晚期NSCLC進展總結課件

1、nEGFR突變患者的治療及耐藥后的處理突變患者的治療及耐藥后的處理nALK陽性患者的治療及耐藥后的處理陽性患者的治療及耐藥后的處理n化療進展化療進展n非常見突變靶點的新藥研發(fā)非常見突變靶點的新藥研發(fā)n免疫治療免疫治療nEGFR突變患者的治療及耐藥后的處理突變患者的治療及耐藥后的處理nALK陽性患者的治療及耐藥后的處理陽性患者的治療及耐藥后的處理n化療進展化療進展n非常見突變靶點的新藥研發(fā)非常見突變靶點的新藥研發(fā)n免疫治療免疫治療n研究設計研究設計Yang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004. IIIB/IV期肺腺癌 腫瘤組織EGFR突變 既往未針對晚期/轉移

2、性疾病的化療或EGFR抑制劑 ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：順鉑+力比泰，最多6周期LUX-Lung6：順鉑+健擇，最多6周期主要終點：PFS (獨立評估)次要終點：ORR, DCR, OS, 患者自述結果, 安全性分層因素：EGFR突變類型 (Del19/L858R/其他)；種族(僅LUX-Lung3)(亞裔/非亞裔)RYang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112

3、423152127339394548時間 (月)時間 (月)阿法替尼 (n=236)：中位31.7個月化療 (n=119)：中位20.7個月HR=0.59; 95%CI:0.45-0.77; P=0.0001Del19L858ROS (%)OS (%)阿法替尼 (n=183)：中位22.1個月化療 (n=93)：中位26.9個月HR=1.25; 95%CI:0.92-1.71; P=0.1600100%80%60%40%20%0%012243648100%80%60%40%20%0%012243646P=0.04PFSOS時間 (月)時間 (月)外顯子19缺失 (n=22)：1年TTP 68%

4、；中位TTP 24個月L858R突變 (n=10)：1年TTP 40%；中位TTP 10個月外顯子19缺失 (n=22)：1年OS 95%；中位OS 38個月L858R突變 (n=10)：1年OS 80%；中位OS 17個月P=0.04Jackman, Clin Cancer Res 20061007550250061218243036外顯子19缺失 (n=23)：1年OS 90%；中位OS 34個月L858R突變 (n=11)：1年OS 44%；中位OS 8個月P=0.01時間 (月)OS (%)Riely, Clin Cancer Res 2006Howard West 2014 ASCO

5、 DiscussionEGFR-TKI聯(lián)合化療聯(lián)合化療第三代第三代EGFR-TKI第二代第二代EGFR-TKI聯(lián)合聯(lián)合西妥昔單抗西妥昔單抗化療化療第二代第二代EGFR-TKI聯(lián)合聯(lián)合cMET抑制劑抑制劑第二代第二代EGFR- TKI聯(lián)合聯(lián)合 HDAC抑制劑抑制劑第二代第二代EGFR- TKI聯(lián)合聯(lián)合IFGF1R抑制劑抑制劑EGFR-TKI如何處理如何處理EGFR突變型突變型NSCLC的獲得性耐藥的獲得性耐藥Pao et al. 2010.n研究設計研究設計AZD9291是一種突變選擇性不可逆是一種突變選擇性不可逆EGFR抑制劑抑制劑在在EGFR-TKI敏感型和敏感型和T790M耐藥突變型臨床前

6、腫瘤模型中均證實有效，且對野生型耐藥突變型臨床前腫瘤模型中均證實有效，且對野生型EGFR幾乎沒有作用幾乎沒有作用主要終點：主要終點：EGFR-TKI難治性患者難治性患者(亞洲亞洲/西方西方)的安全性與耐受性的安全性與耐受性次要終點：定義次要終點：定義MTD，藥代動力學和初步療效，藥代動力學和初步療效Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.T790M+T790M-1線線EGFR突變突變陽性陽性活檢活檢片劑片劑T790M+T790M-1線線EGFR突變突變陽性陽性活檢活檢T790M+T790M+T790M-T790M+隊列隊列120 mg隊列隊列240 m

7、g隊列隊列380 mg隊列隊列4160 mg隊列隊列5240 mg6個研究組個研究組劑量遞增劑量遞增未根據(jù)未根據(jù)T790M 狀態(tài)預選狀態(tài)預選擴大隊列擴大隊列根據(jù)本地檢測根據(jù)本地檢測T790M狀態(tài)狀態(tài)結果入組后中心實驗室確結果入組后中心實驗室確認認或僅由中心實驗室檢測或僅由中心實驗室檢測n任何劑量均未觀察到劑量限制性毒性任何劑量均未觀察到劑量限制性毒性n未能明確未能明確MTD，不同種族間的毒性無差異，不同種族間的毒性無差異Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.不良事件不良事件, %20mg(N=21), %40mg(N=57), %80mg(N=74)

8、, %160mg(N=60), %240mg(N=20), %總計總計(N=232), %所有級別所有級別100918895100933級級192822252524不良事件致減量不良事件致減量0202102不良事件致停藥不良事件致停藥524754嚴重不良事件嚴重不良事anne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基線最大變化 (%) (所有可評估患者, 劑量遞增和擴大隊列 N=205) 首例患者給藥：2013年3月6日 數(shù)據(jù)截止時最常緩解持續(xù)9個月 ORR=53%(109/205)；不同種族的ORR無差異 DCR(CR+PR+

9、SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR無緩解20mg40mg80mg160mg240mgN (205)2057615512ORR (%)5544545867Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.靶病灶自基線最大變化 (%) (T790M+可評估患者, 擴大隊列 N=107) ORR=64% (69/107) DCR(CR+PR+SD)=94%(101/107)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD 160mg QD 240mg QD靶病灶自基線最大變化(%)

10、 (T790M-可評估患者, 擴大隊列 N=50) ORR=22% (11/50) DCR(CR+PR+SD)=56%(28/50)40200-20-40-60-80-10020mg QD 40mg QD 80mg QD160mg QD Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009.時間 (周)1.00.80.60.40.20.006121824303642PFST790M+ (n=155)T790M- (n=55)n主要入組標準主要入組標準 EGFR活化突變的晚期或復發(fā)活化突變的晚期或復發(fā)NSCLC 既往接受抗既往接受抗EGFR治療治療 近期獲得活檢或愿意

11、在研究期間接受新的活檢近期獲得活檢或愿意在研究期間接受新的活檢 僅僅II期研究期研究 抗抗EGFR治療期間疾病進展治療期間疾病進展 入組研究時活檢示入組研究時活檢示T790M陽性陽性Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.主要終點：I期研究：安全性, PKII期研究：ORRDOR(RECIST v1.1)分期分期1(劑量遞增分期劑量遞增分期)分期分期2 (RP2D評估評估)TIGER研究研究 X 擴大隊列擴大隊列2線患者線患者既往既往1種種TKI進展后立即治療進展后立即治療2線患者線患者2種種TKI或化療后進展或化療后進展CO-1686 治療治療2

12、1d / 周期周期: 增加至增加至 MTD500 mg BID625 mg BID750 mg BIDSequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.在治療劑量范圍內中心確認的T790M+患者(N=40)6040200-20-40-60-80-100自基線變化 (%)100目前ORR：58%900mg BID FB/ 500mg HBr750mg BID HBr治療進行中625mg BID HBr1000mg BID HBr* * * * * * * * *Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.I期和II期擴

13、大隊列在治療劑量范圍內中心確認的T790M+患者(N=40)1.00.80.60.40.20.0060120240300360420PFS (天)PFS中位PFS未達到目前估計12個月180發(fā)生率10%的治療相關不良事件*(N=72)*排除惡性腫瘤相關不良事件(如疾病進展)Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010.1級級2級級3級級4級級惡心惡心, %191410高血糖及糖耐量減低高血糖及糖耐量減低, %1911220腹瀉腹瀉, %19400嘔吐嘔吐, %13130食欲下降食欲下降, %101010肌痛肌痛, %10100QT間期延長間期延長, %4

14、470Thomas Lynch. 2014 ASCO DiscussionRRT790M+RRT790M-PFS阿法替尼阿法替尼/西妥昔西妥昔32%28%4.66HM6171329%12%4.34CO 168658%Inc.AZD 929165%22%Thomas Lynch. 2014 ASCO Discussion任何級別任何級別(3級級)腹瀉腹瀉皮疹皮疹間質性肺炎間質性肺炎/呼吸短促呼吸短促Inc BSQT間期間期延長延長厄洛替尼厄洛替尼57%80%1%NRNR阿法替尼阿法替尼/西西妥昔妥昔71%97%NRNRNRCO 168623%4%NR55%(22%)15%(7%)AZD 9291

15、20%27%3%1%HM 6171321%24%10%0%含EGFR 突變的晚期NSCLC厄洛替尼根據(jù)RECIST的PD根據(jù)醫(yī)生判斷的PD*PFS 1PFS 2 *醫(yī)生判斷：癥狀醫(yī)生判斷：癥狀進進展、多展、多發(fā)發(fā)性性進進展、威展、威脅脅主要器官等。主要器官等。厄洛替尼PI：K Park2014ESMO2014ESMO更新：更新：ASPIRATIONASPIRATION（IIII期研究）期研究）TKITKI進展后持續(xù)進展后持續(xù)TKITKI治療是可行的治療是可行的主要主要終終點：點： PFS進展后繼續(xù)厄洛替尼進展后繼續(xù)厄洛替尼 N = 93PFS1（中位，月）（中位，月） 11.0 PFS2（中位

16、，月）（中位，月）14.1結果結果：進展后繼續(xù)厄洛替尼的患者：進展后繼續(xù)厄洛替尼的患者PFS1和和PFS2相差相差3.1個月個月吉非替尼吉非替尼 +培美曲賽/鉑類培美曲賽/鉑類主要主要終終點：點： PFS伴EGFR 突變的晚期NSCLCN=265根據(jù)RECIST的PDPI：T ony Mok吉非替尼+化療(N=133)化療(n=132)HR95%CI; P值中位PFS (月)5.45.4HR 0.86 (0.65-1.13)P=0.273 OS不成熟14.817.2HR 1.62 (1.05-2.52)P=0.0292012年第1季度開始入組；入組人群來自歐洲/日本/亞洲2014ESMO201

17、4ESMO更新：更新：IMPRESSIMPRESS（IIIIII期研究）期研究）TKITKI耐藥后耐藥后TKI+TKI+化療并不優(yōu)于單純化療化療并不優(yōu)于單純化療nEGFR突變患者的治療及耐藥后的處理突變患者的治療及耐藥后的處理nALK陽性患者的治療及耐藥后的處理陽性患者的治療及耐藥后的處理n化療進展化療進展n非常見突變靶點的新藥研發(fā)非常見突變靶點的新藥研發(fā)n免疫治療免疫治療Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.a 采用標準ALK break-apart FISH分析法確定ALK狀態(tài)b 分層因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亞裔 vs. 非亞裔，

18、和腦轉移 (存在 vs. 不存在)c 通過IRR進行評估n主要終點主要終點PFS (RECIST 1.1獨立的影像學審查獨立的影像學審查IRRn次要終點次要終點ORROS安全性安全性患者自述結果患者自述結果 (EORTC QLQ-C30, LC13主要入組標準 中央FISH檢測aALK陽性 局部晚期，復發(fā)或轉移的非鱗狀NSCLC 既往無全身治療 ECOG PS 0-2 疾病可測量 允許治療后穩(wěn)定的腦轉移N=343克唑替尼 250mg BID PO持續(xù)給藥 (n=172)力比泰 500mg/m2 +鉑Q3w 6個周期 (n=171)Rb進展后交叉入克唑替尼組Mok T, et al. 2014

19、ASCO Abstract 8002.數(shù)據(jù)截止日期：2013年11月30日a 通過IRR進行評估b 單側分層log-rank檢測10080604020005101520253035PFS (%)克唑替尼 (n=172)中位PFS=10.9個月化療 (n=172)中位PFS=7.0個月HR=0.45 (95%CI:0.35-0.60)Pb0.0001時間 (月)n克唑替尼的客觀緩解迅速且持久克唑替尼的客觀緩解迅速且持久n68%的患者仍在隨訪中，兩組的中位的患者仍在隨訪中，兩組的中位OS并未達到并未達到 并未觀察到顯著的差異并未觀察到顯著的差異 (HR:0.82; 95%CI:0.54-1.26;

20、 P=0.180) 并未因交叉可能造成的潛在干擾效應而對分析進行校正并未因交叉可能造成的潛在干擾效應而對分析進行校正 120/171 (70%)化療患者在疾病進展后接受克唑替尼治療化療患者在疾病進展后接受克唑替尼治療a 通過IRR；b 在交叉至克唑替尼組之前；c Pearson 2檢測；d 在客觀緩解患者中；e Kaplan-Meier法；f Brookmeyer-Crowley法Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.克唑替尼克唑替尼(N=172)化療化療b(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77) 95%CI (精確精確)67-8137-5

21、3治療差異，治療差異，%(95% CIc)29(20-39) Pc0.0001中位至緩解時間，中位至緩解時間，d周周(范圍范圍)6.1(2.7-41.4)12.1(5.1-36.7)中位緩解持續(xù)時間，中位緩解持續(xù)時間，d,e周周49.022.9 95% CIf35.1-60.018.0-25.1n由于治療相關由于治療相關AE而永久終止治療：克唑替尼組而永久終止治療：克唑替尼組5% vs. 化療組化療組8%bn未報告任何與治療相關的未報告任何與治療相關的5級級AE；1例化療組患者在交叉至克唑替尼組后發(fā)生例化療組患者在交叉至克唑替尼組后發(fā)生5級治療相關肺炎事件級治療相關肺炎事件a 并未對不同治療持

22、續(xù)時間進行校正；b 在交叉至克唑替尼組之前；c 集群術語Mok T, et al. 2014 ASCO Abstract 8002.化療組發(fā)生率化療組發(fā)生率更高更高克唑替尼組克唑替尼組(n=171),%化療組化療組(n=169),%b任何級別任何級別級級任何級別任何級別級級惡心惡心561612食欲下降食欲下降302351乏力乏力293382中性粒細胞減少中性粒細胞減少c21113015虛弱虛弱130251貧血貧血90329n研究設計：研究設計：Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.主要目的：確定主要目的：確定Ceritinib的抗腫瘤療效和安全性的抗腫瘤

23、療效和安全性* 9例ALK+患者存在NSCLC之外的腫瘤* 均接受克唑替尼治療，其中5例也接受alectinibALKi:ALK抑制劑；RD:推薦劑量在在11個國家個國家20個研究中心進行的重要個研究中心進行的重要I期全球研究期全球研究擴展分期評價750mgRDALK+腫瘤患者，N=255*ALK+NSCLC腫瘤患者， N=246未接受過ALK抑制劑治療N=83接受過ALK抑制劑治療*N=163* 基線可測量疾病且至少具有一個基線后評估值的患者(目標病灶緩解情況未知或總緩解情況未知)Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.100806040200-20-4

24、0-60-80-100接受過ALK治療未接受過ALK治療N=228*最長直徑總和的最大百分比變化(%)Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.0020406080100369121518概率(%)時間 (月)中位值:不可估計(95%CI 8.31,不可估計)12個月時的PFS率:61.3%中位值:8.21個月(95%CI 6.70,10.12)12個月時的PFS率:39.1%中位值:6.90個月(95%CI 5.39,8.41)12個月時的PFS率:28.4%接受過ALK抑制劑治療 (N=163)未接受過ALK抑制劑治療 (N=83)總體 (N=246)K

25、im DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.療效指標療效指標接受過接受過ALK抑制劑治療抑制劑治療未接受過未接受過ALK抑制劑治療抑制劑治療所有患者所有患者腦轉移患者數(shù)腦轉移患者數(shù)9826124ORR (95%CI) (%)50.0 (39.7-60.3)69.2 (48.2-85.7)54.0 (44.9-63.0)中位中位DOR (95%CI) (月月)6.93 (4.80-8.54)NE (5.52-NE)7.00 (5.45-9.69) 6個月個月DOR (95%CI) (%)53.1 (36.5-67.1)65.9 (35.4-84.5)56.3 (4

26、1.9-68.4)中位中位PFS (95%CI) (月月)6.70 (4.86-8.38)8.31 (4.63-NE)6.90 (5.39-8.38) 6個月個月PFS (95%CI) (%)52.3 (40.9-62.5)65.6 (42.7-81.2)55.1 (45.0-64.1)nEGFR突變患者的治療及耐藥后的處理突變患者的治療及耐藥后的處理nALK陽性患者的治療及耐藥后的處理陽性患者的治療及耐藥后的處理n化療進展化療進展n非常見突變靶點的新藥研發(fā)非常見突變靶點的新藥研發(fā)n免疫治療免疫治療Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.Scagl

27、iotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51.2%Progression-free survival (probability)1.00.80.60.40.20.0Progression-free survival (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 2722%Gem/cisPem/cisLUX-Lung 6LUX-Lung 3Gem/cis(n=122)Pem/cis(n=115)Median PFS (months)5.66.906121824303600.20.20.60.8106121824303600.

28、20.20.60.8106121824303600.20.20.60.8106121824303600.20.20.60.81ALK (N=70)中位PFS 7.3個月鉑類/力比泰，任何線鉑類/力比泰，一線ALK (N=56)中位PFS 8.5個月非鉑類/力比泰或SA 力比泰，任何線 力比泰單藥，二/三線ALK (N=51)中位PFS 5.5個月ALK (N=31)中位PFS 4.4個月時間 (月)時間 (月)時間 (月)時間 (月)PFSPFSPFSPFSShaw AT, et al. Ann Oncol. 2013; 24(1): 59-66.Shaw AT, et al. N Engl

29、J Med. 2013; 368(25): 2385-94. 克克唑唑替尼替尼(n=172a)力比泰力比泰(n=99a)多西他賽多西他賽(n=72a)Events, n (%) 100 (58)72 (73)54 (75)Median, mo7.74.22.6HRb (95% CI)0.59 (0.43 to 0.80)0.30 (0.21 to 0.43)P0.00040.0001PFS (%)1008060402000510152025Time (months993612310 7213 310No. at riskCrizotinibPemetrexedDoce

30、taxela: 治療人群 克唑替尼組1例患者因未接受治療而排除，化療組3例患者因未接受治療而排除; b vs. 克唑替尼研究目的：評估研究目的：評估TS表達在非鱗表達在非鱗NSCLC患者中是否是力比泰患者中是否是力比泰/順鉑相對于健擇順鉑相對于健擇/順鉑的預測因素順鉑的預測因素 18歲，晚期非鱗歲，晚期非鱗NSCLC，根據(jù)免疫組化評估，根據(jù)免疫組化評估TSATS陰性陰性AP*6 (n=83)GP*6 (n=76)R1:1TS陽性陽性AP*6 (n=77)GP*6 (n=79)R1:1比較比較比較比較比較比較 (交互檢驗交互檢驗)主要終點：主要終點：RR(治療組與治療組與TS表達的交互檢驗表達的

31、交互檢驗)次要終點：次要終點：PFS或或OS(治療組與治療組與TS表達的交互檢驗表達的交互檢驗)安全性安全性力比泰力比泰/順鉑：順鉑：力比泰力比泰500mg/m2+順鉑順鉑70mg/m2 d1, q3w健擇健擇/順鉑：順鉑：健擇健擇1000mg/m2+順鉑順鉑70mg/m2 d1,健擇健擇1000mg/m2 d8 q3wA: 分析了共315例患者至少接受1次研究藥物治療(調整ITT)Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.P=0.0008P=1.0P=0.02P=0.34研究者評估交互檢驗P=0.0084獨立評估交互檢驗P=0.0077Ahn MJ, e

32、t al. 2014 ESMO Abstract LBA42.中位PFS (月)95%CIPPem/CDDP in TS(-) (n=83)6.45.0-7.90.01Gem/CDDP in TS(-) (n=76)5.54.1-6.9Pem/CDDP in TS(+) (n=77)5.94.7-7.20.57Gem/CDDP in TS(+) (n=79)5.34.4-6.2交互檢驗 P=0.071.00.80.60.40.20.005101520時間 (月)PFS數(shù)據(jù)界值日期為2014年6月28日Ahn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.mOS (月)

33、95%CIPPem/CDDP in TS(-) (n=83)未達到-0.86Gem/CDDP in TS(-) (n=76)28.326.6-30.0Pem/CDDP in TS(+) (n=77)19.010.7-27.40.36Pem/CDDP in TS(+) (n=79)14.48.6-20.2交互檢驗 P=0.321.00.80.60.40.20.00102030時間 (月)OSAhn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.多變量分析顯示，多變量分析顯示，TS陰性表達陰性表達(HR=0.64; 95%CI:0.45-0.90)，更年輕，更年輕(HR=

34、0.62; 95%CI:0.44-0.88)和和EGFR突變突變(HR=0.45; 95%CI:0.28-0.71)與更長的與更長的OS顯著相關顯著相關中位 OS (月)95%CIP胸苷酸合成酶陰性(n=159)30.326.4-未達到0.0001胸苷酸合成酶陽性(n=156)15.211.5-21.01.00.80.60.40.20.00102030時間 (月)OSAhn MJ, et al. 2014 ESMO Abstract LBA42.nTS到底是預后因素？還是預測因素？到底是預后因素？還是預測因素？ （但至少沒看出來是力比泰的預測因素）（但至少沒看出來是力比泰的預測因素）nTS表達

35、的檢測：免疫組化表達的檢測：免疫組化(?)還是還是RT-PCR(?)；標準化仍是問；標準化仍是問題！題！n藥物基因組學標志物仍僅限于臨床研究階段，目前無數(shù)據(jù)支藥物基因組學標志物仍僅限于臨床研究階段，目前無數(shù)據(jù)支持可用于臨床實踐進行患者的篩選持可用于臨床實踐進行患者的篩選Scagliotti G. 2014 ESMO Discussant LBA40, LBA41, LBA42 nEGFR突變患者的治療及耐藥后的處理突變患者的治療及耐藥后的處理nALK陽性患者的治療及耐藥后的處理陽性患者的治療及耐藥后的處理n化療進展化療進展n非常見突變靶點的新藥研發(fā)非常見突變靶點的新藥研發(fā)n免疫治療免疫治療單臂

36、、開放、單臂、開放、II期研究期研究NSCLCBRAF V600E突變突變既往接受既往接受 1線治療線治療N=20擴大隊列擴大隊列*Dabrafenib 150mg bid中期無效性分析中期無效性分析Green-Dahlberg 2階段設計階段設計如前如前20例中例中3例緩解則例緩解則判定為無效并中止研究判定為無效并中止研究N=20第一階段第一階段N=20第二階段第二階段 主要終點：研究者評估的主要終點：研究者評估的ORR (研究成功的定義為研究成功的定義為ORR 30%) 次要終點：次要終點：PFS，緩解持續(xù)時間，緩解持續(xù)時間，OS，安全性，耐受性與人群藥代動力學，安全性，耐受性與人群藥代動

37、力學*根據(jù)研究方案調整根據(jù)研究方案調整07版本，入組版本，入組6例接受一線治療患者例接受一線治療患者*隨著研究方案調整隨著研究方案調整07版本隊列版本隊列A擴大以更好地在總共擴大以更好地在總共78例接受例接受 二線治療患者中評估二線治療患者中評估ORR以提高至少能獲得以提高至少能獲得60例中心確認的例中心確認的BRAF V600E突變事件的概率突變事件的概率Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.n前前20例患者的初步療效數(shù)據(jù)顯示對于轉移性例患者的初步療效數(shù)據(jù)顯示對于轉移性BRAF V600E突變型突變型NSCLC患者具有良好的臨床活性患者具有良好的臨床活性 OR

38、R=40% (8/20 PR)；DCR=60%nDabrafenib的安全性特征與既往該藥在黑色素瘤中的研究報告一致的安全性特征與既往該藥在黑色素瘤中的研究報告一致最佳確認的療效PRSDPD吸煙史*不吸煙*吸煙，40包年*吸煙，40包年最佳疾病評估時的最大變化率 (%)a圖中排除了3例患者：1例在治療第6天時因出現(xiàn)新病灶而為PD，基線后位評估靶病灶；2例在基線后疾病評估前發(fā)生嚴重不良事件(SAE)而中止治療Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.a一線患者(n=6):PR=3; SD=3bSD定義為滿足SD至少12周(預設為進行第二次基線后疾病評估的時間)最佳療效

39、最佳療效二線二線+所有接受治療人群所有接受治療人群n (%) (N=78)PR25 (32)SD19 (24)PD23 (29)未評估未評估11 (14)RR (確認的確認的CR+PR) (95%CI) (%)32 (21.9-43.6)DCR (CR+PR+SD) (95%CI) (%)56 (44.7-67.6)Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.N=25, n (%)進展12 (48)仍在進行13 (52)緩解持續(xù)時間6個月14 (56), 9例仍在治療9個月10 (40), 8例仍在治療12個月6 (24), 4例仍在治療中位緩解持續(xù)時間中位緩解持續(xù)時

40、間(DOR)：11.8個月個月(95%CI:5.4, 未達到未達到)治療持續(xù)時間 (月)既往接受針對轉移性疾病的全身抗癌治療方案的數(shù)量Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.2線緩解者線緩解者N=25，n(%)進展進展12 (48)仍在進行仍在進行13 (52)緩解持續(xù)時間緩解持續(xù)時間23 (29)6個月個月14 (56),9例仍在治療例仍在治療9個月個月10 (40),8例仍在治療例仍在治療12個月個月6 (24),4例仍在治療例仍在治療嚴重不良事件嚴重不良事件 (SAE)所有接受治療的患者所有接受治療的患者n (%) (N=64)任何任何35 (42)致命致命

41、 (5級級)：顱內出血：顱內出血1 (1) 2例患者例患者 皮膚鱗狀細胞癌皮膚鱗狀細胞癌10 (12) 發(fā)熱發(fā)熱5 (6) 基底細胞癌基底細胞癌4 (5) 射血分數(shù)減少射血分數(shù)減少2 (2) 肺炎肺炎2 (2)Piachard D, et al. 2014 ESMO LBA38.n主要終點：主要終點：ORRn次要終點：次要終點：CBR，緩解持續(xù)時間，緩解持續(xù)時間，PFS，OS，安全性，健康狀態(tài)，安全性，健康狀態(tài)n探索性終點：探索性終點：PK，相關性研究，相關性研究(腫瘤組織與血漿腫瘤組織與血漿)，暴露，暴露-療效相關性療效相關性一線或后線一線或后線IIIB/IV期期NSCLCHER2突變突變N

42、eratinib240mg/dNeratinib240mg/d+替西羅莫司替西羅莫司8mg/w*R如如12周時周時 2例緩解例緩解則擴大至共則擴大至共39例患者例患者第一階段第一階段第二階段第二階段PD時允許交叉時允許交叉*如首個周期可耐受，則替西羅莫司劑量遞增到15mg IV每周*強制性進行抗腹瀉的預防性治療，方案為高劑量洛派丁胺治療21天Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.*3例緩解中2例得到確認；*包括緩解和SD12周患者 未觀察到HER2突變類型與療效的相關性 交叉入組患者：SD且仍在治療中1例；PD4例最佳療效最佳療效Neratinib

43、(N=13)Neratinib + 替西羅莫司替西羅莫司 (N=14)部分緩解部分緩解 (%)021*疾病穩(wěn)定疾病穩(wěn)定 (%)5479疾病進展疾病進展 (%)460起效時間起效時間 (d)39,41,43臨床獲益率臨床獲益率 (%)*3164中位隨訪時間中位隨訪時間 (m)2.23.9Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.不良事件不良事件Neratinib (N=13)Neratinib + 替西羅莫司替西羅莫司(N=14)3級級 (發(fā)生率發(fā)生率10%)嘔吐嘔吐021%

44、腹瀉腹瀉8%14%呼吸困難呼吸困難8%14%惡心惡心014%4級不良事件級不良事件呼吸困難呼吸困難8%0血尿酸增加血尿酸增加8%0心肺驟停心肺驟停8%05級不良事件級不良事件胸腔積液胸腔積液8%0腦血管意外腦血管意外8%0呼吸衰竭呼吸衰竭08%Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.所有4-5級不良反應均認為與Neratinib無關nEGFR突變患者的治療及耐藥后的處理突變患者的治療及耐藥后的處理nALK陽性患者的治療及耐藥后的處理陽性患者的治療及耐藥后的處理n化療進展化療進展n非常見突變靶點的新藥研發(fā)非常見突變靶點的新藥研發(fā)n免疫治療免疫治療nNSC

45、LC擴大隊列研究設計擴大隊列研究設計(N=307)非隨機非隨機(N=33)PD-L1+ 2次治療次治療非隨機非隨機(N=40)PD-L1+ 2次治療次治療至少至少1次含鉑次含鉑隨機隨機(N=144)PD-L1+ 1次治療次治療至少至少1次含鉑次含鉑隨機隨機(N=45)PD-L1+初治初治非隨機非隨機(N=45)PD-L1+ 1次治療次治療至少至少1次含鉑次含鉑Pembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq2wPembro10mg/kgq3wPembro2mg/kgq3wPembro2m

46、g/kgq3wR(3:2)R*(1:1:1)*前11例患者隨機分入2mg/kg q3w和10mg/kg q3w組，剩余34例患者隨機接受10mg/kg q2w和10mg/kg q3w組*非隨機隊列的45例接受2mg/kg q3w的患者分析截止日期為2014年9月11日數(shù)據(jù)截止日期：2014年3月3日主要終點：ORR (RECIST v1.1獨立中心評估)次要終點：免疫相關療效標準(irRC)研究者評估Pembrolizumab （MK-3475）治療持續(xù)直至PD，不可接受的毒性或死亡Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.a包括確認和未確認緩解；b數(shù)

47、據(jù)截止日期為2014年9月11日額外45例接受2mg/kg q3w治療的患者中，ORRa為20%(95%CI:10%-35%)bNORR %(95%CI)總計總計26223(18-29)治療史治療史262 未經(jīng)治療未經(jīng)治療4547(32-62) 曾接受過治療曾接受過治療21718(13-24)組織學組織學258 非鱗癌非鱗癌21223(17-29) 鱗癌鱗癌4425(13-40)吸煙史吸煙史256 目前目前/曾經(jīng)曾經(jīng)18227(21-34) 從不從不7414(7-24)NORR %(95%CI)給藥方案給藥方案262 2 Q3W667(22-96) 10 Q3W14122(16-30) 10 Q2W11522(15-30)PD-L1表達表達262 陽性陽性22225(19-31) 陰性陰性4013(4-27)EGRFR突變突變4112(4-26)KRAS突變突變4132(18-48)ALK重排重排633(4-78)Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.初治初治復治復治中位中位PFS (周周)271024周周PFS (%)5126初治初治復治復治中位中位OS (月月)NR8.26個月個月OS (%)8659Garon EB,