類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因和發(fā)病機(jī)制的理性_省略_基因關(guān)聯(lián)的抗原驅(qū)動的

1、從1892年Garrod命名“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA”以來,先后提出了“血管外免疫復(fù)合物”、“細(xì)胞超敏反應(yīng)”、“二相疾病”等病因和發(fā)病機(jī)制假說;直到1986年Alarcon才概略地提出了“易感基因與生態(tài)體系反應(yīng)異常”學(xué)說,而對具體內(nèi)容表述較少1。本文將近10年來發(fā)表的關(guān)于RA基因、致病抗原、免疫損傷等多個層面的資料進(jìn)行了系統(tǒng)科學(xué)的整理和分析,旨在闡明RA病因與發(fā)病機(jī)制的基本規(guī)律,作為進(jìn)一步研究的參考。RA關(guān)聯(lián)基因一、關(guān)聯(lián)基因現(xiàn)已確認(rèn)RA發(fā)病及病程中有多個基因參與,屬多基因關(guān)聯(lián)遺傳。易感基因:1979年Stastny2首先報道白種人RA 發(fā)病,其人類白細(xì)胞抗

2、原(HLA-腫瘤壞死因子(TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL的死亡受體(DR4陽性率為40%70% (正常人為10%40%;DR4陽性者患RA的危險性是DR4陰性者的57倍。DR等位基因:DRA*0101、DRB1*0401、DRB1*0404、DRB1*0405、DRB1*0408、DRB1*1001及DR10等DR等位基因與RA病情嚴(yán)重性相關(guān)。連鎖基因:HLA-DRB1連鎖等位基因如HLA-DRB6、HLA-DRB16、HLA-DRW10基因,DRB4連鎖的DQ基因及HLA-類基因連鎖的微衛(wèi)星Bat2138、D6S273138基因等也與RA發(fā)病相關(guān)。非經(jīng)典HLA-類分子的HLA-DM基因及

3、其他非人類主要組織相容性復(fù)合物(MHC基因,如抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白(TAP基因、TNF、白細(xì)胞介素(IL-1、IL-2、IL-5R、干擾素(IFN-、自然抗性巨噬細(xì)胞相關(guān)蛋白(NRAMP1、精氨酸肽脫氨酶(peptidy arginine deiminase,PAD(MIM no:605347、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL相關(guān)抗原4(CTLA-4(MIM no: 123890、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(PTPN22(MIM no: 600716、程序性死亡分子1(PD-1基因和突變的免疫球蛋白(Ig-Fc基因則與RA臨床表型密切相關(guān)3-5。推測今后還可能發(fā)現(xiàn)更多的RA關(guān)聯(lián)基因。二、RA共享表位(

4、shared epitope1987年Gregersen等3發(fā)現(xiàn)HLA-DR等位基因編碼的DR分子1鏈第3高變區(qū)第7074位點存在多個高度保守的共同氨基酸序列,如谷(谷氨酰胺-精-精-丙-丙(QRRAA序列,見于DR*0101、DR*0404、DR*0405、DR*0408等位基因;谷-賴-精-丙-丙(QKRAA序列,見于DR*0401等位基因;精-精-精-丙-丙(RRRAA序列,見于DR*1001等位基因;而天冬-谷(谷氨酸-精-丙-丙(DERAA序列可見于DRB1*0402、DRB1*1102、DRB1*1301、DRB1*1302、DRB1*1304等位基因等。DERAA序列表位患者病情

5、較輕,提示DERAA具有一定的保護(hù)效應(yīng),故稱為保護(hù)性表位。上述這些氨基酸基本序列(basic motif后被統(tǒng)稱為RA共享表位。近年來,根據(jù)表位功能及氨基酸殘基的不同,又將共享表位細(xì)分為易感表位、非易感表位及低危險表位等表位系統(tǒng)6。經(jīng)X線晶體三維結(jié)構(gòu)研究證明共享表位參與了HLA分子抗原肽結(jié)合槽的形成,表位與T細(xì)胞抗原受體識別抗原肽的功能密切相關(guān),在RA 發(fā)病中具有重要作用。三、HLA-DR分子功能經(jīng)典理論認(rèn)為HLA-DR分子主要組成性表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presenting cells,APCs,如單核巨噬細(xì)胞、B 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC、內(nèi)皮細(xì)

6、胞及活化的上皮細(xì)胞上;也可誘導(dǎo)性表達(dá)于氣管、扁桃腺、小腸、腎近曲小管細(xì)胞上,其主要功能是遞呈外源性或內(nèi)源性抗原肽,供自身反應(yīng)性T細(xì)胞(ART細(xì)胞或自身反應(yīng)性B細(xì)胞(ARB 細(xì)胞抗原受體識別。ART、ARB細(xì)胞抗原受體只有在識別了APCs遞呈的HLA-抗原肽復(fù)合物之后才被激活。現(xiàn)有資料提示,侵入RA患者的病原體或進(jìn)入RA組織并在組織細(xì)胞內(nèi)寄生的某些病毒如EB病毒(EBV或細(xì)菌(如結(jié)核分枝桿菌等亦可釋放能與共享表位結(jié)合的交叉抗原或內(nèi)源性抗原肽,供特異性T、B細(xì)胞識別,并刺激產(chǎn)生特異性抗體或致敏性殺傷性T細(xì)胞,致組織損傷。這可能是基因與環(huán)境致病因素協(xié)同致病的重要機(jī)制。共享表位與抗原肽結(jié)合時存在“模糊

7、識別”(promiscuose recognition現(xiàn)象,即1種抗原多肽可以被多個結(jié)構(gòu)類似的HLA-DR分子識別;而同一種HLA-DR分子可以結(jié)合結(jié)構(gòu)類似的多肽抗原,只要兩者能夠“互適”。此種表位特性既反映了生物進(jìn)化的自然規(guī)律,也反映了免疫反應(yīng)的適應(yīng)性特征。這可能與RA易感基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs變異或基因表位發(fā)生漂移或擴(kuò)散(epitope spreading有關(guān)。·講座·類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因和發(fā)病機(jī)制的理性思維多基因關(guān)聯(lián)的抗原驅(qū)動的鏈?zhǔn)窖装Y反應(yīng)孟濟(jì)明1,鄒和建2,葉霜3(1.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院風(fēng)濕科,

8、上海200433;2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕科,上海200040;3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕病學(xué)科,上海200001關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;多基因關(guān)聯(lián)遺傳;發(fā)病機(jī)制;炎癥反應(yīng)中圖分類號:R593.22文獻(xiàn)識別碼:B文章編號:1673-6087(200906-0502-09環(huán)境致病因素在自然生態(tài)環(huán)境中,RA易感人群不可避免地會遭遇各種環(huán)境致病因子的侵襲,包括各種致病微生物和有害物質(zhì)(如煙、粉塵、化學(xué)分子、有機(jī)分子等。因而明確環(huán)境致病因子在RA發(fā)病中的作用是一項現(xiàn)實的挑戰(zhàn)。已從RA滑液和血液中查到多種致病微生物感染的直接或間接證據(jù),如細(xì)菌(分枝桿菌、鏈球菌、大腸桿菌7,8、病毒(EBV

9、、細(xì)小病毒9、關(guān)節(jié)支原體等的生物整體或其致病抗原成分等。隨著抗感染免疫研究的深入,現(xiàn)已確認(rèn)病原體相關(guān)分子模式(PAMP與相應(yīng)免疫模式識別受體(PRR結(jié)合,可激活單核-巨噬細(xì)胞吞噬和殺滅病原體活性;可激活炎性細(xì)胞因子基因表達(dá)多種炎性細(xì)胞因子,并引發(fā)滑膜炎。雖然在過去的研究中未發(fā)現(xiàn)單一致病微生物,但RA易感個體可能通過固有免疫系統(tǒng)以抗原非特異形式引致滑膜炎,這已是不爭的事實。如向?qū)嶒瀯游镪P(guān)節(jié)腔內(nèi)注入鏈球菌胞壁片段(SCW或雙鏈RNA、非甲基化CpG序列等PAMP,可直接誘發(fā)關(guān)節(jié)炎10。鏈球菌胞壁抗原可先激活巨噬細(xì)胞Toll樣受體(TLR-2分子,再通過TLR-2-核因子(NF-B通路轉(zhuǎn)錄激活炎癥因

10、子基因表達(dá)炎性細(xì)胞因子,誘發(fā)關(guān)節(jié)炎11,12;而經(jīng)口給予細(xì)菌脂多糖(LPS亦可通過TLR-4途徑誘發(fā)實驗鼠反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎13。體外實驗也表明:用TLR-2配體-細(xì)菌肽聚糖(peptidoglycan,PG可刺激體外培養(yǎng)的RA滑膜細(xì)胞釋放細(xì)胞因子IL-6、趨化因子IL-8、中性粒細(xì)胞趨化蛋白(chemoattractant proteins-2、巨噬細(xì)胞趨化蛋白(MIP-2及受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted,RANTES等趨化分子14;用RA壞死滑液細(xì)胞釋放的內(nèi)源性RNA

11、作為TLR-3配體,也可引發(fā)實驗性滑膜炎15。Zhao等16研究證實,用配體激活的TLR-2、TLR-3、TLR-4可與IFN-協(xié)同作用于巨噬細(xì)胞,促使其分泌大量炎性細(xì)胞因子;用RT-PCR原位雜交技術(shù)證實,RA滑膜巨噬細(xì)胞在表達(dá)TLR-2的同時,所分泌的TNF-、IL-1等炎性細(xì)胞因子還可上調(diào)滑膜成纖維細(xì)胞(fibroblasts活性17。若將RA滑膜成纖維細(xì)胞與TLR-2拮抗物(agonists或內(nèi)源性配體alarmins一起培育,可促使趨化蛋白表達(dá)增加18。類似情況也見于RA滑膜DC,表達(dá)TLR-2、TLR-4、TLR-3、TLR-7分子,當(dāng)分別與其相應(yīng)配體結(jié)合時可誘導(dǎo)DC產(chǎn)生大量IL-

12、6和TNF-分子19。臨床試驗研究也發(fā)現(xiàn),RA周圍血單核細(xì)胞和滑膜巨噬細(xì)胞均高表達(dá)TLR-2、TLR-4分子。TLR-2的配體PG和TLR-4的配體LPS可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生較多TNF-和IL-8等炎癥因子。提示細(xì)菌PG和LPS在激活巨噬細(xì)胞啟動關(guān)節(jié)炎癥和組織破壞中起重要作用20,21。以上事實表明,多種致病性病原體可通過TLRs活化巨噬細(xì)胞或DC分泌多種促炎細(xì)胞因子(特別是TNF-、IL-1直接引發(fā)RA滑膜炎。因此,RA易感人群在遭遇某些致病微生物感染(包括隱性感染引發(fā)滑膜炎是可以確信的事實。而且,在人類從未發(fā)現(xiàn)過“自發(fā)性遺傳性RA”病例。因此,感染因素可作為引發(fā)RA的獨立危險因子和重要致病因

13、素,而吸煙、低溫、冷風(fēng)刺激、鋅元素缺乏、關(guān)節(jié)損傷等可作為RA發(fā)病的誘發(fā)因素。內(nèi)源性抗原驅(qū)動滑膜炎實驗已證明,多種外源性和內(nèi)源性抗原可引發(fā)滑膜炎。所謂內(nèi)源性抗原主要是指經(jīng)專職APCs或兼職APCs加工、呈遞的“抗原肽”。因為只有此類活性抗原肽分子才具有“起始和驅(qū)動適應(yīng)性免疫反應(yīng)22”的能力。在RA易感人群或RA患者中,某些特定的病原微生物,尤其是攜帶交叉抗原的微生物感染可不斷釋放外源性PAMP與TLRs結(jié)合,激活固有免疫細(xì)胞,啟動級聯(lián)(cascade信號、NF-B、干擾素調(diào)節(jié)因子-3等轉(zhuǎn)錄激活因子;激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs信號通路,使促炎性細(xì)胞因子和組織破壞酶類基因活化、表達(dá),引起免疫

14、性滑膜炎23,成為滑膜炎起始和持續(xù)的重要因素。而在非RA易感人群,致病微生物可能引致的是感染性關(guān)節(jié)炎或反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。APCs及其TLRs分子不僅識別外源性PAMP,也可識別內(nèi)源性PAMP,如TLR-2和TLR-4可識別細(xì)胞外基質(zhì)雙糖(biglycan、肝素硫酸鹽(heparan sulate,HS、外域(extra domain-A,ED-A、纖維黏連蛋白(fibronectin片段及熱休克蛋白(HSP22等自身抗原24。這些自身抗原分子含有免疫活性抗原肽分子。如體內(nèi)RNA或DNA激活通路被連續(xù)活化,則可持續(xù)增加B細(xì)胞TLR-7或TLR-9的表達(dá)和活化,產(chǎn)生大量自身抗體25,26,而且可進(jìn)一步

15、活化滑膜成纖維細(xì)胞表達(dá)TLR-327。被活化的滑膜成纖維樣細(xì)胞還可合成帶有ED-A的纖維黏連蛋白內(nèi)源性配體,進(jìn)一步激發(fā)自身免疫反應(yīng)28。因此,內(nèi)源性抗原肽可通過TLR通路激活巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維樣細(xì)胞等,分泌大量炎性細(xì)胞因子和自身抗體,使滑膜炎持續(xù),是RA自身免疫反應(yīng)性損傷的重要因素。體液免疫損傷RA免疫反應(yīng)的特征之一是B細(xì)胞對自身抗原失去耐受,產(chǎn)生大量針對滑膜組織和非滑膜組織的特異性抗原-抗體反應(yīng)。其中有些自身抗原-抗體不僅可作為診斷RA的標(biāo)志物,而且還具有重要的致病活性。一、RA體液免疫反應(yīng)RA體液免疫反應(yīng)主要引致滑膜炎、滑膜淋巴濾泡及B 細(xì)胞生發(fā)中心形成(germinal cente

16、rs。早期滑膜炎主要由固有免疫反應(yīng)引起。外源性抗原激活滑膜細(xì)胞分泌大量趨化因子,招引單核-巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、自然殺傷(NKT細(xì)胞等侵入滑膜組織29,引起滑膜水腫、滲出、微血管擴(kuò)張、出血和微血栓形成等。侵入滑膜的單核-巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等可圍繞滑膜襯里下層新生血管的高內(nèi)皮小靜脈(HEVs聚集成為增生性淋巴濾泡。增生性淋巴濾泡的CD4+T細(xì)胞表達(dá)多種表面活化抗原,并與巨噬細(xì)胞等密切接觸形成多個免疫突觸(immune snaps30,31。免疫突觸在免疫細(xì)胞間相互傳遞抗原活化信息,刺激產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子(如TNF-、IL-6和多種基質(zhì)金屬蛋白酶類(MMP

17、s介質(zhì)等32,33;其中DC還可將從滑膜外和滑膜內(nèi)吞噬、加工、處理的抗原肽直接呈遞給ART、ARB細(xì)胞,引發(fā)適應(yīng)性免疫反應(yīng)34。此種增生性淋巴濾泡實際上已具有了“黏膜免疫組織”特性。在多種抗原及B細(xì)胞激活因子如前B細(xì)胞克隆增強(qiáng)因子(human pre-B-cell colony-enhancing factor,PBEF、B細(xì)胞激活因子(B-lymphocyte stimulator,BLYS以及B細(xì)胞激活因子受體(BAFF等參與下,部分淋巴濾泡中可形成B細(xì)胞生發(fā)中心。B細(xì)胞生發(fā)中心是滑膜B細(xì)胞分化、增殖、體細(xì)胞突變、抗體類別轉(zhuǎn)換和親和力成熟的重要場所,也是多種致病性自身抗體產(chǎn)生的重要部位35

18、,36。研究表明,生發(fā)中心的T細(xì)胞和B細(xì)胞均呈現(xiàn)寡克隆擴(kuò)增特征,經(jīng)抗原活化的幼稚性(na觙veB細(xì)胞可在數(shù)天內(nèi)增殖成數(shù)以千計的巨大克隆,并生成大量變異體和漿細(xì)胞;還可從生發(fā)中心轉(zhuǎn)移至骨髓和淋巴組織持續(xù)生成抗體,成為RA致病淋巴組織37。生發(fā)中心的ARB細(xì)胞不僅能轉(zhuǎn)化為抗體生成細(xì)胞,而且屬于專職自身APCs。在滑膜局部,B細(xì)胞呈遞抗原的能力高于巨噬細(xì)胞,并可向CD4+T細(xì)胞發(fā)送增殖信號,是RA體液免疫異常的重要環(huán)節(jié)38。二、自身抗體的致病作用通?？乖?抗體反應(yīng)屬機(jī)體維持自身穩(wěn)定的重要機(jī)制,在體內(nèi)一旦出現(xiàn)“非己物質(zhì)”,無論在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外,均可通過固有免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)清除。已證實在RA滑膜內(nèi)未

19、被清除的部分抗原或抗體即具有致病作用。2002年Leadbetter等39證明,自身抗原-抗體免疫復(fù)合物可通過TLRs 接頭蛋白髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor88, MyD88通路或者通過TLR-9通路引致滑膜炎。而在MyD88基因缺陷小鼠實驗時,鏈球菌胞壁抗原不再能誘導(dǎo)SCW 關(guān)節(jié)炎,這說明接頭蛋白MyD88在誘導(dǎo)SCW關(guān)節(jié)炎中具有重要作用11。可將致病性抗原-抗體系統(tǒng)分為2組,即針對滑膜成分的抗原-抗體系統(tǒng)和針對非關(guān)節(jié)組織的抗原-抗體系統(tǒng)。(一針對滑膜成分的抗原-抗體系統(tǒng)1.類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors,RFs:RFs是診

20、斷RA的重要標(biāo)志之一,也屬致病性抗體。在RA滑液內(nèi)IgG-RF可與自身IgG分子結(jié)合成穩(wěn)定的多聚復(fù)合物,沉積于血管壁激活補(bǔ)體,引起壞死性血管炎40;在RA滑膜中,RFs可與游離的核抗原發(fā)生交叉反應(yīng),如IgM-RF可與DNA-組蛋白、組蛋白、非組蛋白、多肽等發(fā)生交叉反應(yīng)41;在滑液內(nèi)IgG-RF分子自身可聚合形成多聚體,沉積于關(guān)節(jié)軟骨激活補(bǔ)體導(dǎo)致軟骨損傷42;IgG-RF還可與滑膜巨噬細(xì)胞表面IgG 分子及補(bǔ)體C3受體結(jié)合,刺激滑膜巨噬細(xì)胞釋放TNF-、IL-1等炎性細(xì)胞因子,具有重要的致病作用43。2.C-型膠原-抗體:已確定C-膠原是RA早期致病因子。C-抗原表位存在于C-膠原鏈第25527

21、4氨基酸序列片段中,其優(yōu)勢抗原表位為QK/RRAA44。動物實驗證實C-型膠原具有自身免疫活性。用抗膠原抗體或膠原致敏的T淋巴細(xì)胞可誘發(fā)轉(zhuǎn)移性關(guān)節(jié)炎45。在炎癥環(huán)境中C-膠原暴露于糖基化和氧化反應(yīng)時,可引起局部急性或慢性炎癥反應(yīng)46;在炎癥關(guān)節(jié)中,氧化劑(羥基基團(tuán)、次氯酸、過氧亞硝酸鹽等可引出新的C-抗原表位。研究已證明,在RA血清和滑液中存在著修飾的C-抗原表位、C-片段及其聚集體,可作為RA致病性抗原47,48。變性C-形成的抗C-抗體可擴(kuò)大滑膜炎癥反應(yīng)、激活補(bǔ)體產(chǎn)生C5a,特別是IgG3型抗體49。從大多數(shù)RF陽性RA滑膜組織分離的B淋巴細(xì)胞均可分泌抗C-抗體,而從非RA滑膜炎(對照組分

22、離的B細(xì)胞則很少分泌C-抗體50。因此,C-抗體具有重要致病作用。3.HSP抗原-抗體:根據(jù)交叉抗原學(xué)說,微生物抗原與宿主抗原間存在部分相同或構(gòu)象相似的氨基酸序列,針對該自身抗原的淋巴細(xì)胞可識別微生物抗原的共同表位而引發(fā)交叉反應(yīng)。已證實小鼠佐劑關(guān)節(jié)炎T細(xì)胞可識別分枝桿菌HSP-65(108188共同表位,并直接引發(fā)小鼠滑膜炎51。在RA滑液中存在著T細(xì)胞,此類T細(xì)胞可以識別經(jīng)丙酮提取的分枝桿菌HSP-65ku抗原,并引發(fā)明顯的增殖效應(yīng)51。分枝桿菌HSP還可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和DC產(chǎn)生TNF-、IL-1和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞克隆刺激因子(GM-CSF等細(xì)胞因子,介導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化因子(MCP-

23、1、MIP-2和RANTES等趨化因子等,在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。HSP可以通過非共價鍵結(jié)合而成為抗原多肽,并可與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)或HSP結(jié)合成細(xì)胞內(nèi)HSP結(jié)合肽庫,參與抗原特異性反應(yīng)。在RA和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA中均已證實分枝桿菌HSPs對T細(xì)胞有促炎作用52?？笻SP-肽復(fù)合物可引起針對自身交叉抗原表位的免疫應(yīng)答。HSPs不僅可直接引致自身免疫炎癥的放大和持續(xù)(perpetuation,而且可與抗原特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞共同控制炎癥反應(yīng)53,54。除上述抗原-抗體反應(yīng)外,在RA滑膜內(nèi)還發(fā)現(xiàn)滑膜糖蛋白(Gp成分P68抗原-抗體、滑膜黏蛋白(mucine,Muc抗原-抗體、高速泳動

24、蛋白B1(high mobility group box chromosomal protein1,HMGB1抗原-抗體等。這些抗原-抗體系統(tǒng)的致病性仍有待進(jìn)一步確定。(二針對非滑膜成分的抗原-抗體系統(tǒng)RA屬系統(tǒng)性自身免疫性疾病,不僅在滑膜內(nèi)存在滑膜特異性抗原-抗體系統(tǒng)反應(yīng),在周圍組織內(nèi)也存在著針對非組織成分的抗原-抗體反應(yīng),同樣也可影響RA滑膜炎。1.抗瓜氨酸蛋白-抗體(ACPAs:ACPAs的靶抗原為瓜氨酸化的纖維蛋白成分。纖維蛋白成分的瓜氨酸化與PAD-2及PAD-4的活性相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PADs在RA滑膜的表達(dá)可能屬非特異性炎癥依賴現(xiàn)象,因為RA患者ACPAs血清濃度與滑膜PAD-2及P

25、AD-4表達(dá)水平之間、以及與滑膜瓜氨酸化纖維蛋白水平之間并不完全平行,提示可能還存在著影響ACPAs形成的其他因素55。后來研究發(fā)現(xiàn),ACPAs亦可出現(xiàn)在非RA炎性疾病并發(fā)的關(guān)節(jié)炎、肌炎、結(jié)腸炎、肺炎、間質(zhì)性肺炎等56,57。2007年Wu等58證實,RA血液內(nèi)的ACPAs和抗葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶(GPI抗體也可與滑膜內(nèi)泛在的瓜氨酸肽(ACP或GPI結(jié)合,成為重要的致病性自身抗體。ACPAs的致病作用已在實驗性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因鼠模型(K/BxN研究中得到初步證實。將K/BxN關(guān)節(jié)炎小鼠血清轉(zhuǎn)給野生型小鼠,可在數(shù)日內(nèi)引發(fā)關(guān)節(jié)炎59,60。臨床病理研究表明,ACPAs抗原-抗體復(fù)合物可持續(xù)沉積在

26、RA滑膜上,并激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑,形成攻膜復(fù)合物,促使靶細(xì)胞裂解;或與靶細(xì)胞抗原結(jié)合,以其構(gòu)型改變的IgG-Fc段與效應(yīng)性NK細(xì)胞或巨噬細(xì)胞FcR結(jié)合,引起靶細(xì)胞顆粒胞吐反應(yīng)或引致靶細(xì)胞凋亡,或誘導(dǎo)靶細(xì)胞釋放TNF、IFN-等炎性細(xì)胞因子等。當(dāng)前,抗環(huán)瓜氨酸蛋白(CCP抗體已成為RA早期診斷的重要標(biāo)志?？笴CP抗體和IgA-RF在血液中的提前出現(xiàn),可預(yù)示RA的發(fā)生61;且抗CCP抗體與RA臨床表現(xiàn)、關(guān)節(jié)炎特性、放射線損傷、病情活動度、病情嚴(yán)重性等密切相關(guān)。2.鈣蛋白酶抑素(calpastatin抗原-抗體:鈣蛋白酶抑素是鈣蛋白酶(calpain的天然抑素,存在于多種細(xì)胞,屬泛在性抗原。在正常情況

27、下,鈣蛋白抑素可抑制鈣蛋白酶對細(xì)胞外基質(zhì)的降解和破壞,具有組織保護(hù)效應(yīng)。但在RA早期,血清內(nèi)即可查到針對鈣蛋白酶抑素C端27位氨基酸表位(ACAST-C27的抗體。此種抗體可加劇RA軟骨基質(zhì)的降解,引起關(guān)節(jié)軟骨破壞。因此鈣蛋白酶抑素可能參與了RA 早期炎癥過程62。3.GPI抗原-抗體:GPI是細(xì)胞糖酵解及糖原異生過程中的代謝酶類,存在于細(xì)胞漿內(nèi),也屬于泛在性抗原。在RA滑液及血漿內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有高滴度GPI抗體和可溶性GPI分子。在K/BxN鼠模型研究中發(fā)現(xiàn):GPI抗原-抗體復(fù)合物可在滑膜表面、滑膜動脈及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面沉積,可通過Fc 受體替代途徑激活補(bǔ)體,誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞向關(guān)節(jié)局部聚集,引起炎

28、癥反應(yīng)63。在這個實驗中,若用從K/BxN小鼠純化的抗GPI-IgG抗體轉(zhuǎn)輸給野生型小鼠,其T細(xì)胞可識別GPI,并輔助GPI特異性B細(xì)胞,誘導(dǎo)產(chǎn)生關(guān)節(jié)原-IgG(arthritigenic IgG,迅速引起關(guān)節(jié)炎。除上述非關(guān)節(jié)自身抗原-抗體外,還可檢測到多種抗核-抗體,如抗SS-A、抗SS-B、抗核糖核蛋白(RNP、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA、抗IL-6受體鏈(Gp130抗體、抗胞核A2hnRNP、抗HLA-DR4/1片段等。總之,從RA血液、滑膜和滑液中已先后發(fā)現(xiàn)上述多種抗原-抗體。這些抗原-抗體即可作為臨床診斷的指標(biāo)和判斷病情及預(yù)后的依據(jù),其中部分也具有重要的致病作用。這些事實表明:在

29、RA發(fā)病和病程中存在著活躍的抗原-抗體反應(yīng),其中有些是致病性的,有些是非致病性的保護(hù)性反應(yīng);RA免疫系統(tǒng)對自身抗原已處于嚴(yán)重失耐受狀態(tài);其中致病性抗原-抗體是RA多種組織病變發(fā)生、發(fā)展和持續(xù)的重要因素之一。細(xì)胞免疫損傷RA是由致病抗原驅(qū)動的、多種免疫細(xì)胞協(xié)同參與的自身免疫炎癥性疾病,特別是巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)揮著重要作用。一、單核/巨噬細(xì)胞正?；ぶ袉魏?巨噬細(xì)胞數(shù)量有限。關(guān)節(jié)外的單核/巨噬細(xì)胞接受PAMP、內(nèi)源性抗原及IFN-等細(xì)胞因子刺激時,即可沿著趨化因子梯度進(jìn)入滑膜,并與滑膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的多種黏附分子結(jié)合而聚集在滑膜組織內(nèi)。進(jìn)入滑膜的單核/巨噬細(xì)胞不僅可通過PRR與PAMP結(jié)合,

30、攝取抗原,呈遞HLA-抗原肽復(fù)體給T細(xì)胞、B細(xì)胞,啟動固有或適應(yīng)性免疫反應(yīng)。在這個過程中單核/巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子遠(yuǎn)比淋巴細(xì)胞多,如分泌大量集落刺激因子、MCP-1、GM-CSF、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF、IL-8等促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟,并誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向炎癥部位集中;分泌大量促炎性細(xì)胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-15、IL-18、IL-19、IL-23、IFN-及輔助分子CD80(B7.1、CD86(B7.2等調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞反應(yīng);還可分泌大量炎癥介質(zhì)如前列腺素、白三烯、溶菌酶等加強(qiáng)局部炎癥反應(yīng)等64。因而,單核/巨噬細(xì)胞是參與RA固有和適應(yīng)性免疫炎癥反應(yīng)最重要的細(xì)胞之一。而在

31、滑液中,中性粒細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的50%75%,主要執(zhí)行吞噬和降解抗原的功能。二、滑膜T細(xì)胞在RA滑膜中,T細(xì)胞為優(yōu)勢細(xì)胞(占30%50%,其中多數(shù)聚集在巨噬細(xì)胞、DC、毛細(xì)血管及HEVs周圍參與淋巴濾泡形成,少數(shù)分散在濾泡間發(fā)揮各自功能。1.滑膜CD4+T細(xì)胞:在濾泡內(nèi)的CD4+T細(xì)胞接受APCs 提呈的抗原肽信息后進(jìn)行分化和擴(kuò)增,成為輔助性T淋巴(Th1細(xì)胞或Th2細(xì)胞65。Th1細(xì)胞主要參與遲發(fā)型超敏反應(yīng),Th2細(xì)胞主要介導(dǎo)過敏性變態(tài)反應(yīng)66?；D4+T細(xì)胞受體主要識別巨噬細(xì)胞(或DC遞呈的HLA-或類分子抗原肽復(fù)合物,輔助B細(xì)胞產(chǎn)生針對外源性(或內(nèi)源性抗原肽抗體。值得注意的是,CD4+

32、T細(xì)胞在完成了對B細(xì)胞的輔助作用之后,仍可繼續(xù)輔助另一些抗原特異性B細(xì)胞活化,或回到淋巴循環(huán)繼續(xù)執(zhí)行其輔助B細(xì)胞活化的功能,持續(xù)產(chǎn)生抗體,參與體液免疫反應(yīng)。在淋巴濾泡內(nèi)活化的T細(xì)胞可與APCs密切接觸激活,互相促進(jìn)炎性細(xì)胞因子和共刺激分子(co-stimulatory molecule分泌,促進(jìn)炎癥反應(yīng)?；罨腡細(xì)胞還可表達(dá)IL-15、IL-17等表面分子刺激巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子,對滑膜炎癥的持續(xù)具有重要作用。RA患者周圍血內(nèi)CD4+T細(xì)胞數(shù)量只輕微增加,所分泌的IFN-和IL-2也相對較少67,推測可能是由于周圍血中被抗原特異性激活的T細(xì)胞相對較少(不到10%;也可能與滑膜巨噬細(xì)胞分泌大

33、量轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-,TGF-、IL-10等抑炎因子而下調(diào)了T細(xì)胞活性。2.滑膜CD8+T細(xì)胞:CD8+T細(xì)胞主要通過其特異性抗原受體識別DC遞呈的HLA-類抗原肽復(fù)合物,屬抗原特異性CTL。抗原特異性毒性T細(xì)胞浸潤在靶細(xì)胞周圍,殺傷被感染的或表達(dá)特異性抗原的靶細(xì)胞。此種致病機(jī)制已在多種自身免疫炎性疾病中得到證實。在RA滑液中CD8+T細(xì)胞多于CD4+T細(xì)胞,CD4/CD8比值與血液及滑膜組織的比值相反68。實驗表明,用完全弗氏佐劑及CD4+T細(xì)胞進(jìn)行過繼免疫實驗可引發(fā)同樣病變;而用模型鼠血清做過繼免疫則為陰性,提示Th細(xì)胞在實驗發(fā)病中具有重要

34、作用。3.滑膜T細(xì)胞:此類細(xì)胞雖不表達(dá)CD4分子和(或 CD8分子,屬固有免疫細(xì)胞,但能識別經(jīng)丙酮提取的分枝桿菌HSP-65ku抗原,引起明顯的增殖反應(yīng)。T細(xì)胞的靶細(xì)胞為軟骨和滑膜細(xì)胞,可識別軟骨蛋白多糖抗原決定簇,引起明顯的增殖反應(yīng)。4.滑膜Treg細(xì)胞(CD4+CD25+Treg:研究表明Treg細(xì)胞主要發(fā)揮免疫抑制效應(yīng),可誘導(dǎo)自身耐受。給實驗性RA模型過繼Treg細(xì)胞,可減少大鼠膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。在RA外周血中,Treg細(xì)胞數(shù)量多在正常范圍,從RA滑膜取得的Treg細(xì)胞較從外周血取得的Treg細(xì)胞活性強(qiáng),滑液Treg 細(xì)胞也有明顯增加。此種現(xiàn)象反映了機(jī)體自穩(wěn)調(diào)節(jié)機(jī)制,但僅有非抗原特異

35、性Treg細(xì)胞及旁觀者效應(yīng)遠(yuǎn)不足以完全控制RA滑膜炎。5.血管翳細(xì)胞(PC:血管翳是由增生的小血管、成纖維樣細(xì)胞及多種滑膜細(xì)胞組成的病理性組織。其中滑膜A 細(xì)胞、滑膜B細(xì)胞(DC、淋巴細(xì)胞及特別命名PC等均可持續(xù)分泌多種蛋白酶類包括MMPs、膠原酶及多種細(xì)胞因子。這些蛋白酶類和細(xì)胞因子具有組織侵蝕性,可侵蝕關(guān)節(jié)軟骨、關(guān)節(jié)骨甚至關(guān)節(jié)下骨和關(guān)節(jié)周圍組織而形成關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的炎癥和損傷,其中DC還具有明顯的轉(zhuǎn)化細(xì)胞特性。研究發(fā)現(xiàn),被激活的滑膜巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(CD4+T還可高分泌一種磷酸化糖蛋白-骨橋蛋白(osteopontin,OPN。OPN的主要功能是調(diào)控細(xì)胞因子格局,從而影響RA病理過程69。三、

36、RA滑膜細(xì)胞因子格局在RA滑膜中聚集了多種免疫細(xì)胞,其在受到不同抗原刺激后各自分泌多種細(xì)胞因子,互相傳遞活化信息,相互調(diào)節(jié)各自的活化和增殖,從而形成不同細(xì)胞因子格局,以適應(yīng)滑膜炎進(jìn)程。(一單核/巨噬細(xì)胞因子RA初期誘導(dǎo)滑膜血管增生的表皮生長因子(EGF、TGF-、血小板源內(nèi)皮生長因子(PD-EGCF、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF、MCP-1、MIP-1等是促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞進(jìn)入滑膜,進(jìn)行分化和增殖的重要細(xì)胞因子。動物實驗表明,RA滑膜炎是由抗原激活A(yù)PCs而觸發(fā)的。在此過程中IFN-、GM-CSF和HLA分子對APCs抗原攝取、加工和呈遞等具有重要作用,主要是介導(dǎo)T細(xì)胞超敏反應(yīng)和

37、組織損傷70。(二T細(xì)胞因子在巨噬細(xì)胞分泌的IL-12(P35、P40二聚體、IL-23、IL-4、IL-6、TGF-等分子刺激下,使初始T細(xì)胞分化為Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞亞群。1.Th1細(xì)胞因子:Th1細(xì)胞表達(dá)IFN-、IL-2、IL-3、TNF-等細(xì)胞因子,主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。當(dāng)Th1細(xì)胞受到抗原刺激后,直接啟動IFN-基因轉(zhuǎn)錄激活,表達(dá)IFN-分子,誘導(dǎo)HLA分子表達(dá)。Th1細(xì)胞因子還可增強(qiáng)單核/巨噬細(xì)胞和吞噬細(xì)胞呼吸爆發(fā),促進(jìn)漿細(xì)胞Ig類別轉(zhuǎn)換,上調(diào)NK細(xì)胞殺傷活性等。其中IL-2分子是T細(xì)胞活化的關(guān)鍵,調(diào)節(jié)整個適應(yīng)性免疫應(yīng)答。動物實驗證明:給自身免疫膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎

38、(CIA實驗小鼠注射Th1細(xì)胞因子可明顯加重小鼠關(guān)節(jié)炎71;給予IL-12分子可加重CIA;而給予針對IL-18的抗體則可顯著減輕實驗動物的病情和改善預(yù)后;用IL-18缺陷小鼠進(jìn)行實驗,可明顯減輕CIA的發(fā)病或病情嚴(yán)重性。已觀察到RA滑膜IL-12和IL-18表達(dá)水平與Th1的偏向性一致72;IL-18表達(dá)水平與RA的病情變化和治療效果也一致73,74;其中TNF-和IL-1在炎癥反應(yīng)中起中心作用。2.Th2細(xì)胞因子:Th2亞群主要分泌IL-4和IL-5分子,以增強(qiáng)B細(xì)胞分化、成熟和增殖,參與抗體介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答和過敏反應(yīng)。3.Th3細(xì)胞因子:Th3亞群是在進(jìn)行口服蛋白誘導(dǎo)免疫耐受實驗時在腸

39、系膜淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)的一種獨特的抑制性T 細(xì)胞亞群。當(dāng)用抗原或LSP激活Th3細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞時,可刺激分泌TGF-1分子,抑制Th1和Th2細(xì)胞活性,下調(diào)其免疫應(yīng)答;還可刺激Th3細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞胞外基質(zhì)蛋白(如膠原、基質(zhì)蛋白受體(整合素和MMPs的合成,以拮抗淋巴細(xì)胞反應(yīng)、抑制淋巴細(xì)胞增生、抑制CTL成熟,甚至可關(guān)閉免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。此外,在RA細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中還存在著另一些抑制性細(xì)胞因子及細(xì)胞因子拮抗劑,如細(xì)胞因子IL-4可促進(jìn)T細(xì)胞向Th2分化,IFH-和IL-4可拮抗TNF-反應(yīng),IL-1Ra可拮抗IL-1作用,IL-10可抑制T細(xì)胞因子合成等。4.Th17細(xì)胞:1999年Cha

40、baud等在RA滑膜中發(fā)現(xiàn)一種分泌IL-17分子的CD4+T細(xì)胞,歸類為Th17亞群。已知Th17家族有6個成員。參與RA滑膜及滑液炎癥的有Th17A、Th17C、Th17E、Th17F等75。IL17分子可特異性誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞增加IL-12、IL-6、TNF-和IL-22的分泌,從而加強(qiáng)RA免疫炎癥反應(yīng)76。后來Santos等77又證明Th17細(xì)胞具有破骨性Th細(xì)胞(osteoclastogeni helper T cell活性,可參與滑膜的破骨過程。這樣,在RA滑膜炎過程中,促炎和抑炎細(xì)胞因子可能形成不同的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò):如在致病抗原持續(xù)刺激下,APCs 分泌IL-12和IL-18分子,使T細(xì)

41、胞偏向Th1優(yōu)勢格局;單核/巨噬細(xì)胞分泌IL-23分子促使Th17細(xì)胞分泌IL-17分子,加重Th1極化格局,導(dǎo)致滑膜炎癥的持續(xù)和加劇,形成滑膜炎癥的惡性循環(huán)。值得注意的是,Th17亞群增生并非RA所獨有,也可見于多種其他炎性疾病,如肺部感染、哮喘、炎性腸病、器官移植等。5.PC因子:血管翳分泌的細(xì)胞因子及滑膜細(xì)胞表達(dá)的HLA-DR分子、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF、TNF-、IL-1等可促使滑膜細(xì)胞分泌多種蛋白分解酶類,如彈性蛋白酶、基質(zhì)酶、膠原酶、明膠酶B、纖溶酶原激活因子、氧自由基及一內(nèi)科理論與實踐 2009 年第 4 卷第 6 期 ·507· 氧化碳等 78，參與軟骨

42、的降解和破壞。 總之，RA 細(xì)胞免疫損傷 是 致 病 抗 原 與 多 種 免 疫 細(xì) 胞 協(xié) 同進(jìn)行的過程。 最近有學(xué)者提出，在 RA 病程中，可能還存在 非 T 細(xì)胞致病機(jī)制，即巨噬細(xì) 胞 和 滑 膜 成 纖 維 樣 細(xì) 胞 （滑 膜 B 細(xì)胞）在 RA 關(guān)節(jié)炎癥持續(xù)中起主導(dǎo)作用。 滑膜巨噬細(xì) 胞 分 泌 IL-1 、TNF- 等 炎 癥 因 子 ， 使 成 纖 維 樣 細(xì) 胞 分 泌 多 種 MMPs ，致關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨破壞，成為關(guān)節(jié)炎癥的主要因 素 79。 當(dāng)然，在 RA 病程的不同階段，不同抗原和免疫細(xì)胞可 能發(fā)揮不同的作用，其結(jié)果取決于多因素的協(xié)同作用。 生物 靶向治療研究成果已

43、 表 明 ，針 對 不 同 抗 原 、免 疫 細(xì) 胞 及 細(xì) 胞 因子的靶向生物 治 療 均 可 收 到 一 定 的 治 療 效 果 ， 提 示 在 這 個領(lǐng)域仍有向好的預(yù)期。 RA 滑膜炎的持續(xù)與終結(jié) RA 臨 床 呈 現(xiàn) 異 原 性 （ hetrogeneous ）疾 病 特 征 。 這 種 情 況 是 由 不 同 基 因 和 不 同 致 病 因 素 決 定 的 。 一 般 情 況 下 ， RA 易感人群關(guān)節(jié)炎初始是由環(huán)境性致病因素觸發(fā)， 在巨噬 細(xì) 胞 、T 細(xì) 胞 和 B 細(xì) 胞 共 同 參 與 下 引 發(fā) 滑 膜 炎 癥 反 應(yīng) 。 如 果 抗 原 被 及 時 清 除 ，滑 膜 炎

44、癥 消 失 ， 臨 床 則 表 現(xiàn) 為 感 染 性 關(guān)節(jié)炎或反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎；如 致 病 抗 原 未 被 清 除 ，則 可 引 致 滑 膜 損 傷 和 組 織 抗 原 的 持 續(xù) 釋 放 ， 自 身 抗 原-抗 體 不 斷 產(chǎn) 生 ， 各 種 細(xì) 胞 因 子 不 斷 分 泌 ， 特 別 是 在 IL-1 與 TNF- 、 IL- 圖1 多基因關(guān)聯(lián)的抗原驅(qū)動的鏈?zhǔn)椒磻?yīng) RA 易感人群受到環(huán)境 致 病 因 子 侵 襲 時 ，首 先 啟 動 固 有 免疫反應(yīng)，清除 侵 入 的 致 病 抗 原 ，臨 床 表 現(xiàn) 為 非 特 異 性 滑 膜 炎。 若 RA 易感基因?qū)?叉 抗 原 高 度 敏 感 單 核

45、/ 巨 噬 細(xì) 胞 清 除 此 類 抗 原 的 能 力 較 弱 APCs 加 工 形 成 的 HLA- 抗 原 肽 復(fù) 合 物 較 多 ART 細(xì) 胞 和 ARB 細(xì) 胞 對 活 性 抗 原 肽 失 去 耐 受 從而引發(fā)適應(yīng)性細(xì)胞免疫和體液免疫損傷 形成基因 抗原 - 免疫細(xì)胞 - 細(xì)胞因子炎癥鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。 這個鏈?zhǔn)椒磻?yīng)是以 RA 相 關(guān) 基 因 為 核 心 的 、致 病 性 內(nèi) 外 抗 原 驅(qū) 動 的 、多 種 免 疫 細(xì) 胞參與的自身免疫炎性反應(yīng) 80。 從整體說 ，參 與 鏈 式 反 應(yīng) 的 各 種 因 素 是 有 序 的 、互 相 關(guān) 聯(lián)。 人類機(jī) 體 是 由 多 層 次 結(jié) 構(gòu) 與 群

46、 體 生 態(tài) 環(huán) 境 構(gòu) 成 的 統(tǒng) 一 體。 簡單地說，RA 是生命 過 程 中 環(huán) 境 致 病 因 素 對 這 個 統(tǒng) 一 體的一種擾動和破壞。 17 、 IL-23 等 中 心 性 炎 癥 因 子 作 用 下 ， 形 成 惡 性 循 環(huán) ， 導(dǎo) 致 慢性滑膜炎。 到 RA 晚 期 ，滑 膜 細(xì) 胞 已 大 部 分 消 亡 或 壞 死 ，新 生 的 滑 膜 細(xì) 胞 合 成 較 多 的 TGF- 、 血 小 板 衍 生 生 長 因 子 （ PDGF ）、 胰 島 生 長 因 子 （ IGF ） 等 ， 促 成 纖 維 組 織 增 生 和 關(guān) 節(jié) 修 復(fù) ， 表 現(xiàn) 為 不 同 的 臨 床 結(jié)

47、 局 ， 病 情 緩 解 或 部 分 緩 解 ， 約 10% 形 成 假 關(guān) 節(jié) ，或 致 關(guān) 節(jié) 纖 維 性 粘 連 、骨 性 粘 連 ，關(guān) 節(jié) 失 功 能 或僵直。 少數(shù)患者死于感染或嚴(yán)重臟器損傷或藥物不良 反應(yīng)。 神經(jīng)、內(nèi)分泌及隨機(jī)因素 參考文獻(xiàn) 1 Alarcon. Rheumatoid arthriyisM/Cohen AS ，Bwnnett JC, eds. 2 Rheumatology and Immunology. 2nd. London: Harcourt Brace Jovanovich Ltd, 1986: 196-202. Stastny P. 869-871. 3 G

48、regersen PK, Silver J, Winchester RJ. to et al. The shared rheumatoid Molecular epitope hypothesis. An approach to understanding the Association of the B-cell alloantigen DRw4 with rheumatoid arthritisJ. N Eng Med ，1978, 298(16 ： RA 屬 多 因 性 （multifactorial disease ） 系 統(tǒng) 性 疾 病 ， 既 有 復(fù)雜的基因背景，又 有 復(fù) 雜 的

49、 環(huán) 境 因 素 參 與 ，機(jī) 體 各 系 統(tǒng) 均 可波及 或 參 與 ，如 神 經(jīng) 、內(nèi) 分 泌 系 統(tǒng) 的 丘 腦 - 垂 體 - 腎 上 腺 （HPA ）軸功能缺陷，糖皮質(zhì)激素水平下降（糖皮質(zhì)激 素 / 促 腎 上 腺 皮 質(zhì) 激 素 比 值 減 小 ）； 性 激 素 及 其 受 體 異 常 ； 生 理 性隨機(jī)因素如增齡、吸煙 、過 勞 、冷 風(fēng) 刺 激 等 ； 體 細(xì) 胞 突 變 （T 細(xì) 胞 和 B 細(xì) 胞 抗 原 受 體 重 排 、滑 膜 細(xì) 胞 基 因 突 變 ）； 某 些酶類異常； 后生效應(yīng)，X 染色體失活等。 molecular genetics of susceptibil

50、ity 4 Gregersen PK, Shen M, Song QL, arthritisJ. Arthritis Rheum, 1987, 30(11: 1205-1213. diversity of HLA-DR4 haplotypesJ. Proc Natl Acad Sci USA ，1986, 83(8 ：2642-2648. 5 van der Helm-van Mil AH, Huizinga TW, Schreuder GM, et al. An independent role of protective HLA class alleles in rheumatoid ar

51、thritis severity and susceptibility 結(jié) 語 RA 是以多滑膜關(guān)節(jié)炎癥為 重 要 臨 床 特 征 的 、系 統(tǒng) 性 自 身免疫炎性疾病。 RA 病因和發(fā)病機(jī)制可概括為多基因關(guān)聯(lián) 的抗原驅(qū)動的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（見圖 1 ）。 J. Arthritis Rheum, 2005, 52(9 ：2637-2644. 6 Bridges SL Jr, Kelley JM, Hughes LB. The HLA-DRB1 shared epitope in Caucasians with rheumatoid arthritis: a ·508· J Inte

52、rn Med Concepts Pract 2009, Vol.4, No.6 lesson learned from tic-tac-toeJ. Arthritis Rheum, 2008, 58(5: 1211-1215. 7 van der Heijden IM, Wilbrink B, Tchetverikov I, et al. Presence of bacterial DNA and bacterial peptidoglycans in joints of patients with rheumatoid arthritis and other arthritidesJ. Ar

53、thritis Rheum, 2000, 43(3: 593-598. 8 Schrijver IA, Melief MJ, Tak PP, et al. Antigenpresenting cells containing bacterial peptidoglycan in synovial tissues of rheumatoid arthritis patients coexpress costimulatory molecules and cytokinesJ. Arthritis Rheum, 2000, 43(10: 2160-2168. 9 Balandraud N, Mey

54、nard JB, Auger I, et al. Epstein-Barr virus load in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis: accurate quantification using realArthritis Rheum, time polymerase chain reaction J. 2003, 48(5: 1223-1228. 10 Zare F, Bokarewa M, Nenonen N, et al. Arthritogenic properties of double-stra

55、nded (viral RNAJ. J Immunol, 2004, 172(9: 5656-5663. 11 Joosten LA, Koenders MI, Smeets RL, et al. Toll-like receptor 2 pathway drives streptococcal cell wall-induced joint inflammation: critical role of myeloid differentiation factor 88J. J Immunol, 2003, 171(11: 6145-6153. 12 Andreakos E, Sacre S,

56、 Foxwell BM, et al. The toll-like receptor-nuclear factor B pathway in rheumatoid arthritis J. Front Biosci, 2005, 10 ：2478-2488. 13 Yoshino S, Yamaki K, Taneda S, et al. Reactivation of antigen-induced arthritis in mice by oral administration of lipopolysaccharideJ. Scand J Immunol, 2005, 62(2: 117

57、-122. 14 Pierer M, Rethage J, Seibl R, et al. Chemokine secretion of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts stimulated by Toll-like receptor 2 ligandsJ. J Immunol, 2004, 172(4: 1256-1265. 15 Brentano F, Schorr O, Gay RE, et al. RNA released from necrotic synovial fluid cells activates rheumatoid

58、arthritis synovial fibroblasts via Toll-like receptor 3 J. Arthritis Rheum, 2005, 52(9: 2656-2665. 16 Zhao J, Kong HJ, Li H, et al. IRF-8/interferon (IFN consensus sequence-binding protein is involved in Tolllike receptor (TLR signaling and contributes to the cross-talk between TLR and IFN- signaling pathwaysJ. J Biol Chem, 2006, 281(15: 10073-10080. 17 Kyburz D, Rethage J, Seibl R, et al. Bacterial peptidoglycans but not CpG oligodeoxynucl