鱉甲煎丸的臨床應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

1、鱉甲煎丸的臨床應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展        【摘要】  綜述并分析鱉甲煎丸在臨床應(yīng)用及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等方面的，反映5年來(lái)鱉甲煎丸在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中的最新進(jìn)展及研究概況。顯示鱉甲煎丸臨床上可用于肝炎、肝硬化、心絞痛、高血脂癥等，實(shí)驗(yàn)證明鱉甲煎丸具有抗腫瘤、抗肝纖維化及抗腎間質(zhì)纖維化作用，但鱉甲煎丸作用絕不僅僅局限于此。根據(jù)中醫(yī)辨證論治原則有必要對(duì)鱉甲煎丸進(jìn)行深入系統(tǒng)的臨床及實(shí)驗(yàn)研究,闡明其作用機(jī)制,為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。 【關(guān)鍵詞】  鱉甲煎丸； 臨床應(yīng)用； 實(shí)驗(yàn)研究經(jīng)方鱉甲煎丸為醫(yī)圣張仲景所創(chuàng)

2、,該方具有寒熱并用、攻補(bǔ)兼施、行氣化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功效。原方用治瘧病日久而成的“瘧母”“癥瘕”病癥。隨著對(duì)該古方研究的不斷加深,其臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大且療效卓著, 茲將近5年來(lái)鱉甲煎丸之臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道作一綜述。1  臨床應(yīng)用1.1  治療慢性肝炎、肝硬化趙治友1等研究鱉甲煎丸對(duì)慢性肝病肝纖維化治療作用中，將肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)明顯異常的慢性肝炎患者80例，隨機(jī)分為兩組各40例。治療組用鱉甲煎丸治療；對(duì)照組用丹參注射液、強(qiáng)力寧注射液治療。療程均為3個(gè)月。觀察兩組治療前后肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、型前膠原(PC)、層粘蛋白(LN)及肝臟組織病變化。結(jié)果顯

3、示鱉甲煎丸組治療后HA、PC、LN水平較治療前顯著下降，肝臟組織病理學(xué)顯示肝纖維化組織增生程度顯著減輕；且治療組與對(duì)照組治療后比較，均有顯著性差異。陳明等2用鱉甲煎丸治療肝炎肝纖維化患者55例，3g/次,3次/d，口服，連續(xù)口服3個(gè)月,服藥期間停服其他抗肝纖維化的中西藥物。經(jīng)治療后血清透明質(zhì)酸(HA)、層粘蛋白(LN)、型膠原(C)、前膠原胺端肽(PNP) 等肝纖維化指標(biāo)，門靜脈內(nèi)徑,門靜脈平均血流速度、脾靜脈內(nèi)徑、脾靜脈平均血流速度等血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)明顯改善。病理可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)減少,纖維隔變細(xì)或消失,部分伸展至肝小葉內(nèi)的纖維隔消退，顯示鱉甲煎丸具有抗肝纖維化作用。張?jiān)孪?用鱉甲煎丸加烏雞

4、白鳳丸治療89例肝硬變患者,鱉甲煎丸對(duì)濁度較高，A/G比值失常,肝脾腫大或正常的患者療效較好；鱉甲煎丸服用6個(gè)月后改服烏雞白鳳丸，烏雞白鳳丸養(yǎng)血活血,調(diào)和經(jīng)血,對(duì)肝病日久,正氣虛弱,肝脾腫大,濁度偏高,A/G比值失調(diào),脾亢有血小板減少的患者更為適合。陳禮華等4采用鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化68例，對(duì)照組和治療組均服用常規(guī)護(hù)肝、降酶藥物,對(duì)照組給予復(fù)方丹參片,治療組口服鱉甲煎丸,3次/d,3g/次，療程均為6個(gè)月。觀察兩組治療前后臨床表現(xiàn)、肝功能(總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶,白蛋白),肝纖維化指標(biāo)(透明質(zhì)酸、層粘蛋白、型膠原肽)及肝脾影像學(xué)變化。結(jié)果顯示鱉甲煎丸在肝功能、肝纖維化指標(biāo)改善以及臨床

5、癥狀等方面均優(yōu)于對(duì)照組,與對(duì)照組相比有顯著意義(P<0.01或P<0.05)。1.2  治療心絞痛金先紅5采用鱉甲煎丸治療氣滯血瘀型心絞痛38例，其中穩(wěn)定性心絞痛26例，不穩(wěn)定性心絞痛12例。所觀察病例中，均給予醋鱉甲33g,射干、黃芩、鼠婦、干姜、酒大黃、桂枝、石葦、厚樸、茯苓、阿膠各9g,柴胡、蜣螂各18g,白芍、牡丹皮、蟲(chóng)各15g,瞿麥、桃仁各6g,半夏、人參、葶藶子各3g,蜂房12g,赤硝36g,共粉碎為末,水泛為丸。每丸含生藥0.5g口服，6丸/次，3次/d。15 d為1個(gè)療程,治療觀察2個(gè)療程,必要時(shí)給予硝酸甘油含化。觀察治療前后心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間及心率

6、、血壓、硝酸甘油日耗量，血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能改變情況。結(jié)果:臨床癥狀顯效26例,有效9例,無(wú)效3例,總有效率為92.1%；心電圖改善顯效7例,改善17例,無(wú)效14例,總有效率為63.2%。提示本方具有破血通絡(luò)、理氣祛痰、益氣養(yǎng)血之功,對(duì)氣滯血瘀型心絞痛有良好效果,是治療氣滯血瘀型心絞痛的有效方劑之一。1.3  治療高脂血癥丁宇煒等6把高脂血癥根據(jù)中醫(yī)辨證分為痰濁阻遏、氣滯血瘀、脾腎陽(yáng)虛3種證型,分別予以化痰祛濕、祛瘀活血、溫陽(yáng)化濕為主的方劑，其中氣滯血瘀型18例，給予鱉甲煎丸加減,藥方:鱉甲6g,射干9g,黃芩12g,干姜6g,桂枝9g,厚樸6g,柴胡9g,白芍9g,芒硝6g,桃

7、仁9g,半夏9g,葶藶子9g,枳實(shí)15g。結(jié)果:總有效17例,占94.4%。治療前后HDL-C差異有顯著性(P<0.05)，TC，TG，LDL差異無(wú)顯著性，表明鱉甲煎丸是治療氣滯血瘀型高脂血癥的有效方劑。    此外鱉甲煎丸在臨床文獻(xiàn)報(bào)道中也可用于晚期血吸蟲(chóng)病肝脾腫大、白血病、黃褐斑等，并取得較好的療效。2  實(shí)驗(yàn)研究2.1  抗肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究血清PC-含量能反映肝內(nèi)纖維化的活動(dòng)水平及程度，是診斷肝纖維化的重要標(biāo)志物之一，同時(shí)也反映肝細(xì)胞的炎癥和壞死情況；HA是反映慢性肝病肝纖維化程度的重要指標(biāo)，血清LN在慢性活動(dòng)性肝炎和肝硬化時(shí)顯著

8、升高，并可反映肝纖維化的嚴(yán)重程度；-C合成增多是肝纖維化的早期表現(xiàn)之一。李學(xué)斌7應(yīng)用豬血清腹腔注射導(dǎo)致大鼠肝纖維化的實(shí)驗(yàn)中，對(duì)照組鱉甲煎丸具有降低PC-，HA，LN，-C，表明鱉甲煎丸對(duì)肝臟纖維增生具有抑制作用，是臨床治療慢性肝病的理想藥劑。謝世平等8觀察鱉甲煎丸對(duì)免疫性纖維化模型大鼠肝組織膠原及相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的影響, 應(yīng)用免疫性肝纖維化大鼠模型,用原位雜交法檢測(cè)肝組織內(nèi)TGF-1mRNA,以免疫組化法檢測(cè)、型膠原及血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF-BB)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF),并以西藥秋水仙堿作對(duì)照,通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鱉甲煎丸能有效地減少、型膠原的生成,能明顯抑制TGF-1mRNA及P

9、DGF-BB、bFGF等細(xì)胞因子的表達(dá),這些細(xì)胞因子的表達(dá)與、型膠原的表達(dá)呈正相關(guān),提示鱉甲煎丸可以通過(guò)抑制TGF-1及PDGF-BB、bFGF細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)減少HSC合成、型膠原等ECM,從而起到防治肝纖維化的作用。     賀松其等9用復(fù)合因素建立肝纖維化大鼠模型,用免疫組化方法觀察鱉甲煎丸對(duì)肝纖維化大鼠肝組織結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）的表達(dá)的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鱉甲煎丸可使模型大鼠膠原纖維沉積明顯減輕，假小葉結(jié)構(gòu)明顯減少，并有效抑制肝纖維化組織CTGF的表達(dá)，與模型組比較有顯著性差異 (P0.01)。提示鱉甲煎丸可有效治療復(fù)合因素誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化，其作用

10、機(jī)理可能是通過(guò)抑制肝纖維化組織CTGF的表達(dá)進(jìn)而阻斷TGF-1促膠原合成作用，抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的合成，最終延緩肝纖維化的進(jìn)程。謝世平等10研究鱉甲煎丸對(duì)免疫性肝纖維化大鼠TNF-表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)中，用豬血清誘導(dǎo)免疫損傷性肝纖維化模型，運(yùn)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)模型大鼠肝組織中TNF-含量,結(jié)果表明TNF-在肝纖維化模型大鼠肝臟表達(dá)明顯增加，而鱉甲煎丸能夠明顯抑制TNF-的表達(dá)及抑制肝臟纖維化病理改變,提示鱉甲煎丸可能是通過(guò)抑制TNF-的表達(dá),阻斷或減弱其生物學(xué)效應(yīng),誘導(dǎo)HSC凋亡,從而調(diào)節(jié)ECM的生成和降解,起到抗肝纖維化的作用。2.2  治療腎間質(zhì)纖維化的實(shí)驗(yàn)研究韓琳等11在研究鱉

11、甲煎丸對(duì)腎間質(zhì)纖維化模型大鼠腎臟的保護(hù)作用中，采用單側(cè)輸尿管結(jié)扎的方法復(fù)制大鼠腎梗阻模型，隨機(jī)分為纈沙坦組、鱉甲煎丸組與模型組，并設(shè)假手術(shù)組。觀察梗阻側(cè)腎臟腎上腺髓質(zhì)素(ADM)在蛋白及基因水平的表達(dá),并測(cè)定其在腎組織中蛋白含量。結(jié)果顯示鱉甲煎丸可以增加腎組織中的ADM的含量,上調(diào)腎上腺髓質(zhì)素在蛋白及基因水平的表達(dá),這可能是鱉甲煎丸治療腎臟疾病的可能作用機(jī)制之一。范煥芳等12選年齡、體重相近的3名成年健康志愿者，制備鱉甲煎丸藥物血清, 利用脂多糖(LPS)為刺激因子,應(yīng)用四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)法檢測(cè)系膜細(xì)胞的增殖情況,并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測(cè)ECM中層黏連蛋白(LN) 和型

12、膠原(Col-)的含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示鱉甲煎丸及纈沙坦藥物血清能明顯抑制正常條件培養(yǎng)下和LPS刺激條件下系膜細(xì)胞LN及Col-的分泌。在抑制LN及Col-分泌方面鱉甲煎丸藥物血清優(yōu)于纈沙坦藥物血清。從而證明鱉甲煎丸在防治慢性腎臟疾病,抑制系膜細(xì)胞增殖,減少細(xì)胞外基質(zhì)ECM積聚等方面有顯著效果。2.3  抗腫瘤的實(shí)驗(yàn)研究張緒慧等13以H22荷瘤小鼠為對(duì)象,環(huán)磷酰胺為陽(yáng)性對(duì)照藥,來(lái)觀察鱉甲煎丸對(duì)瘤塊的抑制作用。結(jié)果顯示: 鱉甲煎丸高劑量組和鱉甲煎丸低劑量組的抑瘤率與陰性對(duì)照組均有顯著性差異(P<0.01)；鱉甲煎丸高劑量組與環(huán)磷酰胺組比較其抑瘤率差異無(wú)顯著性(P>0.05)。結(jié)

13、果說(shuō)明鱉甲煎丸能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，其作用與環(huán)磷酰胺相似。陳達(dá)理等14在研究鱉甲煎丸對(duì)荷瘤小鼠抑瘤作用及其對(duì)胸腺指數(shù)、脾指數(shù)的影響實(shí)驗(yàn)中，分設(shè)鱉甲煎丸高、低劑量組,分別對(duì)H22荷瘤小鼠連續(xù)15 d灌胃給藥后,測(cè)其抑瘤率及胸腺指數(shù)、脾指數(shù),并與環(huán)磷酰胺組相比較，鱉甲煎丸高劑量組抑瘤率達(dá)到31.8%,治療后瘤重明顯低于陰性對(duì)照組,體重、胸腺指數(shù)、脾指數(shù)情況明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺組，表明鱉甲煎丸不僅可抑制腫瘤生長(zhǎng),還對(duì)胸腺、脾臟有保護(hù)作用,在抗腫瘤方面效果顯著，具有廣闊的前景。1         3  展望 

14、;   鱉甲煎丸臨床應(yīng)用已二千余年,組方嚴(yán)密,配伍,且有確切的臨床療效。對(duì)此方的臨床和實(shí)驗(yàn)研究較為系統(tǒng)的多集中在抗肝纖維化研究方面,并已經(jīng)取得了許多階段性成果,研究方法已經(jīng)從臨床癥狀觀察到肝功能指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè),從一般血清指標(biāo)到金標(biāo)準(zhǔn)即病指標(biāo)的演變, 展示了鱉甲煎丸在抗肝纖維化方面的良好前景7。但還存在一些不足之處:從動(dòng)物模型的選擇看，迄今國(guó)內(nèi)外尚無(wú)法用肝炎病毒來(lái)復(fù)制肝纖維化模型,因此需要加強(qiáng)乙肝病毒復(fù)制肝纖維化模型的研究；從臨床報(bào)道及鱉甲煎丸的組成來(lái)看, 鱉甲煎丸絕不僅僅局限于抗肝纖維化及其研究，鱉甲煎丸還可用于肝癌、心絞痛、高血脂等多方面的。因此根據(jù)中醫(yī)辨

15、證論治原則，有必要深入系統(tǒng)地進(jìn)行臨床及實(shí)驗(yàn)研究,以進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制,為其臨床應(yīng)用提供現(xiàn)代科學(xué)依據(jù),為傳統(tǒng)中醫(yī)藥在臨床的治療中提供新思路。【】  1趙治友，姚真敏，鐘慶平，等.鰲甲煎丸對(duì)慢性肝病肝纖維化治療作用的臨床研究J .新中醫(yī)，2005，37（4）：29.2陳明，楊慧芳.鱉甲煎丸聯(lián)合大黃蟲(chóng)丸抗肝纖維化的臨床研究J.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2006，6（4）：1.3張?jiān)孪?鱉甲煎丸烏雞白鳳丸治療肝硬化89例J. 河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，4（7）：39.4 陳禮華，沈慧琴，陳巍. 鱉甲煎丸治療慢性乙型肝炎肝纖維化68例J.實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2007，21（7）：67.5金先紅.鱉

16、甲煎丸治療氣滯血瘀型心絞痛38例J.陜西中醫(yī), 2003，24 (6): 516.6丁宇煒，徐瑛，沈丕安.中醫(yī)分型治療高脂血癥45例觀察J.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥, 2003 ，22(4): 1.7李學(xué)斌.利肝寧對(duì)肝纖維化大鼠血清HA、PC-、-C、LN含量的影響J.中醫(yī)急癥, 2003，12 (5): 453.8謝世平，司富春，趙軍玫，等. 鱉甲煎丸對(duì)免疫性肝纖維化大鼠膠原及相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的影響J.中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2004， 19 （7）：412.9賀松其，文彬，陳育堯，等.鱉甲煎丸對(duì)肝纖維化模型大鼠結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的影響J. 遼寧中醫(yī)雜志，2005， 32 （12）：1334.10謝世平，李志毅. 鱉甲煎丸影響免疫性肝纖維化大鼠TNF-表達(dá)的研究J. 河南中醫(yī)，2007，27（3）