過氧化物酶增殖體激活受體γ及其輔助活化因子1與腫瘤關(guān)系的研究進展

1、中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）年月第卷第期（），綜述過氧化物酶增殖體激活受體及其輔助活化因子與腫瘤關(guān)系的研究進展于涵辛彥過氧化物酶增殖體激活受體（唱，）是核受體超家族的成員，其活化可以通過多種途徑發(fā)揮對腫瘤的抑制效應(yīng)，作用機制涉及細(xì)胞周期與凋亡的調(diào)控、炎癥反應(yīng)與血管新生調(diào)節(jié)、抑制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等。輔助活化因子（唱，唱）家族對包括在內(nèi)的多種分子的轉(zhuǎn)錄活性起著調(diào)控作用，并在維持細(xì)胞正常能量代謝過程中扮演著重要角色。最近的研究提示唱很可能參與血管生成的過程。與唱在細(xì)胞癌變與多種細(xì)胞活動之間建立了聯(lián)系，因此在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中很可能發(fā)揮著十分重要的作用，對其作用機制的深入探討將對腫瘤的診斷和治療具有深

2、遠(yuǎn)的意義。一、與唱家族概述是核受體超家族的成員，當(dāng)被配體激活并與維甲類受體（，）形成異二聚體后，可以結(jié)合位于目標(biāo)基因上游的過氧化物酶增殖體反應(yīng)元件（，），并募集輔助活化因子或抑制的功能相互作用發(fā)現(xiàn)的因子，進而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。唱家族是輔助活化因子之一。其中，唱是在棕色脂肪組織中通過與核受體，）也被相繼發(fā)現(xiàn)。唱和唱優(yōu)先在具有高氧化能力的組織中表達(dá)，如心臟、骨骼肌和棕色脂肪組織。在這些組織中，它們對調(diào)節(jié)線粒體功能和細(xì)胞能量代謝起著關(guān)鍵作用。二、與唱的生物學(xué)特性及功能。隨后，兩個相關(guān)的輔助活化因子，唱和唱相關(guān)輔助活化因子（唱唱人基因位于染色體，基因全長約，包括個外顯子。有、四個功能域。區(qū)位于末端，是非配

3、體結(jié)合區(qū)，對活性功能發(fā)揮調(diào)控作用。區(qū)是結(jié)合區(qū)域，由兩個鋅指結(jié)構(gòu)組成，可以特異結(jié)合目標(biāo)基因上游的。連接區(qū)和結(jié)合區(qū)。區(qū)位于末端，為結(jié)合配體的區(qū)域。配體包括天然配體和合成配體。天然配體包括長鏈不飽和脂肪酸和二十烷類衍生物，如脂肪酸及其代謝衍生物和前列腺素衍生物。合成配體包括噻唑烷二酮類藥物，如曲格列酮、羅格列酮等，以及非甾體類藥物。人唱基因位于染色體暢，全長約；人唱基因位于染色體，全長約；人基因位于染色體暢，全長約。唱通過結(jié)合特異轉(zhuǎn)錄因子為聚集調(diào)解蛋白復(fù)合體提供一個平臺，這些復(fù)合體可以對基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生強大的效應(yīng)。唱的末端可以與包含組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（，）活性的蛋白質(zhì)作用，這些蛋白包括反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（，

4、）和類固醇受體輔助活化因子（唱，唱）。這個復(fù)合體中的活性通過重塑染色質(zhì)中的組蛋白提高轉(zhuǎn)錄相關(guān)因子與目標(biāo)基因的接近能力。唱的末端可以結(jié)合甲狀腺激素受體相關(guān)蛋白維生素受體相互作用蛋白（唱唱，）復(fù)合體，此外，唱在末唱通過輔助激活一組特異的控制細(xì)胞代謝的核受體及非核受體轉(zhuǎn)錄因子從而提高線粒體生成、細(xì)胞呼吸率以及能量底物攝取和利用，以滿足細(xì)胞在環(huán)境變化時能量需求的變化。作為的輔助活化因子，唱還可以輔助活化核呼吸因子（唱，唱）和（唱）。調(diào)節(jié)線粒體轉(zhuǎn)錄因子（，）的轉(zhuǎn)錄，而是一個核編碼的轉(zhuǎn)錄因子，對線粒體的復(fù)制和維持起著重要的作用。此外，唱和唱本身也控制著核基因編碼的呼吸鏈亞單位和其他實現(xiàn)線粒體功能所需蛋白。

5、除、唱和唱外，唱還在線粒體內(nèi)外的多種能量代謝相關(guān)通路中起著調(diào)節(jié)作用，其作用靶位包括：、甲狀腺激素受體、視黃醛受體、糖皮質(zhì)激素受體、雌激素受體以及一些非核受體的唱作用位點。通過對這些靶位的作用，唱在線粒體能量代謝的多個方面產(chǎn)生強大的效應(yīng)低其轉(zhuǎn)錄活性端還包含多個功能域，可以偶聯(lián)前體的剪接與轉(zhuǎn)錄。唱的活性可通過多種修飾得到調(diào)節(jié)。包括：（）乙?；揎棧和ㄟ^直接乙酰化唱的多個賴氨酸位點并降。的激活可以保持唱的去乙?；钚誀顟B(tài)，維持其與染色質(zhì)的連接從而提高轉(zhuǎn)錄速率。而且：唱（唱）基金項目：國家自然科學(xué)基金（）；高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金（）；遼寧省高等學(xué)校攀登學(xué)者支持計劃作者單位：沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬

6、第一醫(yī)院腫瘤研究所第四研究室，普通外科研究所腫瘤病理研究室通訊作者：辛彥，：中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）年月第卷第期（），等的研究提示，在應(yīng)激條件下，唱在細(xì)胞中的定位會發(fā)生改變并聚集在核內(nèi)從而發(fā)揮效用，而這種定位的變化是由介導(dǎo)的。（）磷酸化修飾：目前已知三種激酶可以直接磷酸化唱。應(yīng)激活化的可磷酸化唱的三個位點從而提高其穩(wěn)定性和活性，并通過阻止其結(jié)合輔助抑制因子而進一步增強其效應(yīng)。激酶通過磷酸化唱的和位點提高活性。而且，唱可由在位點磷酸化而降低其活性和穩(wěn)定性。（）甲基化修飾：唱同時也是蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（，）的靶位。通過甲基化唱唱末端的三個精氨酸位點（、）激活其轉(zhuǎn)錄活性。三、與唱在腫瘤中的表達(dá)目

7、前，被認(rèn)為在腫瘤中主要發(fā)揮對腫瘤的抑制作用，因此，表達(dá)水平的變化對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展具有潛在的影響。不過迄今對在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平改變的報道并不一致。有研究顯示，在食管癌、肺癌、濾泡甲狀腺癌以及唱。等報道宮頸癌中表達(dá)均降低，其中在肺癌和食管癌患者中水平的下降常提示較差的預(yù)后的下調(diào)可以作為評價乳腺癌轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。但是也有研究發(fā)現(xiàn)，的表達(dá)在某些上皮腫瘤，如胰腺癌、卵巢腫瘤中唱有所增加。在胃癌中，在癌細(xì)胞核的表達(dá)較正常胃黏膜低，但是在轉(zhuǎn)移瘤中水平較原發(fā)腫瘤又有所提高，這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因和機制目前尚不明確。此外，在正常胃黏膜組織中的表達(dá)往往以核為主，而在原發(fā)腫瘤中則以癌細(xì)胞質(zhì)表達(dá)為主，提示磷酸化與核受體的

8、易位也可能改變其活性，磷酸化狀態(tài)的改變可以將阻擋在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)而使其無法發(fā)揮受體介導(dǎo)的效應(yīng)。作為的輔助活化因子，唱表達(dá)的改變也是影響活性的潛在因素，與唱的同時缺失可能會使細(xì)胞對內(nèi)外源激動劑反應(yīng)性喪失從而對腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生明顯促進作用。等報道在乳腺癌中的水平較對照組低，且和唱水平與乳腺癌患者的臨床預(yù)后有關(guān)。盡管唱水平在癌組織中與正常組織中沒有明顯差異，但是唱水平在和等侵襲性更強的腫瘤中存在明顯下降。在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中，即從正常組織、癌旁組織、原發(fā)腫瘤組織到轉(zhuǎn)移腫瘤組織，呈現(xiàn)出逐步降低的趨勢，唱在乳腺癌中也呈現(xiàn)類似的趨勢，但是受到研究樣本量（乳腺癌標(biāo)本例，正常組織例）的限制，唱的表達(dá)水平在腫瘤

9、與非腫瘤組織之間差異尚不明確，未來通過擴大樣本量，并將檢測擴展到與蛋白質(zhì)兩個水平上，則可能會有更具意義的發(fā)現(xiàn)。等在對例結(jié)腸癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然在作為對照的正常結(jié)腸黏膜標(biāo)本中可以檢測到唱，但是在其中例患者癌標(biāo)本中的唱表達(dá)水平卻顯著降低甚至缺如。此外，在前列腺癌細(xì)胞中，也檢測到了唱水平的下降。四、與唱在腫瘤細(xì)胞中的效應(yīng)及機制為明確表達(dá)異常或者其活性的改變與腫瘤之間的聯(lián)系，必須了解對腫瘤的效應(yīng)以及產(chǎn)生效應(yīng)的途徑。不飽和脂肪酸以及非甾體抗炎藥可以激活，而這類物質(zhì)的攝入已被證明具有預(yù)防結(jié)腸癌的作用?；趧游锬Ｐ偷难芯恳诧@示，人工合成的配體，如噻唑烷二酮類藥物（），能夠抑制結(jié)腸癌和肺癌在體內(nèi)的形成。在

10、甲狀腺癌細(xì)胞中，配體曲格列酮能夠抑制細(xì)胞增殖并促進細(xì)胞的再分化。曲格列酮與唱脫氧前列腺素（唱）在中等和低分化的胃腺癌細(xì)胞中表現(xiàn)出顯著的生長抑制效應(yīng)。目前的研究提示通過多種途徑發(fā)揮腫瘤抑制效應(yīng)，主要包括：（）阻滯細(xì)胞周期：的激活可以抑制異二聚體與其目標(biāo)基因的結(jié)合，這種效應(yīng)部分由蛋白磷酸化酶介導(dǎo)。配體也可通過抑制的磷酸化而使保持在活性狀態(tài)，從而抑制的活性，令細(xì)胞過度停滯。配體的應(yīng)用還能夠增加細(xì)胞周期素依賴激酶抑制因子和的表達(dá)，從而起到阻滯細(xì)胞周期的作用。（）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：等的研究顯示，在用曲格列酮處理胃癌細(xì)胞系唱、唱以及后，發(fā)生凋亡的細(xì)胞比率顯著上升，提示的激活能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的途徑抑制腫瘤的發(fā)

11、展。等在研究中發(fā)現(xiàn)，配體通過激活顯著下調(diào)唱和唱的表達(dá)，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞唱生長并誘導(dǎo)其凋亡。等報道在胃癌中，配體的應(yīng)用可下調(diào)唱并上調(diào)表達(dá)起到抗癌效應(yīng)，而唱與的比值被認(rèn)為是決定細(xì)胞凋亡的重要因素。此外，對乳腺癌細(xì)胞的研究顯示，能夠結(jié)合增強子中的唱序列，說明通路與之間存在聯(lián)系，提示對細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)可能依賴于。還能通過結(jié)合氧化酶（，）的增強子從而上調(diào)的表達(dá)，則可以通過生成來介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。等用曲格列酮處理、及細(xì)胞后證實，曲格列酮可以通過依賴和非依賴的雙重途徑上調(diào)，并進而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。（）抑制炎癥反應(yīng)和血管生成：腫瘤中的炎癥反應(yīng)和血管生成過程存在著緊密的聯(lián)系，而的激活可以通過多種機制介導(dǎo)抗炎效應(yīng)，并

12、抑制血管生成。譬如，受體的激活能夠下調(diào)包括、在內(nèi)的應(yīng)激激酶，以及包括唱、唱、在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子控制著促炎細(xì)胞因子和酶的表達(dá)，如、唱、唱、唱、以及唱。其中唱被證明可以介導(dǎo)氮氧化物在結(jié)直腸癌中的促血管生成作用。（）抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移：可通過上調(diào)上皮鈣黏素（唱）的表達(dá)進而阻止癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。唱介導(dǎo)胞間連接的缺失或減少是包括胃癌在內(nèi)的多種癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移中重要的一步，其在癌癥形成的早期很可能作為一個腫瘤抑制基因起到重要的作用。等發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)唱的表達(dá)并抑制前列腺癌的生長和侵襲。共軛亞麻油酸作為的選擇性激活劑可能影響唱唱通路和唱乳腺癌細(xì)胞的侵襲性。除唱外，還可以通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶唱（唱，唱）影

13、響腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。通過免疫組織化學(xué)方法檢測發(fā)現(xiàn)，在胃癌中存在、唱的下調(diào)以及唱的上調(diào)，而在轉(zhuǎn)移的癌組織中這種改變較原發(fā)腫瘤更為明顯。其中的中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）年月第卷第期（），變化與唱之間顯著關(guān)聯(lián)，提示可能通過調(diào)控唱的表達(dá)來影響腫瘤的轉(zhuǎn)移。由于唱可以結(jié)合多種帶有活性的蛋白，而活性導(dǎo)致組蛋白乙酰化促進轉(zhuǎn)錄過程，因此唱表達(dá)的降低很可能是導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄活性下降的重要原因，從而出現(xiàn)高水平表達(dá)也難以發(fā)揮其抗增殖效應(yīng)的現(xiàn)象。因此，唱能夠通過提高轉(zhuǎn)錄活性發(fā)揮對腫瘤的抑制作用。另外，由于唱對線粒體能量代謝存在著重要的調(diào)節(jié)作用，因此唱也通過線粒體與腫瘤發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生聯(lián)系。線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)羌?xì)胞中活性氧分子（，

14、）產(chǎn)生的主要場所。在正常情況下，的產(chǎn)生與消除之間的平衡是由一系列酶來維持的，包括超氧化物歧化酶（）、過氧化氫酶等。過度的自由基產(chǎn)生可導(dǎo)致氧化壓力，造成損傷，脂類過氧化和氧化的蛋白質(zhì)修飾。由于線粒體（）與線粒體內(nèi)膜接近，因此高度暴露于氧化磷酸化過程中產(chǎn)生的，易于受到損傷而產(chǎn)生突變。突變阻礙了聚合酶的結(jié)合，從而阻止了的轉(zhuǎn)錄，并導(dǎo)致關(guān)鍵的唱編碼的呼吸鏈組分丟失，并啟動了傳播和氧化的惡性循環(huán)。水平的異常在腫瘤的發(fā)生甚至轉(zhuǎn)移中都起著重要的作用。譬如等在對小鼠接種腫瘤細(xì)胞后的轉(zhuǎn)移情況進行研究后發(fā)現(xiàn)，異常導(dǎo)致的水平升高能夠促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。而唱則可以通過兩種相關(guān)機制來調(diào)解細(xì)胞的代謝。首先，唱在刺激線粒體呼吸的

15、同時，、谷胱甘肽過氧化物酶以及其他與谷胱甘肽合成相關(guān)的酶的表達(dá)。因此，某些清除通路的組分通過唱與線粒體氧化代謝建立了聯(lián)系，使細(xì)胞能夠維持一個正常的氧化還原狀態(tài)。此外，唱和唱能夠刺激解偶聯(lián)蛋白（唱，）和的表達(dá)，而它們的表達(dá)能夠消除質(zhì)子梯度和降低線粒體膜電勢，這個過程被認(rèn)為可以明顯降低線粒體的產(chǎn)生。因此，唱可以通過這種機制抑制的突變，并在某種程度上起到抑制腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用。此外，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)一些實質(zhì)性腫瘤中存在拷貝數(shù)的減少，這可能與氧化磷酸化蛋白的減少之間存在關(guān)聯(lián)，而且關(guān)系到一些腫瘤的臨床病理特征和侵襲性，譬如缺失與型及型胃癌之間具有相關(guān)性。這些發(fā)現(xiàn)提示減。目前癌細(xì)胞中拷貝數(shù)降低的機制尚不明確

16、。研究顯示，唱家族在整合核與線粒體表達(dá)，以及調(diào)節(jié)線粒體生成的過程中起到重要作用。等的研究證實，當(dāng)細(xì)胞中的線粒體生成被誘導(dǎo)時，基因和以及唱、的表達(dá)都得到了上調(diào)，而異位表達(dá)唱則可以顯著誘導(dǎo)核編碼的線粒體轉(zhuǎn)錄因子以及呼吸鏈組成亞基的表達(dá)。以上的發(fā)現(xiàn)似乎支持唱對腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到抑制的作用，但是最近的研究顯示，唱能夠通過雌激素相關(guān)受體（唱唱，唱）促進一種關(guān)鍵的血管內(nèi)皮生長因子（，）的表達(dá)。這種分子機制確保細(xì)胞的氧化代謝中對氧的消耗與來自血管的氧供給之間保持平衡。如果在腫瘤中唱通過類似的機制發(fā)揮作用，那么唱很可能通過促進血管生成而增加腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移潛力。因此，唱對腫瘤的作用很可能是復(fù)雜的、多方面的。

17、五、及唱的臨床應(yīng)用價值研究顯示，表達(dá)的異常在某些腫瘤中很可能提示較差的預(yù)后。目前對唱與腫瘤預(yù)后的研究仍然較少，但是仍有研究提示唱表達(dá)在預(yù)后較差患者標(biāo)本中有下調(diào)的趨勢?？紤]到活性與唱之間的密切關(guān)系，聯(lián)合檢測二者的表達(dá)也許會對判斷患者預(yù)后具有更大的幫助。在治療方面，由于對腫瘤細(xì)胞具有抗增殖與促凋亡的作用，以及其對腫瘤炎癥反應(yīng)、血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移的多重效應(yīng)，而且其激動劑對人體具有較低的毒性，因此這類藥物即使不能成為腫瘤治療中的主要藥物，其作為某些腫瘤化學(xué)預(yù)防的輔助藥物的前景也是非常吸引人的。而近來對唱與之間關(guān)系的發(fā)現(xiàn)，似乎也為腫瘤的抗血管生成找到了一個新的靶點。六、存在的問題與展望少的拷貝數(shù)與減少的

18、氧化磷酸化復(fù)合體導(dǎo)致了很多腫瘤細(xì)胞中以糖酵解增多為特征的異常能量代謝與唱可以通過多種機制發(fā)揮對腫瘤的抑制作用，因此有望成為腫瘤診斷和治療的新途徑。但是，目前關(guān)于、唱與腫瘤之間的關(guān)系仍然有許多問題需要解答：（）為什么在不同腫瘤中的表達(dá)存在差異，這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因及其影響的闡明將有助于理解在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮的作用；（）與唱在腫瘤中的表達(dá)是否存在特定關(guān)聯(lián)，唱表達(dá)的下調(diào)是否能造成轉(zhuǎn)錄活性的顯著降低；（）和唱還與哪些同腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的通路之間存在聯(lián)系，對這些通路的作用會產(chǎn)生怎樣的綜合生物學(xué)效應(yīng)。對這些問題的回答將有助于揭示、唱，甚至細(xì)胞能量代謝異常與腫瘤發(fā)生和發(fā)展之間的關(guān)系，為腫瘤的診斷乃至激動劑在腫瘤預(yù)防干預(yù)中的應(yīng)用拓展廣闊的前景。參考文獻(xiàn)，唱：，唱，（）：唱，唱，（）：，