臨床意義，但卻達不到統(tǒng)計學顯著水平，此時應考慮試驗樣本是否足夠大。 (七)臨床試驗報告 臨床試驗報告是反映獸藥臨床試驗研究設計、實施過程，并對試驗結果做出分析、評價的總結性

15、文件，是正確評價獸藥是否具有臨床應用價值的重要依據(jù)。 臨床試驗單位應對其出具的臨床試驗報告蓋章確認，并對試驗報告的真實性負責。臨床試驗負責人和主要參與人員需在臨床試驗報告上簽字，并負有職業(yè)道義和法律責任。 臨床試驗承擔單位應符合農業(yè)部規(guī)定的相關資質要求。負責新獸藥臨床試驗的研究者應具有獸醫(yī)師以上資格和相關試驗所要求的專業(yè)知識和工作背景。 四、靶動物安全性試驗 應選用健康的靶動物進行試驗，一般采用與臨床應用相同的給藥途徑、間隔時間和療程。 以推薦的臨床用藥劑量為基礎設置不少于三個劑量組，一般為1、3、5倍劑量組，必要時設置10倍劑量組。 觀察指標一般應包括臨床體征、血液學指標、血液生化指標、二便

16、等，有條件或必要時可進行剖檢和組織病理學檢查。 五、實驗性臨床試驗 (一)般性原則 在試驗設計和具體實施過程中，應嚴格控制試驗條件，將可能影響試驗結果準確性的因素降低至最低限度。保證試驗各組處于相同的試驗環(huán)境下，并有可靠的隔離措施。試驗各組的處置方法應明確，包括給藥劑量、給藥途徑及方式、給藥時間及間隔、給藥周期、觀察時間和動物的處置等。給藥劑量的選擇、單次給藥劑量的設定、給藥周期的確定等都應以藥效學試驗和安全性試驗的數(shù)據(jù)為依據(jù)。要做到劑量科學準確，對不同試驗個體應做到給藥確實并均等。 (二)人工發(fā)病或復制病證模型 1受試動物 一般采用健康動物。對動物的飼養(yǎng)管理應達到一級或一級以上實驗動物的管理

17、要求。受試動物來源、品種、日齡、性別、體重、健康狀況、免疫接種、日糧組成及飼養(yǎng)管理等背景資料應清楚，同一試驗應盡可能使用背景相對一致的動物。 2發(fā)病或造模方法 人工發(fā)病或造模，一般應采納被廣泛認可的方法。采用新方法的，應說明新方法的優(yōu)勢及其建立的依據(jù)，包括菌(毒、蟲)種、藥物、人工環(huán)境等致病因素的選擇，染毒或給藥途徑的選擇，劑量篩選過程，染毒后的生物學效應，應附具研究數(shù)據(jù)和必要的文獻資料。 應清晰、詳盡地描述發(fā)病的方法和過程，并對發(fā)病是否成功做出評價。 3試驗分組 試驗各組的設置取決于所考察獸藥的特性，也與是否要進行有效劑量的篩選相關。一般應設置不少于三個劑量的試驗組(即高、中、低劑量組，中劑

18、量為擬推薦劑量)和三個對照組(即獸藥對照、陽性對照和陰性對照組)。 (三)自然病例的臨床試驗 以自然發(fā)病的動物作為受試對象時，病例選擇的準確性至關重要。為此，研究者應制定病例選擇的診斷標準、納入標準、排除標準以及病例剔除和脫落的條件j在確定合格受試動物時，診斷標準、納入標準和排除標準互為補充、不可分割，以避免產(chǎn)生選擇性偏倚。 1診斷標準 診斷標準是指能夠準確診斷一個疾病或證候的標準。選擇或制定的診斷標準應符合特異性、科學性、客觀性和可操作性原則，一般可考慮采用：(1)國家統(tǒng)一標準：由政府主管部門、全國性學術組織制定的診斷標準。(2)高等農業(yè)院校教科書記載的有關診斷標準。(3)地方性學術組織制定

19、的診斷標準。采納診斷標準時應說明標準來源或出處。沒有現(xiàn)行標準或現(xiàn)行標準存在缺陷時，應自行制定或完善相關診斷標準。診斷標準的內容，不僅包括臨床診斷或辨證，還應有必要的病理剖檢、生理生化指標檢測、血清學、病原學診斷等數(shù)據(jù)作為佐證，保證病例納入的準確性。 主治病證定位為中獸醫(yī)證候的，除了以中獸醫(yī)理論進行辨證，制定病例診斷的證候標準外，一般還應在對病證實質進行分析的基礎上，盡可能采用適當?shù)默F(xiàn)代獸醫(yī)學診斷指標(生理生化、病理變化、血清學、病原學等)。某些疾病臨床有不同分型或分期，且不同型、期有其明顯的臨床特征者，應明確分型或分期。2病例納入標準 納入標準是指合格受試動物所應具備的條件。在一項具體的研究中，被納入研究的對象，除應符合診斷標