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文檔簡介

1、Literature Report- Irreversible Protein Kinase Inhibitors: Balancing the Benefits and RisksReporter: Kai ChengDate: 2017.1.19Tjeerd BarfAllard KapteinAhmed Hamdy2015年12月17日，阿斯康利宣布以70億美元的價格收購Acetra pharma，該公司已有BTK抑制劑進(jìn)入期，2016年下半年第一個適應(yīng)癥開始做新藥申請INTRODUCTION兩個重要的發(fā)展1、已有一批不可逆激酶抑制劑通過FDA批準(zhǔn)2、對共價不可逆抑制劑的再度審視（2）反

2、應(yīng)代謝物、親電藥物分子本身本質(zhì)：3“T”即 treatment toxicity therapeutic window阿法替尼Copeland and co-workers提出范例描述了較長停留時間和目標(biāo)選擇性方面的潛在優(yōu)勢Kd：藥物 - 靶二元復(fù)合物的平衡解離常數(shù)INTRODUCTION共價抑制劑與非共價抑制劑的區(qū)別共價抑制劑通過與靶蛋白以共價鍵結(jié)合增強了與靶標(biāo)的親和性, 這是共價抑制劑表現(xiàn)其高生物活性 的根本原因兩者在代謝和排泄方面要求不一共價抑制劑更強調(diào)快速清除靶標(biāo)選擇性不應(yīng)當(dāng)僅討論與一級序列同源性的密切相關(guān)的激酶的可逆結(jié)合需要急性給藥而不是慢性治療的疾病可能更適合與不可逆結(jié)合藥物。用不可逆抑制劑阻斷ATP口袋作為實現(xiàn)激酶介導(dǎo)的信號的非ATP競爭性抑制的有吸引力和替代策略已經(jīng)出現(xiàn)Residence Time and Toxicity不可逆藥物與靶標(biāo)結(jié)合本身導(dǎo)致藥物被相鄰靶標(biāo)截獲反應(yīng)代謝物（i）當(dāng)與重組酶或人肝組織制劑一起孵育時的谷胱甘肽（GSH）加合物形成和消耗（ii）在肝微粒體級分和嚙齒動物共價蛋白結(jié)合很好的預(yù)測反應(yīng)模式和在體內(nèi)滯留的情況半抗原形成靶標(biāo)激酶的選擇靶激酶的補充必須緩慢到足以允許藥物每天一次或兩次給藥特殊的反應(yīng)性質(zhì)：半胱氨酸最常見的共價氨基酸殘基, 其側(cè)鏈帶有富

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